引用本文： 李少卿, 張珂誠, 陳凜. 胃癌腹腔熱灌注化療的現狀與進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 922-926. doi: 10.7507/1007-9424.202007025 復制
胃癌是最常見的上消化道惡性腫瘤，全球最新的腫瘤流行病學數據顯示，其發病率位居所有惡性腫瘤的第 5 位，死亡率高居第 3 位[1]。胃癌在中國的發病情況亦不容樂觀，國家癌癥中心 2015 年數據統計表明，其發病率位居第 2 位，病死率位居第 3 位，且有逐年上升的趨勢[2]。胃癌的不良預后與是否發生遠處轉移密切相關，其中腹膜轉移為最常見的轉移部位之一[3]。文獻[4-5]報道，胃癌發生腹膜轉移的概率為 10%～20%，而在進展期胃癌根治術后發生腹膜轉移的比例高達 50%～60%，如何減少胃癌患者腹膜轉移發生率，盡可能改善此類患者的預后是值得我們深入研究的問題。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為近年來一種新興的輔助治療手段，目前已廣泛應用于各種原發及繼發性腹膜腫瘤及其并發惡性腹水的治療[6-8]，同樣 HIPEC 技術在胃癌患者中的臨床價值也被部分研究所報道，但尚存在一定爭議。現將胃癌行 HIPEC 的的現狀及進展綜述如下。
1 HIPEC 的定義、原理和發展歷程
1980 年 Spratt 等[9]首次報道了針對腹膜假性黏液瘤治療的腹腔內溫熱灌注化療的系統，正式開始了 HIPEC 治療的臨床探索和實踐。HIPEC 的定義為，將大容量的灌洗液混合化療藥物加熱到一定溫度注入腹腔中，持續循環灌洗以充分接觸瘤床及腫瘤細胞后，隨管路引出腹腔。
HIPEC 的基本原理為：① 利用腫瘤細胞與正常細胞對溫度敏感的差異性。正常組織可以耐受最高達 47 ℃ 的溫度 1 h，而腫瘤細胞在 43 ℃ 時即可發生凋亡后壞死，灌洗液可通過溫度控制僅殺滅腫瘤細胞而不傷及正常組織[10-11]。② 化療藥物和溫熱的協同機制。溫度升高可增加細胞膜通透性，使化療藥物更易進入細胞內，熱能增強化療藥物與 DNA 結合并抑制癌細胞的自我修復，一定范圍內溫度升高亦可增敏化療藥的敏感性[12]。③ 持續性大量的機械沖洗可將腹腔內游離的組織碎片及腫瘤細胞沖出體外，也起到一定輔助作用。
HIPEC 的技術發展從最原始的灌注液體外加熱直接注入腹腔到利用內生場熱療機持續加熱灌注，再到恒溫水浴箱及微波加熱灌注，到目前的已經在臨床被普遍應用的高精度恒溫持續循環熱灌注[13]。其技術的不斷進步也推動了治療模式的精準化和規范化。歐美國家對 HIPEC 技術要點及治療選擇的差異較大，尤其對溫度控制及灌注細節缺乏精準的把控。而國內最新的《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019 版）》 [14]將符合中國臨床實踐的 C-HIPEC 技術規范推向臨床，明確了化療藥物以及劑量的選擇、灌注溫度控制 ［（43±0.1）℃］、灌注時間（60～90 min）及次數（1～3 次）、灌注液容量（4～6 L）、灌注速度（400～600 mL/min），同時將精準控溫、精準定位和精準清除的治療理念予以詳細闡明。
胃癌外科手術治療失敗的主要原因之一是發生腫瘤細胞在腹腔內的播散種植，有文獻[15]報道，進展期胃癌患者接受根治性胃切除術后復發死亡的患者中約有 53.8% 出現腹膜腔內種植轉移。胃癌伴有腹膜轉移長期以來被認為是終末期胃癌的一種類型，目前主要治療策略為系統全身化療，而 HIPEC 技術的出現為此類患者的治療提供了新的思路。
2 HIPEC 的研究現狀
2.1 預防性 HIPEC 在胃癌中的應用
預防性 HIPEC 目前主要用于有高危因素而無肉眼可見腹膜轉移的進展期胃癌患者行 R0 切除后[16-18]，高危因素包括腫瘤局部浸潤深度超過漿膜層、有明顯的陽性腫大淋巴結或癌結節的形成等[19-20]。2017 版《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識》 [21]將 HIPEC 作為胃癌腹膜轉移的預防性治療方法寫入共識，雖然推薦級別并不高（Ⅲ級，Grade B），但相關的臨床研究卻大多肯定了其在預防性治療中的作用。早在 1988 年，日本學者 Koga 等[22]就已經將含有絲裂霉素 C 溶液的連續高溫腹膜灌注作為胃癌腹膜復發的預防性治療，通過歷史性對照研究發現，灌注組在 3 年生存率及無腹膜轉移率上優于對照組，且回顧性和前瞻性對照研究均顯示，未增加吻合口漏及粘連性腸梗阻的發生率，體現了其良好的安全性和生存獲益。Hamazoe 等[23]的一項 RCT 研究同樣證實了這一觀點，對有漿膜層侵犯的胃癌患者行根治手術治療后給予預防性 HIPEC 可有效減少腹膜轉移的發生，研究組的 5 年生存率顯著優于對照組（64.2% 比 52.5%），且腹膜轉移復發死亡率遠低于無灌注組。另一項研究[24]也支持 HIPEC 在預防胃癌手術后腹膜轉移復發的有效性和安全性。Hirose 等[25]的研究比較了多種危險因素對進展期胃癌預后及發生腹膜轉移的影響，結果顯示，HIPEC 為預防性研究中的獨立預后因素，其預防腹膜轉移發生的作用可能對長期生存產生積極作用。國內上海瑞金醫院朱正綱教授團隊 2006 年的一項前瞻性長期隨訪研究[12]同樣表明，預防性 HIPEC 可顯著降低進展期胃癌肉眼無腹膜轉移患者腹膜轉移的發生率（10.26% 比 34.29%），可改善此類患者的預后情況。
然而亦有少數研究并未肯定 HIPEC 在預防胃癌腹膜轉移中的作用。一項來自日本的研究[26]納入了 124 例行預防性 HIPEC 的進展期胃癌患者，對比了同期 79 例未行預防性 HIPEC 的胃癌患者，其結果顯示，預防性 HIPEC 并未顯著提高 5 年生存率，未能有效預防胃癌引起的腹膜復發，也不影響其復發轉移的模式。
關于不同分期的胃癌患者行 HIPEC 預防性治療的預后療效也存在一定爭議。韓國學者 Yu 等[27]的一項前瞻性隨機對照研究顯示：Ⅲ期胃癌患者在接受外科手術和術后腹腔內灌注化療后，5 年生存率有統計學上的顯著提高（49.1% 比 18.4%，P=0.011），而Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期患者并未得到顯著的生存改善。而 Yonemura 等[28]的一項隨機對照研究顯示，HIPEC 為改善生存的獨立預后因素，可以有效降低胃癌術后復發的概率，但僅適用于 T4 期以上伴有淋巴結陽性的患者。
東亞地區關于 HIPEC 預防性治療的研究相對較多，而針對歐美人群 HIPEC 的預防性作用是否同樣適用？GASTRICHIP 研究[29]（NCT01882933）為驗證西方胃癌患者行 HIPEC 的預防性作用而設計，試驗組和對照組同時按照標準的圍手術期化療和根治性切除手術完成處理，其中試驗組額外加入了奧沙利鉑聯合的 HIPEC，主要終點指標是從手術日期到死亡日期或隨訪結束（5 年）的總體生存期，該前瞻性的多中心三期臨床研究結果值得期待。
2.2 治療性 HIPEC 在胃癌中的應用
目前轉移性胃癌的首選治療策略仍是系統化療[30]，而胃癌患者一旦出現腹膜轉移后常規化療效果并不理想，化療藥物很難通過“血-腹膜屏障”作用于腹腔內的轉移灶。HIPEC 此時則體現出其優勢，即可在腹腔局部造成較高濃度的藥物積聚，且疊加溫熱協同效應進一步加強了療效，同時亦可減輕靜脈化療引起的全身反應。
治療性 HIPEC 主要適用于肉眼可見的腹膜轉移或伴有癌性腹水的胃癌患者，其主要目的是減輕此類患者的癌性腹水癥狀，在此基礎上聯合全身化療或減瘤手術等，力圖最大限度地延長生存時間[31]。Glehen 等[32]的一項前瞻性臨床研究顯示：HIPEC 聯合細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）對胃癌引起的腹膜轉移效果良好，對全身情況允許、原發灶及腹膜轉移灶預期可切除的胃癌患者可實現較好的生存獲益。法國的一項多中心回顧性研究[33]納入了 159 例同時接受 CRS 聯合圍手術期 HIPEC 的患者，兩者聯合應用于預估有限可切除的胃癌腹膜轉移患者中，可帶來一定程度的生存獲益，5 年生存率達 23%。Blum Murphy 等[34]的研究顯示，腹腔鏡下 HIPEC（絲裂霉素 30 mg，順鉑 200 mg 和紫杉醇 60 mg/m2）用于治療胃癌腹膜轉移，在此安全劑量內并不增加治療毒性和并發癥的發生率，而遠期的生存情況仍需后繼的隨訪驗證。一項薈萃分析[35]在納入了 30 年內的 11 項 RCT 及 21 項非隨機對照研究后，得出結論：HIPEC 可延長胃癌伴腹膜轉移患者的中位生存期。基于不限于以上臨床研究的證據支持，2019 年泛亞及 ESMO 關于轉移性胃癌治療的聯合指南[36]同樣肯定了 CRS+HIPEC 在胃癌伴有腹膜轉移中的應用價值，但更高級別的臨床研究證據仍值得期待。
如何定量評估胃癌腹膜轉移的腫瘤負荷及減瘤手術的程度對 HIPEC 治療胃癌腹膜轉移預后的改善起到重要的作用[37]。目前國內外學者普遍將腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評級作為評估腹膜轉移程度的定量指標[38-39]，該方法將腹膜分成 13 個區，對每個分區的腫瘤大小進行評分，評分總和即為 PCI 指數。而 CRS 后腫瘤殘余評分目前通常采用細胞減滅度（completeness of cytoreduction，CCR）來衡量[40]，0 為無殘余腫瘤，1 為殘余腫瘤直徑小于 2.5 mm，2 為殘余腫瘤直徑在 2.5 mm～2.5 cm 之間，3 為殘余腫瘤直徑大于 2.5 cm。一般認為，PCI 指數小于 6 的腹膜轉移患者減瘤手術后的 CCR 有望達到 0 或 1，經 HIPEC 治療后預后可得到顯著改善。西班牙的一項多中心研究[41]納入了 88 例胃癌伴腹膜轉移患者，結果顯示，在 PCI<7 的患者中，CRS 聯合 HIPEC 治療模式可使生存獲益。Pamela 等[42]的研究顯示，僅當預期評估 CCR 在 0～1 之間時，HIPEC 聯合 CRS 才能夠在不帶來額外并發癥的風險的同時提高患者的 5 年存活率。
3 未來及展望
針對胃癌伴有腹膜轉移的治療，最新的 CYTO-CHIP 研究[43]完成了對僅行 CRS 和 CRS 聯合 HIPEC 治療的伴腹膜轉移胃癌患者的生存情況的長期隨訪，結果顯示：CRS+HIPEC 組無論是在中位總生存期（18.8 個月比 12.1 個月）、3 年總生存率（20.40% 比 17.05%）還是 5 年總生存率（5.87% 比 3.76%）上，都優于單純 CRS 組，未增加額外并發癥的發生率及意外死亡率。但此類治療的前提為可完成腹膜轉移灶的完全 CRS，在此基礎上 CRS+HIPEC 可作為具有相當價值的治療策略，然而針對不完全的 CRS 或一定程度的腹膜減瘤手術聯合 HIPEC 的治療效果如何，仍需進一步臨床研究的驗證。
目前的研究普遍認可，存在腹膜轉移高危因素的人群適合 HIPEC 治療，但不存在高危因素的人群是否能從 HIPEC 中獲益呢？或者說 HIPEC 能否作為進展期胃癌患者常規應用的治療模式呢？廣州醫科大學腫瘤醫院崔書中教授團隊牽頭的一項三期前瞻性多中心臨床研究（NCT02356276）即為此而設計，其研究入組對象限定為局部進展期胃癌患者、預期可接受胃癌根治術，研究組為根治手術 48 h 內給予紫杉醇熱灌注，術后規范給予 XELOX 或 SOX 方案化療 6～8 個周期，而對照組未行熱灌注化療，主要研究指標為 5 年內隨訪的生存時間。該研究的對象為局部進展期胃癌患者，此類患者在中國胃癌患者中占比逐年增加，其預后較差，而預期的研究結果或為此類患者生存情況的改善提供新的思路。
HIPEC 是否能在晚期胃癌轉化治療及新輔助治療中發揮重要作用則是另一值得研究的方向。Mielko 等[44]研究發現，胃癌 ypT2 分期伴有局限性腹膜轉移（<P3）的患者行全身化療+HIPEC，并完成了原發灶擴大切除和必要的多器官切除的轉化手術，其預期生存將得到獲益。雖然該研究病例數量較少，然而它首次將 HIPEC 作為轉化治療，也帶來了很多啟發。術前新輔助 HIPEC 的多中心臨床研究（dragon Ⅱ trial）[45]也已經展開，該研究設計將 HIPEC 作為進展期胃癌術前新輔助治療的單獨研究變量納入，其研究預期可提升此類患者的無進展生存時間（PFS）并降低腹膜轉移發生率，最終研究成果頗值得期待。
綜上所述，隨著臨床研究的推進及醫學科技的發展，HIPEC 技術在胃癌中的應用逐漸成熟并完善，精準控溫、精準定位和精準清除的醫療理念已被廣大臨床醫生所認同。目前 HIPEC 對胃癌腹膜轉移的預防性作用認可度較高，其治療性作用仍需進一步的研究證實。HIPEC 聯合不同程度的 CRS 能否使患者獲益？其能否成為所有進展期胃癌患者治療的一部分？能否在新輔助治療及轉化治療中起到作用？這些都需要多中心前瞻性臨床研究來證實，但毋庸置疑的是，HIPEC 必將在胃癌患者的綜合治療中起到越來越重要的作用。
胃癌是最常見的上消化道惡性腫瘤，全球最新的腫瘤流行病學數據顯示，其發病率位居所有惡性腫瘤的第 5 位，死亡率高居第 3 位[1]。胃癌在中國的發病情況亦不容樂觀，國家癌癥中心 2015 年數據統計表明，其發病率位居第 2 位，病死率位居第 3 位，且有逐年上升的趨勢[2]。胃癌的不良預后與是否發生遠處轉移密切相關，其中腹膜轉移為最常見的轉移部位之一[3]。文獻[4-5]報道，胃癌發生腹膜轉移的概率為 10%～20%，而在進展期胃癌根治術后發生腹膜轉移的比例高達 50%～60%，如何減少胃癌患者腹膜轉移發生率，盡可能改善此類患者的預后是值得我們深入研究的問題。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為近年來一種新興的輔助治療手段，目前已廣泛應用于各種原發及繼發性腹膜腫瘤及其并發惡性腹水的治療[6-8]，同樣 HIPEC 技術在胃癌患者中的臨床價值也被部分研究所報道，但尚存在一定爭議。現將胃癌行 HIPEC 的的現狀及進展綜述如下。
1 HIPEC 的定義、原理和發展歷程
1980 年 Spratt 等[9]首次報道了針對腹膜假性黏液瘤治療的腹腔內溫熱灌注化療的系統，正式開始了 HIPEC 治療的臨床探索和實踐。HIPEC 的定義為，將大容量的灌洗液混合化療藥物加熱到一定溫度注入腹腔中，持續循環灌洗以充分接觸瘤床及腫瘤細胞后，隨管路引出腹腔。
HIPEC 的基本原理為：① 利用腫瘤細胞與正常細胞對溫度敏感的差異性。正常組織可以耐受最高達 47 ℃ 的溫度 1 h，而腫瘤細胞在 43 ℃ 時即可發生凋亡后壞死，灌洗液可通過溫度控制僅殺滅腫瘤細胞而不傷及正常組織[10-11]。② 化療藥物和溫熱的協同機制。溫度升高可增加細胞膜通透性，使化療藥物更易進入細胞內，熱能增強化療藥物與 DNA 結合并抑制癌細胞的自我修復，一定范圍內溫度升高亦可增敏化療藥的敏感性[12]。③ 持續性大量的機械沖洗可將腹腔內游離的組織碎片及腫瘤細胞沖出體外，也起到一定輔助作用。
HIPEC 的技術發展從最原始的灌注液體外加熱直接注入腹腔到利用內生場熱療機持續加熱灌注，再到恒溫水浴箱及微波加熱灌注，到目前的已經在臨床被普遍應用的高精度恒溫持續循環熱灌注[13]。其技術的不斷進步也推動了治療模式的精準化和規范化。歐美國家對 HIPEC 技術要點及治療選擇的差異較大，尤其對溫度控制及灌注細節缺乏精準的把控。而國內最新的《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019 版）》 [14]將符合中國臨床實踐的 C-HIPEC 技術規范推向臨床，明確了化療藥物以及劑量的選擇、灌注溫度控制 ［（43±0.1）℃］、灌注時間（60～90 min）及次數（1～3 次）、灌注液容量（4～6 L）、灌注速度（400～600 mL/min），同時將精準控溫、精準定位和精準清除的治療理念予以詳細闡明。
胃癌外科手術治療失敗的主要原因之一是發生腫瘤細胞在腹腔內的播散種植，有文獻[15]報道，進展期胃癌患者接受根治性胃切除術后復發死亡的患者中約有 53.8% 出現腹膜腔內種植轉移。胃癌伴有腹膜轉移長期以來被認為是終末期胃癌的一種類型，目前主要治療策略為系統全身化療，而 HIPEC 技術的出現為此類患者的治療提供了新的思路。
2 HIPEC 的研究現狀
2.1 預防性 HIPEC 在胃癌中的應用
預防性 HIPEC 目前主要用于有高危因素而無肉眼可見腹膜轉移的進展期胃癌患者行 R0 切除后[16-18]，高危因素包括腫瘤局部浸潤深度超過漿膜層、有明顯的陽性腫大淋巴結或癌結節的形成等[19-20]。2017 版《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識》 [21]將 HIPEC 作為胃癌腹膜轉移的預防性治療方法寫入共識，雖然推薦級別并不高（Ⅲ級，Grade B），但相關的臨床研究卻大多肯定了其在預防性治療中的作用。早在 1988 年，日本學者 Koga 等[22]就已經將含有絲裂霉素 C 溶液的連續高溫腹膜灌注作為胃癌腹膜復發的預防性治療，通過歷史性對照研究發現，灌注組在 3 年生存率及無腹膜轉移率上優于對照組，且回顧性和前瞻性對照研究均顯示，未增加吻合口漏及粘連性腸梗阻的發生率，體現了其良好的安全性和生存獲益。Hamazoe 等[23]的一項 RCT 研究同樣證實了這一觀點，對有漿膜層侵犯的胃癌患者行根治手術治療后給予預防性 HIPEC 可有效減少腹膜轉移的發生，研究組的 5 年生存率顯著優于對照組（64.2% 比 52.5%），且腹膜轉移復發死亡率遠低于無灌注組。另一項研究[24]也支持 HIPEC 在預防胃癌手術后腹膜轉移復發的有效性和安全性。Hirose 等[25]的研究比較了多種危險因素對進展期胃癌預后及發生腹膜轉移的影響，結果顯示，HIPEC 為預防性研究中的獨立預后因素，其預防腹膜轉移發生的作用可能對長期生存產生積極作用。國內上海瑞金醫院朱正綱教授團隊 2006 年的一項前瞻性長期隨訪研究[12]同樣表明，預防性 HIPEC 可顯著降低進展期胃癌肉眼無腹膜轉移患者腹膜轉移的發生率（10.26% 比 34.29%），可改善此類患者的預后情況。
然而亦有少數研究并未肯定 HIPEC 在預防胃癌腹膜轉移中的作用。一項來自日本的研究[26]納入了 124 例行預防性 HIPEC 的進展期胃癌患者，對比了同期 79 例未行預防性 HIPEC 的胃癌患者，其結果顯示，預防性 HIPEC 并未顯著提高 5 年生存率，未能有效預防胃癌引起的腹膜復發，也不影響其復發轉移的模式。
關于不同分期的胃癌患者行 HIPEC 預防性治療的預后療效也存在一定爭議。韓國學者 Yu 等[27]的一項前瞻性隨機對照研究顯示：Ⅲ期胃癌患者在接受外科手術和術后腹腔內灌注化療后，5 年生存率有統計學上的顯著提高（49.1% 比 18.4%，P=0.011），而Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期患者并未得到顯著的生存改善。而 Yonemura 等[28]的一項隨機對照研究顯示，HIPEC 為改善生存的獨立預后因素，可以有效降低胃癌術后復發的概率，但僅適用于 T4 期以上伴有淋巴結陽性的患者。
東亞地區關于 HIPEC 預防性治療的研究相對較多，而針對歐美人群 HIPEC 的預防性作用是否同樣適用？GASTRICHIP 研究[29]（NCT01882933）為驗證西方胃癌患者行 HIPEC 的預防性作用而設計，試驗組和對照組同時按照標準的圍手術期化療和根治性切除手術完成處理，其中試驗組額外加入了奧沙利鉑聯合的 HIPEC，主要終點指標是從手術日期到死亡日期或隨訪結束（5 年）的總體生存期，該前瞻性的多中心三期臨床研究結果值得期待。
2.2 治療性 HIPEC 在胃癌中的應用
目前轉移性胃癌的首選治療策略仍是系統化療[30]，而胃癌患者一旦出現腹膜轉移后常規化療效果并不理想，化療藥物很難通過“血-腹膜屏障”作用于腹腔內的轉移灶。HIPEC 此時則體現出其優勢，即可在腹腔局部造成較高濃度的藥物積聚，且疊加溫熱協同效應進一步加強了療效，同時亦可減輕靜脈化療引起的全身反應。
治療性 HIPEC 主要適用于肉眼可見的腹膜轉移或伴有癌性腹水的胃癌患者，其主要目的是減輕此類患者的癌性腹水癥狀，在此基礎上聯合全身化療或減瘤手術等，力圖最大限度地延長生存時間[31]。Glehen 等[32]的一項前瞻性臨床研究顯示：HIPEC 聯合細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）對胃癌引起的腹膜轉移效果良好，對全身情況允許、原發灶及腹膜轉移灶預期可切除的胃癌患者可實現較好的生存獲益。法國的一項多中心回顧性研究[33]納入了 159 例同時接受 CRS 聯合圍手術期 HIPEC 的患者，兩者聯合應用于預估有限可切除的胃癌腹膜轉移患者中，可帶來一定程度的生存獲益，5 年生存率達 23%。Blum Murphy 等[34]的研究顯示，腹腔鏡下 HIPEC（絲裂霉素 30 mg，順鉑 200 mg 和紫杉醇 60 mg/m2）用于治療胃癌腹膜轉移，在此安全劑量內并不增加治療毒性和并發癥的發生率，而遠期的生存情況仍需后繼的隨訪驗證。一項薈萃分析[35]在納入了 30 年內的 11 項 RCT 及 21 項非隨機對照研究后，得出結論：HIPEC 可延長胃癌伴腹膜轉移患者的中位生存期。基于不限于以上臨床研究的證據支持，2019 年泛亞及 ESMO 關于轉移性胃癌治療的聯合指南[36]同樣肯定了 CRS+HIPEC 在胃癌伴有腹膜轉移中的應用價值，但更高級別的臨床研究證據仍值得期待。
如何定量評估胃癌腹膜轉移的腫瘤負荷及減瘤手術的程度對 HIPEC 治療胃癌腹膜轉移預后的改善起到重要的作用[37]。目前國內外學者普遍將腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評級作為評估腹膜轉移程度的定量指標[38-39]，該方法將腹膜分成 13 個區，對每個分區的腫瘤大小進行評分，評分總和即為 PCI 指數。而 CRS 后腫瘤殘余評分目前通常采用細胞減滅度（completeness of cytoreduction，CCR）來衡量[40]，0 為無殘余腫瘤，1 為殘余腫瘤直徑小于 2.5 mm，2 為殘余腫瘤直徑在 2.5 mm～2.5 cm 之間，3 為殘余腫瘤直徑大于 2.5 cm。一般認為，PCI 指數小于 6 的腹膜轉移患者減瘤手術后的 CCR 有望達到 0 或 1，經 HIPEC 治療后預后可得到顯著改善。西班牙的一項多中心研究[41]納入了 88 例胃癌伴腹膜轉移患者，結果顯示，在 PCI<7 的患者中，CRS 聯合 HIPEC 治療模式可使生存獲益。Pamela 等[42]的研究顯示，僅當預期評估 CCR 在 0～1 之間時，HIPEC 聯合 CRS 才能夠在不帶來額外并發癥的風險的同時提高患者的 5 年存活率。
3 未來及展望
針對胃癌伴有腹膜轉移的治療，最新的 CYTO-CHIP 研究[43]完成了對僅行 CRS 和 CRS 聯合 HIPEC 治療的伴腹膜轉移胃癌患者的生存情況的長期隨訪，結果顯示：CRS+HIPEC 組無論是在中位總生存期（18.8 個月比 12.1 個月）、3 年總生存率（20.40% 比 17.05%）還是 5 年總生存率（5.87% 比 3.76%）上，都優于單純 CRS 組，未增加額外并發癥的發生率及意外死亡率。但此類治療的前提為可完成腹膜轉移灶的完全 CRS，在此基礎上 CRS+HIPEC 可作為具有相當價值的治療策略，然而針對不完全的 CRS 或一定程度的腹膜減瘤手術聯合 HIPEC 的治療效果如何，仍需進一步臨床研究的驗證。
目前的研究普遍認可，存在腹膜轉移高危因素的人群適合 HIPEC 治療，但不存在高危因素的人群是否能從 HIPEC 中獲益呢？或者說 HIPEC 能否作為進展期胃癌患者常規應用的治療模式呢？廣州醫科大學腫瘤醫院崔書中教授團隊牽頭的一項三期前瞻性多中心臨床研究（NCT02356276）即為此而設計，其研究入組對象限定為局部進展期胃癌患者、預期可接受胃癌根治術，研究組為根治手術 48 h 內給予紫杉醇熱灌注，術后規范給予 XELOX 或 SOX 方案化療 6～8 個周期，而對照組未行熱灌注化療，主要研究指標為 5 年內隨訪的生存時間。該研究的對象為局部進展期胃癌患者，此類患者在中國胃癌患者中占比逐年增加，其預后較差，而預期的研究結果或為此類患者生存情況的改善提供新的思路。
HIPEC 是否能在晚期胃癌轉化治療及新輔助治療中發揮重要作用則是另一值得研究的方向。Mielko 等[44]研究發現，胃癌 ypT2 分期伴有局限性腹膜轉移（<P3）的患者行全身化療+HIPEC，并完成了原發灶擴大切除和必要的多器官切除的轉化手術，其預期生存將得到獲益。雖然該研究病例數量較少，然而它首次將 HIPEC 作為轉化治療，也帶來了很多啟發。術前新輔助 HIPEC 的多中心臨床研究（dragon Ⅱ trial）[45]也已經展開，該研究設計將 HIPEC 作為進展期胃癌術前新輔助治療的單獨研究變量納入，其研究預期可提升此類患者的無進展生存時間（PFS）并降低腹膜轉移發生率，最終研究成果頗值得期待。
綜上所述，隨著臨床研究的推進及醫學科技的發展，HIPEC 技術在胃癌中的應用逐漸成熟并完善，精準控溫、精準定位和精準清除的醫療理念已被廣大臨床醫生所認同。目前 HIPEC 對胃癌腹膜轉移的預防性作用認可度較高，其治療性作用仍需進一步的研究證實。HIPEC 聯合不同程度的 CRS 能否使患者獲益？其能否成為所有進展期胃癌患者治療的一部分？能否在新輔助治療及轉化治療中起到作用？這些都需要多中心前瞻性臨床研究來證實，但毋庸置疑的是，HIPEC 必將在胃癌患者的綜合治療中起到越來越重要的作用。