引用本文： 陳皖肖, 倪忠鵬, 崔懷信. cN0期甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 488-492. doi: 10.7507/1007-9424.202006084 復制
近 20 年來，甲狀腺癌的發病率持續增加[1]，其中最常見的病理分化類型是乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），其特點是分化程度好、惡性程度低，卻較早即出現頸部淋巴結轉移，而淋巴結轉移會增加甲狀腺癌患者的局部復發率及死亡率[2]。術前發現頸部淋巴結陽性患者的治療方案無爭議，但目前指南中對臨床淋巴結陰性（cN0 期）PTC 患者是否行淋巴結清掃及其清掃范圍未提供明確的指導原則[3]。因此，對于 cN0 期 PTC 患者是否應常規行中央區淋巴結清掃術（central lymph node dissection，CLND）仍然存在較大爭議。本研究分析了影響 cN0 期 PTC 中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLMN）的危險因素，并建立預測模型，從而利于幫助醫生選擇更佳的治療方案。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 無病例資料缺失；② cN0 期 PTC；③ 至少行單側腺葉及峽部切除加 CLND。排除標準：① 曾接受放射線照射治療；② 行二次手術；③ 合并其他腫瘤。cN0 參考 Kowalski 等[4] 提出的診斷標準：① 臨床檢查未觸及腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑<2 cm，質地柔軟；② 影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑<1 cm，或者最大直徑 1～2 cm，但無中心性液化壞死、周邊強化、淋巴結旁脂肪間隙消失等；③ 缺乏影像學資料者以觸診為準。回顧性收集 2016 年 6 月至 2019 年 6 月期間在徐州市中心醫院普外科接受手術治療的 250 例 cN0 期 PTC 患者的臨床病理學資料。本研究收集了下列 7 項臨床病理學資料，包括：年齡、性別、腫瘤直徑、是否伴橋本甲狀腺炎、雙側性、多灶性、CLNM 和包膜侵犯。其中術前超聲檢查可確定腫瘤所在位置。術中快速病理加術后常規石蠟病理學檢查可以明確腫瘤直徑、多灶性、雙側性以及是否有 CLNM。單側腺葉或雙側腺葉發現至少 2 個癌灶，認為是多灶性的；對于多灶性腫瘤，以直徑最大的癌灶用作統計分析。
250 例患者中，男 49 例（19.6%），女 201 例（80.4%）；年齡≥45 歲 144 例（57.6%），<45 歲 106 例（42.4%）；腫瘤直徑≤1 cm 111 例（44.4%），>1 cm139 例（55.6%）；雙側腺葉腫瘤 72 例（28.8%），單側 178 例（71.2%）；多灶性腫瘤 100 例（40.0%），單灶腫瘤 150 例（60.0%）；包膜侵犯 56 例（22.4%），無包膜侵犯 194 例（77.6%）；伴有橋本甲狀腺炎 32 例（12.8%），不伴橋本甲狀腺炎 218 例（87.2%）；147 例（58.8%）患者發現 CLNM。
1.2 手術方法
手術方式參照 2012 版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[5] 執行，手術方式選擇：局限于一側腺葉的單發 PTC、腫瘤直徑≤1 cm 且對側腺葉無結節者行甲狀腺腺葉加峽部切除，其余情況均行全/近全甲狀腺切除術。所有患者均行 CLND。所有手術均由同一經驗豐富的外科醫生完成，術中切除腫塊后送快速冰凍病理檢查，結果提示甲狀腺癌則行 CLND，術后送常規石蠟病理檢查。本組所有患者術后石蠟病理檢查結果與術中快速冰凍病理檢查結果一致。CLND 范圍包括喉前、氣管前以及氣管旁淋巴結清掃[6]，術中注意保護甲狀旁腺及喉返神經。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計數資料采用成組χ2檢驗，以進行 CLNM 影響因素的單因素分析。單因素分析中有統計學意義的因素及臨床上認為與因變量關系密切的因素均納入二分類非條件 logistic 回歸分析模型。應用 R 4.0.0 軟件建立列線圖模型，計算區分度評價指標即曲線下面積（area under the curve，AUC），以 Bootstrap 法進行內部驗證，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及校準圖。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 CLNM 的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
單因素分析結果提示，CLNM 與性別、伴橋本甲狀腺炎和包膜侵犯均無關（P>0.05），但與年齡、多灶性、腫瘤直徑及雙側性均有關（P<0.05），多灶性、雙側腫瘤、年齡≥45 歲和腫瘤直徑>1 cm 的患者有更高的 CLNM 率，見表 1。
表1
CLNM 影響因素的單因素分析結果
2.1.2 多因素分析
將年齡、腫瘤直徑、雙側性及多灶性納入二分類 logistic 回歸模型，結果表明，腫瘤直徑>1 cm、年齡≥45 歲、雙側性和多灶性是 CLNM 的獨立危險因素（P<0.05），見表 2。
表2
CLNM 影響因素的二分類 logistic 回歸分析結果
2.2 列線圖預測模型的建立與驗證
基于二分類 logistic 回歸分析結果建立列線圖預測模型（圖 1a），總分值對應 CLNM 風險預測值。其區分度評價指標AUC為 0.738（圖 1b）；對列線圖預測模型采用 Bootstrap 法進行內部驗證，校準圖顯示，校準預測曲線與理想曲線貼合良好（圖 1c），提示該模型的 CLNM 風險預測值與實際觀察值符合度良好。
圖1
示預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 發生風險的列線圖模型、列線圖模型的 ROC 曲線和列線圖模型預測 CLNM 風險與實際發生情況的校準圖
a：預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 發生風險的列線圖模型；b：列線圖模型的 ROC 曲線；c：列線圖模型預測 CLNM 風險與實際發生情況的校準圖
3 討論
隨著人們對健康問題愈加重視，加之超聲技術的發展，近年來甲狀腺癌的檢出率明顯增加。PTC 是預后較好的一種病理學分型，但較早發生淋巴結轉移。中央區淋巴結作為第一站首先受累，其次是頸側區淋巴結。頸部淋巴結陽性患者常規行 CLND 已達成共識，而 cN0 期 PTC 患者是否常規行 CLND在國內外仍存在爭議。引起爭議的主要原因包括其潛在的并發癥發生率高以及不確定的腫瘤學預后[7-11]。有些學者認為，常規行 CLND 可以降低復發和二次手術的風險，并通過淋巴結病理學檢查結果來進行精確分期，指導術后進一步治療，比如更合理地應用左甲狀腺素抑制治療及131 碘消融[12-15]，提高患者的生存率及生存質量。然而，另外一些學者[16-19]認為，CLND 在降低復發率或提高生存率方面沒有益處，并且會增加術后并發癥發生率，可能是因為清掃中央區淋巴結時可能誤切甲狀旁腺，導致術后短暫性低鈣血癥發生率更高，且手術范圍和并發癥發生率呈正相關，所以他們建議術前檢查未發現頸部腫大淋巴結者不行 CLND，盡可能縮小手術范圍。因此是否常規行 CLND 需要權衡利弊，如果可以在術前預測 CLNM 的發生，則有利于制定科學的治療指南，做到精準治療，可以使患者獲得最大的受益，也更有助于外科醫生作出正確的決定。
術前常用超聲和 CT 評估頸部淋巴結轉移情況，但它們檢測轉移性淋巴結的敏感性較低，分別為 23%～53.2%和 41%～66.7%，不是判斷 CLNM 的可靠指標，對治療決策的參考價值有限[20-21]。因此，研究甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的高危因素結合影像學檢查，可以更好地評估是否發生頸部淋巴結轉移。本研究通過回顧性分析 250 例 cN0 期 PTC 患者的臨床病理學資料，發現年齡≥45 歲、多灶性、雙側性和腫瘤直徑>1 cm 是 CLNM 的獨立危險因素。術前全面分析相關臨床因素，結合術中病理學檢查結果，篩選出存在上述危險因素的患者，在手術中針對性地實施頸部淋巴結清掃，可能給患者帶來最大利益。
研究[22-23]表明，年齡<45 歲是 CLNM 的獨立影響因素。本研究結果表明，年齡≥45 歲是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。多灶性被認為與 PTC 患者較高的 CLNM 發生率、局部復發和不良預后有關，多灶性 PTC 的 CLNM 發生率高于單灶性患者。本研究二分類 logistic 分析結果顯示，cN0 期 PTC 多病灶是 CLNM 的獨立危險因素。這與其他研究[24-25]相似。但是，也有研究[26]發現，cN0 期 PTC 的多灶性與 CLNM 之間沒有顯著關聯。此外，多數研究認為，腫瘤直徑與 CLNM 有關，認為腫瘤直徑大于 1 cm 的患者更容易發生 CLNM[27-28]，可能是因為腫瘤越大負荷越大。Liang 等[29]發現，腫瘤直徑大于 2 cm 的患者中，約有 62%的患者發生 CLNM，腫瘤直徑>2 cm 是 cN0 期 PTC 發生 CLNM 的預測因子。在本研究中，多因素分析結果顯示，腫瘤直徑>1 cm 是 CLNM 的獨立危險因素之一。
對于 PTC 患者的腫瘤雙側性與 CLNM 之間的相關性學者們有不同意見。一項包括 37 355 例 cN0 期 PTC 患者的薈萃分析結果顯示，雙側性是 CLNM 的危險因素[30]。在本研究中，CLNM 在雙側腺葉腫瘤患者中的發生率為79.2%，高于單側腫瘤患者的 50.6%，2 組之間的差異具有統計學意義（P<0.01）；二分類 logistic 回歸分析結果顯示，雙側性是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。但也有研究[31]發現，cN0 期 PTC 患者的雙側性與 CLNM 沒有相關性，與本研究結果不一致。
基于二分類 logistic 回歸分析結果，筆者構建了預測 CLNM 的列線圖模型，通過簡單的計算可得到 CLNM 概率，從而提高對 PTC 患者 CLNM 的評估能力。內部驗證提示該模型得出的預測值與實際觀察值符合度良好。該列線圖中的預測指標均為術前、術中經快速病理容易獲得的指標，在一定程度上預測 PTC 患者是否發生 CLNM，在臨床診療工作中具有一定前景。
但本研究也存在不足。首先，本研究是單中心的回顧性研究，可能存在選擇偏倚。其次，本研究的樣本量較小，僅納入了 250 例患者，需要進行大樣本研究以確認模型預測效果。第三，本組患者的隨訪時間相對較短，因此本研究未評估 CLND 對 cN0 期 PTC 患者生存和復發的影響。
總之，本研究結果提示，多灶性、雙側腫瘤、年齡≥45 歲及腫瘤直徑>1 cm 是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。當存在上述危險因素時提示存在 CLNM 的高風險，對于存在危險因素的患者建議行 CLND。本研究建立的列線圖可作為預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 的臨床輔助工具，這可為 PTC 患者制定出更合理的手術方案提供依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳皖肖參與課題資料的收集、數據的分析以及文章初稿的撰寫；倪忠鵬參與數據的收集及分析；崔懷信負責文章質量的把關。
倫理聲明：本研究已通過徐州市中心醫院倫理委員會審核批準（批文編號：XYZY-LJ-20201012-046）。
近 20 年來，甲狀腺癌的發病率持續增加[1]，其中最常見的病理分化類型是乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），其特點是分化程度好、惡性程度低，卻較早即出現頸部淋巴結轉移，而淋巴結轉移會增加甲狀腺癌患者的局部復發率及死亡率[2]。術前發現頸部淋巴結陽性患者的治療方案無爭議，但目前指南中對臨床淋巴結陰性（cN0 期）PTC 患者是否行淋巴結清掃及其清掃范圍未提供明確的指導原則[3]。因此，對于 cN0 期 PTC 患者是否應常規行中央區淋巴結清掃術（central lymph node dissection，CLND）仍然存在較大爭議。本研究分析了影響 cN0 期 PTC 中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLMN）的危險因素，并建立預測模型，從而利于幫助醫生選擇更佳的治療方案。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 無病例資料缺失；② cN0 期 PTC；③ 至少行單側腺葉及峽部切除加 CLND。排除標準：① 曾接受放射線照射治療；② 行二次手術；③ 合并其他腫瘤。cN0 參考 Kowalski 等[4] 提出的診斷標準：① 臨床檢查未觸及腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑<2 cm，質地柔軟；② 影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑<1 cm，或者最大直徑 1～2 cm，但無中心性液化壞死、周邊強化、淋巴結旁脂肪間隙消失等；③ 缺乏影像學資料者以觸診為準。回顧性收集 2016 年 6 月至 2019 年 6 月期間在徐州市中心醫院普外科接受手術治療的 250 例 cN0 期 PTC 患者的臨床病理學資料。本研究收集了下列 7 項臨床病理學資料，包括：年齡、性別、腫瘤直徑、是否伴橋本甲狀腺炎、雙側性、多灶性、CLNM 和包膜侵犯。其中術前超聲檢查可確定腫瘤所在位置。術中快速病理加術后常規石蠟病理學檢查可以明確腫瘤直徑、多灶性、雙側性以及是否有 CLNM。單側腺葉或雙側腺葉發現至少 2 個癌灶，認為是多灶性的；對于多灶性腫瘤，以直徑最大的癌灶用作統計分析。
250 例患者中，男 49 例（19.6%），女 201 例（80.4%）；年齡≥45 歲 144 例（57.6%），<45 歲 106 例（42.4%）；腫瘤直徑≤1 cm 111 例（44.4%），>1 cm139 例（55.6%）；雙側腺葉腫瘤 72 例（28.8%），單側 178 例（71.2%）；多灶性腫瘤 100 例（40.0%），單灶腫瘤 150 例（60.0%）；包膜侵犯 56 例（22.4%），無包膜侵犯 194 例（77.6%）；伴有橋本甲狀腺炎 32 例（12.8%），不伴橋本甲狀腺炎 218 例（87.2%）；147 例（58.8%）患者發現 CLNM。
1.2 手術方法
手術方式參照 2012 版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[5] 執行，手術方式選擇：局限于一側腺葉的單發 PTC、腫瘤直徑≤1 cm 且對側腺葉無結節者行甲狀腺腺葉加峽部切除，其余情況均行全/近全甲狀腺切除術。所有患者均行 CLND。所有手術均由同一經驗豐富的外科醫生完成，術中切除腫塊后送快速冰凍病理檢查，結果提示甲狀腺癌則行 CLND，術后送常規石蠟病理檢查。本組所有患者術后石蠟病理檢查結果與術中快速冰凍病理檢查結果一致。CLND 范圍包括喉前、氣管前以及氣管旁淋巴結清掃[6]，術中注意保護甲狀旁腺及喉返神經。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計數資料采用成組χ2檢驗，以進行 CLNM 影響因素的單因素分析。單因素分析中有統計學意義的因素及臨床上認為與因變量關系密切的因素均納入二分類非條件 logistic 回歸分析模型。應用 R 4.0.0 軟件建立列線圖模型，計算區分度評價指標即曲線下面積（area under the curve，AUC），以 Bootstrap 法進行內部驗證，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及校準圖。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 CLNM 的影響因素分析
2.1.1 單因素分析
單因素分析結果提示，CLNM 與性別、伴橋本甲狀腺炎和包膜侵犯均無關（P>0.05），但與年齡、多灶性、腫瘤直徑及雙側性均有關（P<0.05），多灶性、雙側腫瘤、年齡≥45 歲和腫瘤直徑>1 cm 的患者有更高的 CLNM 率，見表 1。
表1
CLNM 影響因素的單因素分析結果
2.1.2 多因素分析
將年齡、腫瘤直徑、雙側性及多灶性納入二分類 logistic 回歸模型，結果表明，腫瘤直徑>1 cm、年齡≥45 歲、雙側性和多灶性是 CLNM 的獨立危險因素（P<0.05），見表 2。
表2
CLNM 影響因素的二分類 logistic 回歸分析結果
2.2 列線圖預測模型的建立與驗證
基于二分類 logistic 回歸分析結果建立列線圖預測模型（圖 1a），總分值對應 CLNM 風險預測值。其區分度評價指標AUC為 0.738（圖 1b）；對列線圖預測模型采用 Bootstrap 法進行內部驗證，校準圖顯示，校準預測曲線與理想曲線貼合良好（圖 1c），提示該模型的 CLNM 風險預測值與實際觀察值符合度良好。
圖1
示預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 發生風險的列線圖模型、列線圖模型的 ROC 曲線和列線圖模型預測 CLNM 風險與實際發生情況的校準圖
a：預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 發生風險的列線圖模型；b：列線圖模型的 ROC 曲線；c：列線圖模型預測 CLNM 風險與實際發生情況的校準圖
3 討論
隨著人們對健康問題愈加重視，加之超聲技術的發展，近年來甲狀腺癌的檢出率明顯增加。PTC 是預后較好的一種病理學分型，但較早發生淋巴結轉移。中央區淋巴結作為第一站首先受累，其次是頸側區淋巴結。頸部淋巴結陽性患者常規行 CLND 已達成共識，而 cN0 期 PTC 患者是否常規行 CLND在國內外仍存在爭議。引起爭議的主要原因包括其潛在的并發癥發生率高以及不確定的腫瘤學預后[7-11]。有些學者認為，常規行 CLND 可以降低復發和二次手術的風險，并通過淋巴結病理學檢查結果來進行精確分期，指導術后進一步治療，比如更合理地應用左甲狀腺素抑制治療及131 碘消融[12-15]，提高患者的生存率及生存質量。然而，另外一些學者[16-19]認為，CLND 在降低復發率或提高生存率方面沒有益處，并且會增加術后并發癥發生率，可能是因為清掃中央區淋巴結時可能誤切甲狀旁腺，導致術后短暫性低鈣血癥發生率更高，且手術范圍和并發癥發生率呈正相關，所以他們建議術前檢查未發現頸部腫大淋巴結者不行 CLND，盡可能縮小手術范圍。因此是否常規行 CLND 需要權衡利弊，如果可以在術前預測 CLNM 的發生，則有利于制定科學的治療指南，做到精準治療，可以使患者獲得最大的受益，也更有助于外科醫生作出正確的決定。
術前常用超聲和 CT 評估頸部淋巴結轉移情況，但它們檢測轉移性淋巴結的敏感性較低，分別為 23%～53.2%和 41%～66.7%，不是判斷 CLNM 的可靠指標，對治療決策的參考價值有限[20-21]。因此，研究甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的高危因素結合影像學檢查，可以更好地評估是否發生頸部淋巴結轉移。本研究通過回顧性分析 250 例 cN0 期 PTC 患者的臨床病理學資料，發現年齡≥45 歲、多灶性、雙側性和腫瘤直徑>1 cm 是 CLNM 的獨立危險因素。術前全面分析相關臨床因素，結合術中病理學檢查結果，篩選出存在上述危險因素的患者，在手術中針對性地實施頸部淋巴結清掃，可能給患者帶來最大利益。
研究[22-23]表明，年齡<45 歲是 CLNM 的獨立影響因素。本研究結果表明，年齡≥45 歲是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。多灶性被認為與 PTC 患者較高的 CLNM 發生率、局部復發和不良預后有關，多灶性 PTC 的 CLNM 發生率高于單灶性患者。本研究二分類 logistic 分析結果顯示，cN0 期 PTC 多病灶是 CLNM 的獨立危險因素。這與其他研究[24-25]相似。但是，也有研究[26]發現，cN0 期 PTC 的多灶性與 CLNM 之間沒有顯著關聯。此外，多數研究認為，腫瘤直徑與 CLNM 有關，認為腫瘤直徑大于 1 cm 的患者更容易發生 CLNM[27-28]，可能是因為腫瘤越大負荷越大。Liang 等[29]發現，腫瘤直徑大于 2 cm 的患者中，約有 62%的患者發生 CLNM，腫瘤直徑>2 cm 是 cN0 期 PTC 發生 CLNM 的預測因子。在本研究中，多因素分析結果顯示，腫瘤直徑>1 cm 是 CLNM 的獨立危險因素之一。
對于 PTC 患者的腫瘤雙側性與 CLNM 之間的相關性學者們有不同意見。一項包括 37 355 例 cN0 期 PTC 患者的薈萃分析結果顯示，雙側性是 CLNM 的危險因素[30]。在本研究中，CLNM 在雙側腺葉腫瘤患者中的發生率為79.2%，高于單側腫瘤患者的 50.6%，2 組之間的差異具有統計學意義（P<0.01）；二分類 logistic 回歸分析結果顯示，雙側性是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。但也有研究[31]發現，cN0 期 PTC 患者的雙側性與 CLNM 沒有相關性，與本研究結果不一致。
基于二分類 logistic 回歸分析結果，筆者構建了預測 CLNM 的列線圖模型，通過簡單的計算可得到 CLNM 概率，從而提高對 PTC 患者 CLNM 的評估能力。內部驗證提示該模型得出的預測值與實際觀察值符合度良好。該列線圖中的預測指標均為術前、術中經快速病理容易獲得的指標，在一定程度上預測 PTC 患者是否發生 CLNM，在臨床診療工作中具有一定前景。
但本研究也存在不足。首先，本研究是單中心的回顧性研究，可能存在選擇偏倚。其次，本研究的樣本量較小，僅納入了 250 例患者，需要進行大樣本研究以確認模型預測效果。第三，本組患者的隨訪時間相對較短，因此本研究未評估 CLND 對 cN0 期 PTC 患者生存和復發的影響。
總之，本研究結果提示，多灶性、雙側腫瘤、年齡≥45 歲及腫瘤直徑>1 cm 是 cN0 期 PTC 患者發生 CLNM 的獨立危險因素。當存在上述危險因素時提示存在 CLNM 的高風險，對于存在危險因素的患者建議行 CLND。本研究建立的列線圖可作為預測 cN0 期 PTC 患者 CLNM 的臨床輔助工具，這可為 PTC 患者制定出更合理的手術方案提供依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳皖肖參與課題資料的收集、數據的分析以及文章初稿的撰寫；倪忠鵬參與數據的收集及分析；崔懷信負責文章質量的把關。
倫理聲明：本研究已通過徐州市中心醫院倫理委員會審核批準（批文編號：XYZY-LJ-20201012-046）。
