引用本文： 周雪嬌, 張一帆, 陳穎, 任舒穎, 姜義. 多灶性/多中心性乳腺癌保乳治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 415-420. doi: 10.7507/1007-9424.202006011 復制
保乳治療能夠在保證療效的基礎上獲得更好的美容效果，現已取代改良根治術作為治療早期乳腺癌的標準術式。多灶性/多中心性乳腺癌（multifocal/multicentric breast cancer，MMBC）是指同側乳房在同一或不同象限同時被發現有 2 個及以上浸潤性病灶的乳腺癌，通常被認為是保乳治療的禁忌證。隨著乳腺癌的早期診斷以及輔助治療手段的進步，手術范圍對局部復發和長期生存率的影響逐漸減小，這些原因使得許多臨床醫生對以往的觀點提出了質疑；與此同時，保乳手術已在臨床上應用多年并取得了較大成功；患者對保乳治療的信心不斷增強，越來越多的患者在積極治療疾病的同時對乳腺癌術后的乳房外形及美容效果提出了更高的要求。因此，不少臨床醫生希望保乳手術在治療單灶性乳腺癌（unifocal breast cancer，UFBC）的過程中顯示出來的優越性也能讓 MMBC 患者獲益。近年來的部分研究結果顯示，MMBC 患者接受保乳治療也能夠獲得與全乳切除相近的療效，這些研究結果削弱了指南的權威性，因此，MMBC 保乳治療的安全性及可行性引發了越來越多的思考且相關研究層出不窮，下面就國內外對此研究的現狀及相關研究進展作一綜述。
1 MMBC 的定義及流行病學特征
1.1 MMBC 的定義
MMBC 的確切定義在國際上尚未達成共識。目前多認為多灶性乳腺癌（multifocal breast cancer，MFBC）是指單側乳腺同一象限內 2 個或以上相互分離的惡性腫瘤；而多中心性乳腺癌（multicentric breast cancer，MCBC）是指單側乳腺 2 個或以上惡性腫瘤位于不同象限內[1-2]，也有研究[3-5]認為當癌灶間距離>5 cm 時不論是否位于不同象限均應被定義為 MCBC。由于不易明確腫瘤是否位于不同象限且病灶間距的測量也不夠精確，因此，此二者常被共同研究而被稱為 MMBC。
1.2 MMBC 的流行病學特征
近年來，隨著影像學技術的發展，尤其是乳腺 MRI 在新確診乳腺癌患者術前檢查中的應用，MMBC 的檢出率顯著提高[6-7]。盡管如此，對 MMBC的生物學特性仍然知之甚少，關于 MMBC 病理特征、是否需要升級治療、預后等的研究尚不充分。此外，各研究[8-11]報道的 MMBC 發病率差異較大（5.6%～41%），其原因可能是由于沒有統一的定義方式、不同機構和不同地區的影像技術不同、乳腺切除標本的取樣方式不同等。
2 MMBC 保乳治療的可行性及安全性
2.1 MMBC 保乳治療的可行性
乳腺癌保乳手術（確切地說應該是保乳治療）問世多年，旨在通過縮小乳腺手術切除范圍而達到更好的美容效果，在其術中或術后輔以局部放療，使其達到與根治性手術相似的局部控制效果以及生存率。早期有臨床試驗[12]將乳腺癌保乳治療與根治性手術進行了比較，結果發現，這兩種治療方法的生存率相似；后來有研究者[13-14]對 T1～2N0～1M0原發性乳腺癌患者經過 11.3 年的隨訪發現，接受保乳治療的患者有更好的總生存、更低的遠處轉移及局部復發率；邵志敏[15]也曾明確指出，保乳手術聯合后續放療的生存率等同于或至少不低于全乳切除手術，因此提出，切不可盲目選擇不必要的全乳切除或預防性乳腺切除手術而造成過度治療。以上研究均認為保乳手術治療乳腺癌可行且具有更佳的術后外形甚至更好的生存結果，并未增加患者的復發和死亡風險。因此，保乳治療在乳腺癌患者的治療中得到了廣泛認可，且是 UFBC 的標準治療方法。
關于保乳治療在 MMBC 中的情況是，目前在大多數情況下，MMBC 仍被認為是保乳手術的相對禁忌證，其原因有兩點[16]：其一，可能有更高的局部復發風險。因為相較于 UFBC，MMBC 更傾向于具有侵襲性和更差的預后，且研究提示 MMBC 與已知的侵襲性生物學危險因素相關，如年輕、組織學分級高、激素受體狀態、HER-2 狀態、淋巴管或血管侵犯、淋巴結受累等[3, 17-19]，因而接受保乳治療的 MMBC 患者的局部復發率較接受全乳切除的患者可能更高；然而也有研究認為多灶性/多中心性并不是預后較差的指標[10, 20-21]，可能是因為當前的腫瘤直徑定義方法低估了 MMBC 的腫瘤負荷[21-22]。其二，由于根除腫瘤需要切除的范圍較大，很難獲得令人滿意的乳房外形。基于以上兩點，臨床上絕大多數 MMBC 患者都被建議接受全乳切除術而不是保乳手術[20, 23]。
但是近年來有回顧性研究報道了絕大多數的 MMBC 病例能成功完成保乳手術，且認為術后美容效果較好[24-25]。美國多中心前瞻性 Z11102 試驗研究的初步結果[26]顯示，接受保乳治療的 MMBC 女性患者中有 67.6% 成功完成了手術。這些成功的案例為保乳治療在 MMBC 患者中的開展帶來了動力。2017 年的圣加倫共識[27]也認可了用保乳手術治療某些 MMBC（MFBC 和 MCBC）的技術和美容可行性。然而在臨床實踐過程中，醫生的個人觀點可能會較大程度地影響手術決策的最終確定，因此，有研究者就外科醫生對 MMBC 患者手術類型的選擇傾向展開了問卷調查，如 Winters 等[28]的在線調查結果顯示，絕大多數（85%）外科醫生表示將通過乳房切除術治療 MMBC，67% 的外科醫生認為保乳手術的腫瘤安全性是一個重要的臨床問題；此外，分別于 2013 年和 2015 年開展的對英國醫生的兩次問卷調查[29]結果顯示，90% 的外科醫生強烈支持開展一項臨床試驗以研究保乳手術和乳房切除術在治療同側多發性乳腺癌中的臨床安全性；且與 80% 的外科醫生支持 MCBC 患者接受乳房切除術的建議相比，MFBC 的最佳治療方案似乎存在更大的不確定性；60%～70% 的外科醫生對目前的證據表明保乳手術的臨床安全性與乳房切除術相當這一結論提出質疑。
以上研究結果表明，在技術和美容效果允許的前提下，采用保乳手術治療 MMBC 患者是可行的，MMBC 已經不再是保乳治療的絕對禁忌證。然而盡管已經得到了部分研究的支持，但是大多數臨床醫生仍然不會將其作為治療 MMBC 的首選方案。究其原因，MMBC 本身可能意味著更高的腫瘤負荷和復發風險以及更差的預后，保乳治療是否會增加患者的術后復發風險甚至影響患者的生存尚不能確定，因此，臨床安全性成為制約保乳治療在 MMBC 患者中應用的關鍵因素。
2.2 MMBC 保乳治療的安全性
2.2.1 MMBC 接受保乳治療后的局部復發率是否高于 UFBC?
MMBC 患者接受保乳治療后的腫瘤安全性一直是困擾外科醫生手術決策的重要難題，基于此，研究者就 MMBC 患者接受保乳治療后能否取得與 UFBC 相似的療效進行了研究。1990 年 Kurtz 等[30]對 586 例接受保守手術加放療的單側Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者進行了平均 71 個月的隨訪，結果發現，在有多發性浸潤癌的患者中有 25% 的患者出現復發，相比之下，UFBC 患者僅 11% 復發，亞組分析發現肉眼可見的 MFBC 具有較高的局部復發風險，且發現該研究中出現局部復發患者中切緣陽性者占 20%，切緣不明確者高達 73%，結果提示，該研究中的局部復發事件可能與未達到切緣陰性等其他因素有關，而與是否是多發性浸潤癌無關。意大利錫耶納大學[18]對 MMBC 患者的手術類型對復發模式及乳腺癌特定生存期的影響進行分析，結果發現，MMBC 患者的特定生存期僅 154 個月，而 UFBC 患者為 204 個月；多因素分析結果發現，MMBC 是乳腺癌特定生存期的獨立預后因素，并伴有腋窩淋巴結轉移、雌激素受體缺失、高增殖活性等特點，MMBC 患者無論是接受乳房切除術還是保乳手術均與顯著縮短的乳腺癌特定生存期有關；此外，無論是接受保乳手術還是全乳切除，MMBC 患者的局部和遠處復發率均較高，結果提示，MMBC 患者的預后可能較差，且有較高的局部復發率和遠處復發率，但與手術類型無關。Shaikh 等[3]的病例對照研究顯示，MMBC 患者的 5 年和 10 年的局部控制率均低于 UFBC 患者（P<0.001），多因素分析結果發現，在控制了包括手術類型在內的其他變量后，MMBC 患者的局部復發率仍較高，這些結果進一步支持了 Neri 等[18]的觀點。2019 年第二軍醫大學附屬長海醫院的 meta 分析[31]結果顯示，接受保乳治療的 MMBC 患者的累積局部復發率高于乳房切除者（5.6% 比 2.0%，P<0.001），然而森林圖分析結果發現二者的局部復發率比較差異無統計學意義（P=0.67），且 MMBC 患者接受保乳治療后的局部復發率高于 UFBC 患者（P=0.002），結果提示，與 UFBC 相比，MMBC 患者可能與更差的預后相關，接受保乳手術可能并不是 MMBC 局部控制不佳的原因。以上研究結果提示，無論是采取保乳治療還是乳房切除手術，MMBC 患者的局部復發率均高于 UFBC 患者，但與手術方式無關，MMBC 可能具有更高的侵襲性和更差的預后。雖然無法直接從這些研究中得出關于 MMBC 患者接受保乳治療后的安全性問題的結論，但這些研究為 MMBC 的研究提供了線索，如 MMBC 或許并不是接受保乳治療的禁忌證，同時 MMBC 可能是一種腫瘤特性不同于 UFBC 的腫瘤，學術界需要對其發生機制、臨床病理特征及包括手術方式在內的系統治療展開深入研究，以期為患者提供更為精準的個體化治療，進而使這部分患者能夠從不斷進步的臨床診療活動中獲得更好的預后。
2.2.2 MMBC 接受保乳治療后的局部復發率是否高于全乳切除?
既然通過對比研究 MMBC 和 UFBC 患者接受手術治療后的預后未能得出 MMBC 的最佳手術策略，MMBC 患者接受不同手術方式后的隨訪結果能否為解決這一難題提供依據呢? 一項回顧性研究[32]分析了 1983–1989 年期間同一機構對 MMBC 患者實施保乳加放療和乳房切除后的 5 年總生存率和 5 年同側乳房復發率，結果未發現二者差異有統計學意義。Gentilini 等[33]對 1997–2002 年期間接受保乳手術的 MFBC 和 MCBC 患者進行分析發現，保乳手術與局部控制不佳無關。2009 年的一項回顧性研究[34]發現，MFBC 患者接受保乳治療后局部復發率為 2.0%，接受乳房切除后的局部復發率為 0.9%，盡管前者的局部復發率明顯高于后者，但分層分析結果顯示，無論是 UFBC 還是 MFBC 患者，保乳手術的局部復發率均高于乳房切除，結果提示，保乳組復發率較高可能與是否是多灶性無關。甚至有一項高質量的研究[35]報道，在納入研究的 1 187 例 MMBC 患者中，保乳手術組的 10 年局部復發率低于乳房切除組（5.5% 比 6.5%）。Kadio?lu 等[36]對 2002–2011 年期間在同一機構接受保乳手術或乳房切除術治療的 MFBC 患者進行回顧性分析發現，二者的局部復發率比較差異無統計學意義，但保乳手術者的總生存率高于乳房切除者（92% 比 72%），并且發現高淋巴脈管浸潤率與乳房切除患者的死亡有關。另外，Tan 等[37]的回顧性研究也沒有發現保乳治療會增加 MMBC 患者的局部復發風險。以上這些研究結果為 MMBC 的保乳治療提供了新的線索和希望，也使得越來越多的臨床醫生開始重新思考 MMBC 保乳手術的安全性。雖然早期有研究結果提示 MMBC 患者行保乳治療的局部復發率高于乳房切除術，但是各研究中的局限性使這些結果存疑：其一，受限于當時的醫療水平，尤其當時的乳腺癌保乳手術及術后輔助治療手段相較于現在而言尚不成熟，導致研究中無論是單灶性或是多發性浸潤性乳腺癌患者在保乳治療后的復發率均高于乳房全切除患者；其二，早期臨床研究設計并不嚴謹，接受保乳治療患者的術中病理切緣情況及術后放射治療的有無以及劑量在組間并未達到均衡，這些因素對乳腺癌患者保乳治療后的局部復發有著至關重要的影響；另外，部分研究還存在樣本量偏少等問題。因此，僅憑早期的一些研究結果就放棄 MMBC 患者保乳手術的機會，顯然說服力不足，而且隨后的研究大多得出了不同的結果，這些研究表明，MMBC 患者接受保乳治療的局部控制率不低于全乳切除且沒有對患者的生存結果帶來負面影響。
總體而言，保乳手術治療 MMBC 的可行性已經得到了認可，但其在臨床工作中的應用仍然飽受爭議，主要原因在于 MMBC 患者可能有更為惡性的生物學行為和更差的預后，因此接受保乳治療可能會增加患者的局部復發風險并威脅其長期生存。研究者對 MMBC 患者接受保乳治療的安全性進行的研究結果發現，無論是接受保乳治療還是全乳切除，MMBC 患者的局部復發率均高于 UFBC，提示 MMBC 可能有更差的預后，但與手術類型無關；同時，對 MMBC 患者接受保乳治療或全乳切除后的預后進行隨訪，大體均提示兩者的局部復發風險相似，而且沒有研究證明接受保乳治療的 MMBC 患者獲得了更短的總生存時間。總之，現有的研究結果顯示，MMBC 患者接受保乳治療可以獲得與乳房切除相似，或者至少不劣于乳房切除的結果。因此，在切緣陰性的前提下，若能夠達到令人滿意的美容效果，MMBC 患者可以嘗試采用保乳治療，這與 Corso 等[38]的研究得出的結論相似。然而由于這些研究均為回顧性研究，其本身具有的局限性，使其存在難以避免的偏倚，如分組不能隨機、保乳手術患者腫瘤直徑較小、病灶數較少、腋窩淋巴結陰性等，這些臨床實際問題呼吁更多的、設計合理的研究出現，為解答這一難題提供更有力的證據。我們期待正在進行的兩項前瞻性多中心隨機對照研究（MIAMI UK試驗[39-40]和 ACOSOG Z11102 試驗[26]研究）的結果來進一步驗證。
3 MCBC 和 MFBC 在保乳治療中的表現是否存在差異？
目前，MMBC 的發生及進展機制尚不明確。但是通常情況下，臨床上對 MCBC 患者進行保乳治療的條件較 MFBC 更為苛刻。Winters 等[28]調查了外科醫生對治療 MMBC 的手術建議，在作出回應的醫生中，絕大多數推薦全乳切除；此外，少數外科醫生（22%） 對 MFBC 推薦保乳手術，而在 MCBC 中這一比例僅為 8%。我國的《早期乳腺癌保留乳房手術中國專家共識（2019 版） 》 [41]提出，對于 MFBC 可以嘗試進行保乳手術，但 MCBC（2 個或 2 個以上象限均存在 1 個及以上病灶或病理學類型和分子分型完全不一樣的 乳腺癌病灶）仍然被認為是保乳治療后與局部復發相關的危險因素，分析其主要原因有三：原因之一，MCBC 可能具有較 MFBC 更為惡性的生物學行為，如 Kanumuri 等[42]的研究發現，MCBC 比 MFBC 更具侵襲性、年齡更小、腫瘤直徑更大，且是淋巴結陽性的獨立預測因子，因此，認為 MCBC 和 MFBC 是兩種生物學不同的疾病，應該將其分開單獨進行研究，但此方面的研究證據相對不足；原因之二，由于 MCBC 的病灶較 MFBC 更分散，因此，在手術過程中很難保證病灶被完全切除；原因之三，MCBC 患者保乳治療后乳房外形效果不佳，因為從外科醫生的角度來看，由于 MCBC 患者的癌灶距離較遠，要根除腫瘤需要切除更廣泛的腺體，進而可能影響術后美容效果。總之，由于 MCBC 的這些特征，使得保乳治療在這部分患者中的開展更加困難，并且這方面的試驗數據相對也較少，同時大多數研究并沒有對 MCBC 和 MFBC 患者保乳治療后的局部復發率及生存率進行比較。因此，若在研究中將 MCBC 和 MFBC 患者分開進行分析，可能會為 MMBC 患者的保乳治療帶來突破性的進展。
現有的相關研究中 Gentilini 等[33]的研究指出，MCBC 和 MFBC 間唯一顯著的區別是病灶的數量，MCBC 患者的病灶數量更多，不過這些患者在接受保乳治療后仍取得了良好的效果，但需看到，該研究中的所有 MCBC 患者都經術前診斷且接受了雙切口手術，提示這是一個經過挑選的患者群體，即這些患者均是在經過臨床醫生仔細討論后認為從腫瘤學和美容的角度來看都適合保乳的患者，盡管該研究存在一定的局限性，但其最終數據對于指導臨床研究仍具有重要意義；此外，2019 年 Tan 等[25]對比分析了應用節段分類或象限分類定義標準下 MCBC 和 MFBC 患者保乳治療的療效，結果 85% 的 MMBC 患者成功完成了保乳治療，其中根據節段分類有 87.5% 的 MFBC 患者和 81.25% 的 MCBC 患者接受了保乳治療，根據象限分類有 85.7% 的 MFBC 和 83.3% 的 MCBC 患者接受了保乳治療，無論使用哪種分類標準，MCBC 和 MFBC 患者的保乳治療率比較差異無統計學意義（P=0.53），MMBC 患者保乳術后 5 年總生存率和無瘤生存率分別為 95.7% 和 92.7%。無論是按哪種分類方式，MFBC 和 MCBC 的 5 年總生存率和無瘤生存率比較差異均無統計學意義。
總之，盡管保乳手術在 MCBC 患者中的開展飽受爭議，但現有的研究提示，通過合適的切口完全切除腫瘤后 MCBC 患者也能取得令人滿意的美容效果，且未發現 MCBC 患者接受保乳治療后的局部控制率和生存結果會差于 MFBC 的證據。遺憾的是，由于缺乏明確定義且腫瘤象限及瘤間距離的測量存在困難，只有較少的研究對 MCBC 及 MFBC 保乳治療的安全性進行了比較。因此，未來更多設計合理的 MCBC 患者接受保乳治療后的安全性數據將有助于 MCBC 最佳手術策略的制定；此外，對于無法在一個切口下安全切除的 MCBC，采取雙切口切除腫瘤[33]或許是一個值得探索的方向；另外，極端腫瘤成形術[43]也可擴大保乳手術適應證，使原本不適合保乳的 MMBC 患者獲得更多的保乳機會。
4 小結與展望
近年來，隨著越來越多相關研究結果的公布，雖然 MMBC 病例已經不再是接受保乳治療的絕對禁忌證，但針對 MMBC 患者的保乳治療仍存在不少爭議問題，嚴重制約著保乳治療的開展，如由于大部分數據來自回顧性研究，分組時存在著嚴重的選擇偏倚，得到的安全性數據難免存在一定缺陷，而迄今為止一些前瞻性研究的數據尚未公布，相信在不遠的將來隨著 MIAMI UK 試驗、ACOSOG Z11102 試驗等數據的報道，有望為 MMBC 患者接受保乳治療提供可靠的證據。此外，目前學術界尚無對多灶性及多中心性統一明確的診斷標準，導致以往的試驗數據無法納入數據庫中進行深入分析；同時，MMBC 患者中腫瘤之間的距離、腫瘤/乳房體積比等都是影響著保乳治療療效的重要因素。因此，需進一步在試驗過程中對不同亞組人群進行更加精確的分析才能為保乳治療在 MMBC 患者中的應用提供強有力的證據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：姜義確定文章的方向和題目；周雪嬌查閱文獻及撰寫論文；張一帆指導論文寫作；陳穎和任舒穎提出修改意見。
保乳治療能夠在保證療效的基礎上獲得更好的美容效果，現已取代改良根治術作為治療早期乳腺癌的標準術式。多灶性/多中心性乳腺癌（multifocal/multicentric breast cancer，MMBC）是指同側乳房在同一或不同象限同時被發現有 2 個及以上浸潤性病灶的乳腺癌，通常被認為是保乳治療的禁忌證。隨著乳腺癌的早期診斷以及輔助治療手段的進步，手術范圍對局部復發和長期生存率的影響逐漸減小，這些原因使得許多臨床醫生對以往的觀點提出了質疑；與此同時，保乳手術已在臨床上應用多年并取得了較大成功；患者對保乳治療的信心不斷增強，越來越多的患者在積極治療疾病的同時對乳腺癌術后的乳房外形及美容效果提出了更高的要求。因此，不少臨床醫生希望保乳手術在治療單灶性乳腺癌（unifocal breast cancer，UFBC）的過程中顯示出來的優越性也能讓 MMBC 患者獲益。近年來的部分研究結果顯示，MMBC 患者接受保乳治療也能夠獲得與全乳切除相近的療效，這些研究結果削弱了指南的權威性，因此，MMBC 保乳治療的安全性及可行性引發了越來越多的思考且相關研究層出不窮，下面就國內外對此研究的現狀及相關研究進展作一綜述。
1 MMBC 的定義及流行病學特征
1.1 MMBC 的定義
MMBC 的確切定義在國際上尚未達成共識。目前多認為多灶性乳腺癌（multifocal breast cancer，MFBC）是指單側乳腺同一象限內 2 個或以上相互分離的惡性腫瘤；而多中心性乳腺癌（multicentric breast cancer，MCBC）是指單側乳腺 2 個或以上惡性腫瘤位于不同象限內[1-2]，也有研究[3-5]認為當癌灶間距離>5 cm 時不論是否位于不同象限均應被定義為 MCBC。由于不易明確腫瘤是否位于不同象限且病灶間距的測量也不夠精確，因此，此二者常被共同研究而被稱為 MMBC。
1.2 MMBC 的流行病學特征
近年來，隨著影像學技術的發展，尤其是乳腺 MRI 在新確診乳腺癌患者術前檢查中的應用，MMBC 的檢出率顯著提高[6-7]。盡管如此，對 MMBC的生物學特性仍然知之甚少，關于 MMBC 病理特征、是否需要升級治療、預后等的研究尚不充分。此外，各研究[8-11]報道的 MMBC 發病率差異較大（5.6%～41%），其原因可能是由于沒有統一的定義方式、不同機構和不同地區的影像技術不同、乳腺切除標本的取樣方式不同等。
2 MMBC 保乳治療的可行性及安全性
2.1 MMBC 保乳治療的可行性
乳腺癌保乳手術（確切地說應該是保乳治療）問世多年，旨在通過縮小乳腺手術切除范圍而達到更好的美容效果，在其術中或術后輔以局部放療，使其達到與根治性手術相似的局部控制效果以及生存率。早期有臨床試驗[12]將乳腺癌保乳治療與根治性手術進行了比較，結果發現，這兩種治療方法的生存率相似；后來有研究者[13-14]對 T1～2N0～1M0原發性乳腺癌患者經過 11.3 年的隨訪發現，接受保乳治療的患者有更好的總生存、更低的遠處轉移及局部復發率；邵志敏[15]也曾明確指出，保乳手術聯合后續放療的生存率等同于或至少不低于全乳切除手術，因此提出，切不可盲目選擇不必要的全乳切除或預防性乳腺切除手術而造成過度治療。以上研究均認為保乳手術治療乳腺癌可行且具有更佳的術后外形甚至更好的生存結果，并未增加患者的復發和死亡風險。因此，保乳治療在乳腺癌患者的治療中得到了廣泛認可，且是 UFBC 的標準治療方法。
關于保乳治療在 MMBC 中的情況是，目前在大多數情況下，MMBC 仍被認為是保乳手術的相對禁忌證，其原因有兩點[16]：其一，可能有更高的局部復發風險。因為相較于 UFBC，MMBC 更傾向于具有侵襲性和更差的預后，且研究提示 MMBC 與已知的侵襲性生物學危險因素相關，如年輕、組織學分級高、激素受體狀態、HER-2 狀態、淋巴管或血管侵犯、淋巴結受累等[3, 17-19]，因而接受保乳治療的 MMBC 患者的局部復發率較接受全乳切除的患者可能更高；然而也有研究認為多灶性/多中心性并不是預后較差的指標[10, 20-21]，可能是因為當前的腫瘤直徑定義方法低估了 MMBC 的腫瘤負荷[21-22]。其二，由于根除腫瘤需要切除的范圍較大，很難獲得令人滿意的乳房外形。基于以上兩點，臨床上絕大多數 MMBC 患者都被建議接受全乳切除術而不是保乳手術[20, 23]。
但是近年來有回顧性研究報道了絕大多數的 MMBC 病例能成功完成保乳手術，且認為術后美容效果較好[24-25]。美國多中心前瞻性 Z11102 試驗研究的初步結果[26]顯示，接受保乳治療的 MMBC 女性患者中有 67.6% 成功完成了手術。這些成功的案例為保乳治療在 MMBC 患者中的開展帶來了動力。2017 年的圣加倫共識[27]也認可了用保乳手術治療某些 MMBC（MFBC 和 MCBC）的技術和美容可行性。然而在臨床實踐過程中，醫生的個人觀點可能會較大程度地影響手術決策的最終確定，因此，有研究者就外科醫生對 MMBC 患者手術類型的選擇傾向展開了問卷調查，如 Winters 等[28]的在線調查結果顯示，絕大多數（85%）外科醫生表示將通過乳房切除術治療 MMBC，67% 的外科醫生認為保乳手術的腫瘤安全性是一個重要的臨床問題；此外，分別于 2013 年和 2015 年開展的對英國醫生的兩次問卷調查[29]結果顯示，90% 的外科醫生強烈支持開展一項臨床試驗以研究保乳手術和乳房切除術在治療同側多發性乳腺癌中的臨床安全性；且與 80% 的外科醫生支持 MCBC 患者接受乳房切除術的建議相比，MFBC 的最佳治療方案似乎存在更大的不確定性；60%～70% 的外科醫生對目前的證據表明保乳手術的臨床安全性與乳房切除術相當這一結論提出質疑。
以上研究結果表明，在技術和美容效果允許的前提下，采用保乳手術治療 MMBC 患者是可行的，MMBC 已經不再是保乳治療的絕對禁忌證。然而盡管已經得到了部分研究的支持，但是大多數臨床醫生仍然不會將其作為治療 MMBC 的首選方案。究其原因，MMBC 本身可能意味著更高的腫瘤負荷和復發風險以及更差的預后，保乳治療是否會增加患者的術后復發風險甚至影響患者的生存尚不能確定，因此，臨床安全性成為制約保乳治療在 MMBC 患者中應用的關鍵因素。
2.2 MMBC 保乳治療的安全性
2.2.1 MMBC 接受保乳治療后的局部復發率是否高于 UFBC?
MMBC 患者接受保乳治療后的腫瘤安全性一直是困擾外科醫生手術決策的重要難題，基于此，研究者就 MMBC 患者接受保乳治療后能否取得與 UFBC 相似的療效進行了研究。1990 年 Kurtz 等[30]對 586 例接受保守手術加放療的單側Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者進行了平均 71 個月的隨訪，結果發現，在有多發性浸潤癌的患者中有 25% 的患者出現復發，相比之下，UFBC 患者僅 11% 復發，亞組分析發現肉眼可見的 MFBC 具有較高的局部復發風險，且發現該研究中出現局部復發患者中切緣陽性者占 20%，切緣不明確者高達 73%，結果提示，該研究中的局部復發事件可能與未達到切緣陰性等其他因素有關，而與是否是多發性浸潤癌無關。意大利錫耶納大學[18]對 MMBC 患者的手術類型對復發模式及乳腺癌特定生存期的影響進行分析，結果發現，MMBC 患者的特定生存期僅 154 個月，而 UFBC 患者為 204 個月；多因素分析結果發現，MMBC 是乳腺癌特定生存期的獨立預后因素，并伴有腋窩淋巴結轉移、雌激素受體缺失、高增殖活性等特點，MMBC 患者無論是接受乳房切除術還是保乳手術均與顯著縮短的乳腺癌特定生存期有關；此外，無論是接受保乳手術還是全乳切除，MMBC 患者的局部和遠處復發率均較高，結果提示，MMBC 患者的預后可能較差，且有較高的局部復發率和遠處復發率，但與手術類型無關。Shaikh 等[3]的病例對照研究顯示，MMBC 患者的 5 年和 10 年的局部控制率均低于 UFBC 患者（P<0.001），多因素分析結果發現，在控制了包括手術類型在內的其他變量后，MMBC 患者的局部復發率仍較高，這些結果進一步支持了 Neri 等[18]的觀點。2019 年第二軍醫大學附屬長海醫院的 meta 分析[31]結果顯示，接受保乳治療的 MMBC 患者的累積局部復發率高于乳房切除者（5.6% 比 2.0%，P<0.001），然而森林圖分析結果發現二者的局部復發率比較差異無統計學意義（P=0.67），且 MMBC 患者接受保乳治療后的局部復發率高于 UFBC 患者（P=0.002），結果提示，與 UFBC 相比，MMBC 患者可能與更差的預后相關，接受保乳手術可能并不是 MMBC 局部控制不佳的原因。以上研究結果提示，無論是采取保乳治療還是乳房切除手術，MMBC 患者的局部復發率均高于 UFBC 患者，但與手術方式無關，MMBC 可能具有更高的侵襲性和更差的預后。雖然無法直接從這些研究中得出關于 MMBC 患者接受保乳治療后的安全性問題的結論，但這些研究為 MMBC 的研究提供了線索，如 MMBC 或許并不是接受保乳治療的禁忌證，同時 MMBC 可能是一種腫瘤特性不同于 UFBC 的腫瘤，學術界需要對其發生機制、臨床病理特征及包括手術方式在內的系統治療展開深入研究，以期為患者提供更為精準的個體化治療，進而使這部分患者能夠從不斷進步的臨床診療活動中獲得更好的預后。
2.2.2 MMBC 接受保乳治療后的局部復發率是否高于全乳切除?
既然通過對比研究 MMBC 和 UFBC 患者接受手術治療后的預后未能得出 MMBC 的最佳手術策略，MMBC 患者接受不同手術方式后的隨訪結果能否為解決這一難題提供依據呢? 一項回顧性研究[32]分析了 1983–1989 年期間同一機構對 MMBC 患者實施保乳加放療和乳房切除后的 5 年總生存率和 5 年同側乳房復發率，結果未發現二者差異有統計學意義。Gentilini 等[33]對 1997–2002 年期間接受保乳手術的 MFBC 和 MCBC 患者進行分析發現，保乳手術與局部控制不佳無關。2009 年的一項回顧性研究[34]發現，MFBC 患者接受保乳治療后局部復發率為 2.0%，接受乳房切除后的局部復發率為 0.9%，盡管前者的局部復發率明顯高于后者，但分層分析結果顯示，無論是 UFBC 還是 MFBC 患者，保乳手術的局部復發率均高于乳房切除，結果提示，保乳組復發率較高可能與是否是多灶性無關。甚至有一項高質量的研究[35]報道，在納入研究的 1 187 例 MMBC 患者中，保乳手術組的 10 年局部復發率低于乳房切除組（5.5% 比 6.5%）。Kadio?lu 等[36]對 2002–2011 年期間在同一機構接受保乳手術或乳房切除術治療的 MFBC 患者進行回顧性分析發現，二者的局部復發率比較差異無統計學意義，但保乳手術者的總生存率高于乳房切除者（92% 比 72%），并且發現高淋巴脈管浸潤率與乳房切除患者的死亡有關。另外，Tan 等[37]的回顧性研究也沒有發現保乳治療會增加 MMBC 患者的局部復發風險。以上這些研究結果為 MMBC 的保乳治療提供了新的線索和希望，也使得越來越多的臨床醫生開始重新思考 MMBC 保乳手術的安全性。雖然早期有研究結果提示 MMBC 患者行保乳治療的局部復發率高于乳房切除術，但是各研究中的局限性使這些結果存疑：其一，受限于當時的醫療水平，尤其當時的乳腺癌保乳手術及術后輔助治療手段相較于現在而言尚不成熟，導致研究中無論是單灶性或是多發性浸潤性乳腺癌患者在保乳治療后的復發率均高于乳房全切除患者；其二，早期臨床研究設計并不嚴謹，接受保乳治療患者的術中病理切緣情況及術后放射治療的有無以及劑量在組間并未達到均衡，這些因素對乳腺癌患者保乳治療后的局部復發有著至關重要的影響；另外，部分研究還存在樣本量偏少等問題。因此，僅憑早期的一些研究結果就放棄 MMBC 患者保乳手術的機會，顯然說服力不足，而且隨后的研究大多得出了不同的結果，這些研究表明，MMBC 患者接受保乳治療的局部控制率不低于全乳切除且沒有對患者的生存結果帶來負面影響。
總體而言，保乳手術治療 MMBC 的可行性已經得到了認可，但其在臨床工作中的應用仍然飽受爭議，主要原因在于 MMBC 患者可能有更為惡性的生物學行為和更差的預后，因此接受保乳治療可能會增加患者的局部復發風險并威脅其長期生存。研究者對 MMBC 患者接受保乳治療的安全性進行的研究結果發現，無論是接受保乳治療還是全乳切除，MMBC 患者的局部復發率均高于 UFBC，提示 MMBC 可能有更差的預后，但與手術類型無關；同時，對 MMBC 患者接受保乳治療或全乳切除后的預后進行隨訪，大體均提示兩者的局部復發風險相似，而且沒有研究證明接受保乳治療的 MMBC 患者獲得了更短的總生存時間。總之，現有的研究結果顯示，MMBC 患者接受保乳治療可以獲得與乳房切除相似，或者至少不劣于乳房切除的結果。因此，在切緣陰性的前提下，若能夠達到令人滿意的美容效果，MMBC 患者可以嘗試采用保乳治療，這與 Corso 等[38]的研究得出的結論相似。然而由于這些研究均為回顧性研究，其本身具有的局限性，使其存在難以避免的偏倚，如分組不能隨機、保乳手術患者腫瘤直徑較小、病灶數較少、腋窩淋巴結陰性等，這些臨床實際問題呼吁更多的、設計合理的研究出現，為解答這一難題提供更有力的證據。我們期待正在進行的兩項前瞻性多中心隨機對照研究（MIAMI UK試驗[39-40]和 ACOSOG Z11102 試驗[26]研究）的結果來進一步驗證。
3 MCBC 和 MFBC 在保乳治療中的表現是否存在差異？
目前，MMBC 的發生及進展機制尚不明確。但是通常情況下，臨床上對 MCBC 患者進行保乳治療的條件較 MFBC 更為苛刻。Winters 等[28]調查了外科醫生對治療 MMBC 的手術建議，在作出回應的醫生中，絕大多數推薦全乳切除；此外，少數外科醫生（22%） 對 MFBC 推薦保乳手術，而在 MCBC 中這一比例僅為 8%。我國的《早期乳腺癌保留乳房手術中國專家共識（2019 版） 》 [41]提出，對于 MFBC 可以嘗試進行保乳手術，但 MCBC（2 個或 2 個以上象限均存在 1 個及以上病灶或病理學類型和分子分型完全不一樣的 乳腺癌病灶）仍然被認為是保乳治療后與局部復發相關的危險因素，分析其主要原因有三：原因之一，MCBC 可能具有較 MFBC 更為惡性的生物學行為，如 Kanumuri 等[42]的研究發現，MCBC 比 MFBC 更具侵襲性、年齡更小、腫瘤直徑更大，且是淋巴結陽性的獨立預測因子，因此，認為 MCBC 和 MFBC 是兩種生物學不同的疾病，應該將其分開單獨進行研究，但此方面的研究證據相對不足；原因之二，由于 MCBC 的病灶較 MFBC 更分散，因此，在手術過程中很難保證病灶被完全切除；原因之三，MCBC 患者保乳治療后乳房外形效果不佳，因為從外科醫生的角度來看，由于 MCBC 患者的癌灶距離較遠，要根除腫瘤需要切除更廣泛的腺體，進而可能影響術后美容效果。總之，由于 MCBC 的這些特征，使得保乳治療在這部分患者中的開展更加困難，并且這方面的試驗數據相對也較少，同時大多數研究并沒有對 MCBC 和 MFBC 患者保乳治療后的局部復發率及生存率進行比較。因此，若在研究中將 MCBC 和 MFBC 患者分開進行分析，可能會為 MMBC 患者的保乳治療帶來突破性的進展。
現有的相關研究中 Gentilini 等[33]的研究指出，MCBC 和 MFBC 間唯一顯著的區別是病灶的數量，MCBC 患者的病灶數量更多，不過這些患者在接受保乳治療后仍取得了良好的效果，但需看到，該研究中的所有 MCBC 患者都經術前診斷且接受了雙切口手術，提示這是一個經過挑選的患者群體，即這些患者均是在經過臨床醫生仔細討論后認為從腫瘤學和美容的角度來看都適合保乳的患者，盡管該研究存在一定的局限性，但其最終數據對于指導臨床研究仍具有重要意義；此外，2019 年 Tan 等[25]對比分析了應用節段分類或象限分類定義標準下 MCBC 和 MFBC 患者保乳治療的療效，結果 85% 的 MMBC 患者成功完成了保乳治療，其中根據節段分類有 87.5% 的 MFBC 患者和 81.25% 的 MCBC 患者接受了保乳治療，根據象限分類有 85.7% 的 MFBC 和 83.3% 的 MCBC 患者接受了保乳治療，無論使用哪種分類標準，MCBC 和 MFBC 患者的保乳治療率比較差異無統計學意義（P=0.53），MMBC 患者保乳術后 5 年總生存率和無瘤生存率分別為 95.7% 和 92.7%。無論是按哪種分類方式，MFBC 和 MCBC 的 5 年總生存率和無瘤生存率比較差異均無統計學意義。
總之，盡管保乳手術在 MCBC 患者中的開展飽受爭議，但現有的研究提示，通過合適的切口完全切除腫瘤后 MCBC 患者也能取得令人滿意的美容效果，且未發現 MCBC 患者接受保乳治療后的局部控制率和生存結果會差于 MFBC 的證據。遺憾的是，由于缺乏明確定義且腫瘤象限及瘤間距離的測量存在困難，只有較少的研究對 MCBC 及 MFBC 保乳治療的安全性進行了比較。因此，未來更多設計合理的 MCBC 患者接受保乳治療后的安全性數據將有助于 MCBC 最佳手術策略的制定；此外，對于無法在一個切口下安全切除的 MCBC，采取雙切口切除腫瘤[33]或許是一個值得探索的方向；另外，極端腫瘤成形術[43]也可擴大保乳手術適應證，使原本不適合保乳的 MMBC 患者獲得更多的保乳機會。
4 小結與展望
近年來，隨著越來越多相關研究結果的公布，雖然 MMBC 病例已經不再是接受保乳治療的絕對禁忌證，但針對 MMBC 患者的保乳治療仍存在不少爭議問題，嚴重制約著保乳治療的開展，如由于大部分數據來自回顧性研究，分組時存在著嚴重的選擇偏倚，得到的安全性數據難免存在一定缺陷，而迄今為止一些前瞻性研究的數據尚未公布，相信在不遠的將來隨著 MIAMI UK 試驗、ACOSOG Z11102 試驗等數據的報道，有望為 MMBC 患者接受保乳治療提供可靠的證據。此外，目前學術界尚無對多灶性及多中心性統一明確的診斷標準，導致以往的試驗數據無法納入數據庫中進行深入分析；同時，MMBC 患者中腫瘤之間的距離、腫瘤/乳房體積比等都是影響著保乳治療療效的重要因素。因此，需進一步在試驗過程中對不同亞組人群進行更加精確的分析才能為保乳治療在 MMBC 患者中的應用提供強有力的證據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：姜義確定文章的方向和題目；周雪嬌查閱文獻及撰寫論文；張一帆指導論文寫作；陳穎和任舒穎提出修改意見。