引用本文： 宋紹明, 田宏偉, 李小飛, 郭天康. 意外膽囊癌診療方案的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 409-414. doi: 10.7507/1007-9424.202005084 復制
膽囊癌是第 6 大常見消化道惡性腫瘤，是膽道系統最常見惡性腫瘤，發病率約占膽道系統惡性腫瘤的 80%～95%，死亡人數占所有惡性腫瘤的 1.7%[1]。由于膽囊癌具有發病隱匿、進展迅速、惡性程度高、易轉移等特點，往往確診即為中晚期，30% 以上的患者已出現遠處轉移，總體預后較差[2]。意外膽囊癌是指臨床上初步診斷為膽囊良性疾病而行膽囊切除術，在術中或術后經病理檢查證實的膽囊惡性腫瘤[2]。隨著腹腔鏡膽囊切除術（LC）的不斷普及，術中或術后經病理檢查確診為意外膽囊癌的病例正在不斷增加，其確診率為 0.2%～2.8%，開腹膽囊切除術（OC）中意外膽囊癌的確診率約為1.13%[3]。由于意外膽囊癌為偶然發現的膽囊癌，其分期絕大多數為 T1、T2 期，多為早期，較膽囊癌患者預后較好[4]。但由于膽囊癌具有高度侵襲性和轉移性，若不能及時接受規范化治療，可顯著影響患者預后。故筆者對關于膽囊癌和意外膽囊癌的相關研究文獻進行歸納和綜合分析，以期為臨床實踐提供幫助。
1 膽囊癌的流行病學特征及危險因素
1.1 流行病學特征
Bray 等[1]基于國際癌癥研究機構數據庫分析發現，膽囊癌占所有惡性腫瘤死亡人數的 1.7%，且每年診斷出約 22 萬新病例。膽囊癌的發病率存在一定的地域性差異，在西半球國家發病率較低，但在日本、印度、波蘭和智利有著較高的發病率，其中智利膽囊癌發病率最高（27/10 萬），印度（21.5/10 萬）和日本（7/10 萬）次之[4]。我國膽囊癌的發病率也在逐年上升，據呂文才等[5]報道，中國膽囊癌的發病率為（1.00～1.30）/10 萬。此外，膽囊癌發病率還存在較大的性別差異，女性發病率為男性的 3～6 倍[6]。
1.2 危險因素
膽囊癌多數為膽囊黏膜腺癌，目前其具體病因尚未十分明確，可能與膽囊黏膜受到長期慢性炎癥刺激從而誘導發育正常的細胞發生癌變有關[4]。雖然膽囊癌的具體病因尚不明確，但有研究[7]報道，具有膽囊結石、膽囊息肉、瓷化膽囊等相關危險因素的患者，其意外膽囊癌發現率可達 1.5%，是沒有任何危險因素患者發現率（0.03%）的 50 倍。
1.2.1 膽囊結石
膽囊結石是膽囊癌主要的危險因素之一，大多數（70%～88%）膽囊癌患者伴有膽囊結石或有膽囊結石病史，但膽囊結石患者發展為膽囊癌的概率僅為 0.3%～3.0%[6]。有研究[8]發現，膽囊結石的體積、大小、數目均與膽囊癌的發生存在一定的相關性，尤其以膽囊結石的體積為主。
1.2.2 膽囊息肉
膽囊超聲檢查中膽囊息肉發現率為 5%～7%，多數為假性息肉，其中僅 0.6% 是惡性病變[9-10]。當膽囊息肉直徑>1 cm、年齡>50 歲、單發無蒂膽囊息肉、同時伴有膽囊慢性病變或原發性硬化性膽管炎時，其惡變可能性均明顯增高[7, 9]。
1.2.3 其他
瓷化膽囊、女性、高齡、肥胖、多次生育史、沙門菌或幽門螺旋桿菌慢性感染、胰膽管異常連接、遺傳、環境因素、其他膽囊良性疾病等也是發生膽囊癌的危險因素[2, 4, 11]。
應充分認識到膽囊癌的流行病學特點以及相關危險因素，必要時可采用一定的治療措施進行干預并定期復查。
2 提高意外膽囊癌的術前診斷率
隨著目前腹腔鏡技術和日間手術中心的不斷發展，術中或術后確診為意外膽囊癌的病例不斷增加。若術后經病理檢查才明確診斷為膽囊癌，此時患者已失去了首次即獲得根治性治療的機會。因此，術前提高意外膽囊癌的診斷率，減少漏診和誤診，早期獲得手術根治性治療機會對改善患者預后尤為重要。目前，由于膽囊癌患者早期缺乏特異性癥狀及體征，其術前診斷除了腫瘤標志物，主要依賴于影像學檢查，常用的有彩色多普勒超聲、內鏡超聲（EUS）、計算機體層攝影（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等[4, 7]。
2.1 影像學檢查
2.1.1 彩色多普勒超聲
此是膽道疾病最常用的檢查方法，其操作方便、無創、費用低及可重復性高，但易受到腸、氣等干擾，清晰度及分辨率較低，且要求醫生具有較高專業知識水平等。常規超聲可早期發現膽囊壁增厚，但很難與膽囊良性病變進行明確區分，對早期膽囊癌的診斷率只有 30%～40%，但對中晚期膽囊癌診斷率為 70%～80%，若與彩色多普勒超聲檢查相結合，診斷率可達 83%～86%[10, 12]。
2.1.2 超聲造影（CEUS）
此可提示局灶性膽囊壁改變、內側壁、外側壁均勻性或不均勻性增厚、血管形態改變等，能更好地辨別膽囊壁增厚的良惡性[12]。
2.1.3 CT
與超聲相比，CT 可用于識別膽囊周圍淋巴結、腹膜、血管有無侵犯，增強掃描時可發現病變組織中血供豐富，其診斷膽囊癌的準確率為 83%～93.3%，敏感度及特異度分別為 99%、76%[13]。
2.1.4 MRI
此能更好地識別腫瘤大小、是否侵犯肝臟及膽管、是否有遠處轉移等。有證據[14]表明，MRI 對膽囊癌淋巴結轉移的敏感度可達 80%，對肝臟侵犯的敏感度可達 100%，優于 CT。
2.1.5 18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT
此可用于膽囊癌分期以及有無淋巴結和遠處轉移的判斷，應用其全身顯像可對患者進行臨床分期。18F-FDG PET-CT 檢查診斷淋巴結和遠處轉移的敏感度分別為 95%、100%，特異度分別為 88%、90% [15-16]。
綜上，CT、MRI 和 PET-CT 檢查價格昂貴、等待周期長，往往不能作為常規檢查，在臨床應用中可綜合各種檢查優缺點，選擇適宜的影像學檢查，從而提高早期階段膽囊癌的診斷率。
2.2 腫瘤標志物
目前，常用的血清糖類抗原（CA）19-9、CA242、CA125、CA742、癌胚抗原（CEA）等對膽囊癌具有一定的診斷及預后價值[2, 8]。其中 CA19-9 對于膽囊癌早期診斷的敏感度和特異度分別為 77.5% 和 68.7%，但 CA19-9 可因患者缺少 Lewis 血型抗原而不表現為升高，國外多達 10% 的人群缺少這種基因，但在中國人群中報道較為少見[17]。有研究[18]表明，CA242 對于膽囊癌診斷的敏感度為 63.6%，其分別與 CA125、CA742、CEA 聯合檢測后，效果優于單獨 CA242 檢測，敏感度有所提高，但差異無統計學意義。有研究[17]發現，術前 CA19-9 水平和中性粒細胞/淋巴細胞比率值的升高可用于術前膽囊癌患者的預后評估。此外，血管內皮生長因子 A、雌激素受體 1、肝癌衍生生長因子、HER2/neu 等過表達與膽囊癌患者預后不良存在一定相關性[2, 8]。總之，目前膽囊癌的相關腫瘤標志物存在一定的診斷及預后價值，但總體敏感度、特異度較低，不能單獨用于膽囊癌的早期診斷，還需識別潛在的腫瘤標志物，提高已知膽囊癌腫瘤標志物的敏感度和特異度，這將有助于膽囊癌發病分子機制的研究，從而進一步提高膽囊癌的防治水平。
綜上，由于早期膽囊癌缺乏特異性癥狀或體征，臨床表現與慢性膽囊炎相似，可表現為右上腹不適、消化道癥狀等不典型癥狀，常誤診為膽囊良性病變[7]。血清腫瘤標志物有一定的診斷價值，但總體敏感度和特異度不高[17-18]。因此，對于具有膽囊癌高危因素的人群，不應因其早期缺乏特異性癥狀或體征而被誤導，建議常規進行腹部彩色多普勒超聲檢查，一旦發現疑似膽囊癌表現，應進一步行 CT、MRI 或 PET-CT 檢查以提高診斷率。
3 術中發現意外膽囊癌的處理
目前，膽囊切除術是膽道系統疾病最常用的手術方式，尤以 LC 為主，多用于反復發作的膽囊炎、有癥狀性膽囊結石、其他膽囊良性病變等。但由于早期膽囊癌缺乏特異性癥狀及體征，與膽囊良性病變的臨床表現相似且早期階段影像學檢查明確診斷率不高，部分患者以膽囊良性病變為術前診斷進行手術，卻在術中或術后經病理檢查確診為膽囊癌。若術中不能及時發現明確為意外膽囊癌，操作過程中可能會造成腫瘤擴散，可增加患者二次手術痛苦，甚至影響患者預后[19]。
根據前面介紹的危險因素，當患者術前影像學發現腫塊或術中膽囊分離困難時應懷疑膽囊癌可能，此時應認真觀察膽囊壁、膽囊與周圍組織的解剖關系、肝門部、周圍淋巴結等。在切除膽囊時操作精細，避免膽囊穿孔、膽汁外漏，造成腹腔內播散轉移。完整切除膽囊后應將膽囊組織裝袋取出，以減少穿刺孔種植轉移概率[20]。有研究[3, 21]發現，膽囊組織裝袋取出可能會阻止腫瘤細胞的播散，但對于術中已發生膽囊穿孔患者，無論是否裝袋取出，腫瘤整體復發率都較高。因此，術中操作時應嚴格謹慎，避免造成膽囊穿孔，盡量降低復發率[20]。
術中冰凍切片是明確意外膽囊癌的有效措施，并且可以初步判斷腫瘤分期，術中可根據分期、患者一般情況等選擇最佳治療方案[22-23]。目前常用的分期標準是基于 Nevin 分期的 AJCC 膽囊癌 TNM 分期標準，對于不同分期的處理原則不同。
Tis 和 T1a 期意外膽囊癌指病變組織局限于原位癌或僅侵犯黏膜固有層，多數研究[7, 20]認為單純行膽囊切除術，術后定期復查即可，無需擴大行根治性切除術。
對于 T1b 期是否需要行膽囊癌根治術存在一些爭議，如有研究[24]認為，T1b 期腫瘤病變組織局限于肌層以內時建議行單純性膽囊切除術即可；但根據 Hari 等[22]對 536 例 T1b 期膽囊癌患者的研究發現，與單純性膽囊切除術相比，行膽囊切除術+肝楔形切除（距膽囊床 2 cm 以上）+局部淋巴結清掃后患者的 5 年生存率更高（79%比50%），可明顯改善患者術后生存率。目前越來越多的證據[19, 25]表明，T1b 期意外膽囊癌患者行膽囊癌根治術后的預后明顯優于單純性膽囊切除術者；另外，根據 Kwon 等[26]對 1 793 例 LC 術后患者的回顧性分析發現，經術中冰凍切片檢查證實 28 例為意外膽囊癌，其敏感度為 90%，特異度為 100%，準確率為 99%；張鈴福等[27]對 42 例 T1b 期膽囊癌患者的回顧性研究同樣發現，術中冰凍切片檢查有著較高的診斷準確率，但同時提出術中冰凍切片對于具體分期誤判率高達 85.7%；另外 Kwon 等[26]的數據分析同樣發現存在一定的分期誤判率，雖然兩者誤判率相差較大，但經石蠟病理檢查再次評估分期均等于或高于術中冰凍切片檢查的分期[27]；因此，對于術中冰凍切片分期為 T1b 期意外膽囊癌患者，建議擴大行膽囊癌根治術，同時應行石蠟病理檢查復核分期，重新評估是否需要追加手術或輔助治療。
根據 AJCC 膽囊癌 TNM 分期標準（第 8 版），把 T2 期更精確地分為 T2a 期和 T2b 期，分別指腫瘤組織侵犯腹膜面和肝臟面的肌周結締組織，未突破漿膜層或未侵及肝臟。據 Shindoh 等[28]研究發現，T2 期肝臟側或腹膜側膽囊癌會影響腫瘤浸潤的風險和擴散的方式，對患者的預后產生不同影響，肝臟側和腹膜側膽囊癌的血管侵犯率分別為 51%和9%，淋巴結轉移率分別為 40%和17%，并且發現對腹膜側（T2a 期）腫瘤行膽囊癌根治術+肝十二指腸韌帶、肝動脈部局部淋巴結清掃后患者 3 年和 5 年生存率分別為 73.7% 和 64.7%。但由于鄰近肝臟側的膽囊組織無漿膜層，易導致肝侵犯和轉移進展，患者 3 年和 5 年生存率分別為 52.1%、42.6%[7, 25]。因此，多數學者建議肝臟側（T2b 期）腫瘤應附加肝Ⅳb 及Ⅴ段切除并根據 No.13a 和 No.16 淋巴結活檢結果評估是否行擴大淋巴結清掃，可術后進行輔助治療[8, 20]。由此可見，將 T2 期根據腫瘤位置進行再次區分，可以更有針對性地為患者選擇最適宜的手術方案，從而提高患者術后生存率。
T3 期膽囊癌組織已經突破漿膜層和（或）侵犯肝臟和（或）侵犯一個相鄰器官或組織。因此，T3 期膽囊癌術前影像學檢查往往可以診斷明確，術中發現的病例較少[4, 22]。對于 T3 期意外膽囊癌，有學者[29]認為，T3 期意外膽囊癌的根治性手術切除范圍為膽囊切除，同時根據肝床受累程度不同行部分肝切除（肝Ⅳb 及Ⅴ段切除，擴大右半肝或右三肝切除）+受累器官聯合切除+擴大淋巴結清掃，并強調手術結合術后輔助治療。在是否常規肝外膽管切除方面存在一些爭議，但并沒有研究表明是否膽管切除與患者預后相關，故不建議常規切除，可切緣陽性時進行切除[19]。無法根治切除和（或）已有遠處多器官轉移的 T3、T4 期意外膽囊癌，已經失去根治的機會，不應強求行根治性切除術，可根據患者一般情況，盡量縮小手術范圍，首選姑息手術，并聯合術后輔助治療[2, 29]。
目前，隨著腹腔鏡和術中冰凍切片檢查技術的不斷成熟，多數意外膽囊癌在術中即可明確診斷并初步評估分期，大大提高了患者首次手術即達到根治性切除的機會。對于術前懷疑為膽囊癌患者，應做好術中 R0 切除準備，條件不足時可將患者轉診至三級綜合醫療中心。若術中發現為意外膽囊癌，可中止手術并轉診至三級綜合醫療中心，不會影響患者預后[3, 8]。術后應對所有初步分期的病理組織進行石蠟病理檢測復核，再次評估患者腫瘤分期，基于術中情況判斷是否需要二次手術。
4 術后發現意外膽囊癌的處理
若首次手術未達到根治性切除或術后經石蠟病理檢查才確診為意外膽囊癌，往往需進行對應的補救性治療，手術切除仍是其主要方式。
4.1 二次手術時機
目前，對于意外膽囊癌實施二次手術的最佳時機仍有一些爭議。對此，有研究[30]對 80 例意外膽囊癌患者按首次手術后至轉診再手術的間隔時間分為 3 組，在 3 組患者 T 分期、肝臟侵犯、淋巴結轉移、年齡、性別等方面比較差異無統計學意義的前提下，間隔時間 2 周內手術組的 1、3 和 5 年生存率分別為 94.6%、69.6% 和 41.4%，優于間隔時間為 2 周～1 個月組和超過 1 個月組，后 2 組的生存率比較差異無統計學意義。然而根據 Ethun 等[31]對 207 例意外膽囊癌患者的數據分析發現，在 4～8 周再次手術患者的中位生存期最長（40.4 個月），明顯優于 4 周以內組（17.4 個月）和 8 周以上組（22.4 個月）。而 Isambert 等[32]認為，對于無嚴重炎癥的早期意外膽囊癌患者，可首次手術后 10 d 左右行二次手術，否則應術后 3～4 周待炎癥逐漸消退后行二次手術。以上研究結果提示，目前補救性手術的延遲時間對患者預后的影響尚不十分確切，暫無相關研究能夠表明理想的手術間隔時間，但考慮到膽囊癌高度侵襲性和轉移能力，建議盡早完成二次手術。
4.2 手術方案的選擇
在術后重新評估患者腫瘤分期決定需要追加二次手術后，此時手術方案的合理選擇在治療中發揮著重要的作用，具體的手術方案與術中確診為意外膽囊癌的手術方案無明顯區別，其原則都是盡量完成根治性切除。對于 Tis 和 T1a 期意外膽囊癌患者，單純行膽囊切除術即可達到根治目的，無需追加行根治性切除術[7, 20]。對于 T1b 期意外膽囊癌患者的手術方式之前存在一定爭議，但目前研究[21, 25]表明，行膽囊癌根治術后患者的 5 年生存率明顯優于單純性膽囊切除者，故建議對術后確診為 T1b 期的患者應追加膽囊癌根治術。對于 T2a 期腫瘤組織侵及腹膜側的肌周結締組織但未穿透漿膜者，僅行膽囊切除術不能達到根治性切除，建議追加膽囊癌根治術并對肝門部、肝十二指腸韌帶內局部淋巴結清掃[28]。對于 T2b 期意外膽囊癌由于鄰近肝臟側的膽囊組織無漿膜層，應擴大肝臟切除范圍，建議追加肝Ⅳb 及Ⅴ段切除并行局部淋巴結清掃[8, 20]。對于 T3 和 T4 期意外膽囊癌患者往往術前即可明確診斷，通過術后病理檢查確診者較為少見[4, 22]，對于 T3 期患者，可行不同程度肝臟切除、受累器官聯合切除、擴大淋巴結清掃并聯合術后輔助治療[29]；對于無遠處轉移的 T4 期患者，可行擴大膽囊癌根治術并聯合肝胰十二指腸切除、門靜脈切除重建、肝外膽管切除，能改善患者預后，但總體效果仍較差，應強調聯合輔助治療的綜合治療方案[7, 19]。
4.3 LC 與 OC 的選擇
由于膽囊癌術中易穿孔擴散，對于 LC 是否會影響患者預后仍存在一些爭議。之前有研究[22]認為，LC 可使得腫瘤細胞擴散的風險增加，在已知或懷疑膽囊癌的病例中有必要進行開放手術。但根據一項對 51 例意外膽囊癌患者的研究[33]發現，腹腔鏡手術與中轉開腹手術相比，腹腔鏡手術組住院時間為 2～18 d，中轉開腹手術組住院時間為 4～11 d，并且在膽囊切除、局部淋巴結清掃等方面的效果與 OC 相比未表現出明顯差異。另有研究[30]表明，選擇 LC 或 OC 不是重要的預后因素，患者術后生存率比較差異無統計學意義，但 LC 在復雜環境下更易損傷膽囊、膽汁外漏，造成腹腔內播散轉移及穿刺孔轉移。對此，Cherkassky 等[34]認為，對于較高分期意外膽囊癌需行大范圍或聯合多臟器切除時，不應強行腹腔鏡手術，建議中轉開腹手術。以上研究結果提示，腹腔鏡或開腹手術對患者預后影響不大，反而術中膽囊破裂和膽管損傷與腫瘤擴散高度相關[3, 20]。因此，若膽囊與周圍組織粘連嚴重、解剖不清而操作困難時不必勉強繼續使用腹腔鏡手術，可中轉行開腹手術，不影響患者預后[3, 8]。
4.4 腹腔鏡穿刺孔的處理
不同部位腫瘤行腹腔鏡手術后發生穿刺孔轉移率有較大差異。意外膽囊癌行腹腔鏡手術后穿刺孔轉移率可高達 14%～29%[35-36]，其較高的發生率可能與術中膽囊破損、膽汁污染腹腔、膽囊未裝袋取出相關。但據 Berger-Richardson 等[37]研究表明，有 84% 患者在手術和取出過程中膽囊完整且術中常規裝袋取出膽囊組織，但仍有穿刺孔轉移病例，提示膽汁溢出可能不是引起穿刺孔轉移的主要原因。Ethun 等[38]對 449 例膽囊癌患者的數據分析發現，常規切除穿刺孔與提高整體生存率無關，并且與未切除者相比，遠處轉移的概率無明顯區別，可能與膽道系統腫瘤具有高度侵襲性和轉移能力的生物學特點相關。雖然關于穿刺孔轉移的具體原因仍存在一定爭議，具體處理方案還有待進一步研究，但是依據目前研究[27, 38]表明常規切除穿刺孔并不能提高患者長期生存率，故不推薦常規切除。
5 輔助治療
聯合輔助治療是否能夠改善膽囊癌患者預后一直是熱點問題。對此，有學者[39]認為，可能由于膽囊癌獨特的生物學特點，對輔助治療不敏感。但據 Ghidini 等[40]研究發現，術后輔助化療組和對照組之間的加權平均總體生存期差異為 4.3 個月且將死亡風險降低了 41%。另外 Mantripragada 等[41]對 4 775 例膽囊癌患者的數據分析發現，雖然只有 28.8% 患者接受了輔助化療，但其中 T3 分期、淋巴結陽性、鏡檢切緣陽性和擴大切除范圍的膽囊癌患者能夠獲益。然而有研究[42]表明，術后輔助化療確實能給患者帶來生存受益，但與未接受術后輔助化療組相比未發現 5 年總生存率的差異有統計學意義。
新輔助放化療主要通過降低患者腫瘤分期，從而實現手術 R0 切除，使得晚期不可切除的膽囊癌患者受益[43]。Creasy 等[44]對 74 例晚期或淋巴結陽性膽囊癌患者行吉西他濱或吉西他濱聯合順鉑方案新輔助化療，然后重新評估患者是否能夠進行手術切除，結果有 30% 患者能進行手術切除，其中 14% 的患者達到了 R0 切除，持續不可切除組與最終手術切除組的生存時間分別為 11 個月和 51 個月。
根據膽囊癌診斷和治療指南（2019 版）[45]建議，膽囊癌患者術后接受輔助治療，吉西他濱聯合順鉑是目前常用的治療方案。但目前缺乏高質量隨機對照試驗，對于膽囊癌患者的標準輔助化療、放療方案還需要進一步研究。
6 小結
總體而言，隨著腹腔鏡手術及日間手術的不斷開展，確診為意外膽囊癌的病例逐漸增多，使得更多膽囊癌患者得到早期診斷，提高了根治性切除的機會。目前多數意外膽囊癌患者經術中冰凍切片確診且分期多為 T1 和 T2 期，往往首次手術即可達到根治性切除，提高了膽囊癌患者術后生存率。但是對于術后病理確診為意外膽囊癌或首次手術未達到 R0 切除患者需要綜合評估腫瘤分期后盡早采取適宜治療方案完成補救性治療，術后輔助治療可改善患者預后，但目前尚無統一輔助治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：宋紹明、田宏偉和郭天康均參與文章的選題；宋紹明負責文章的撰寫和最終的修稿；李小飛和郭天康均參與對初稿的修改，其中李小飛還主要參與文獻的檢索；田宏偉除了提供撰寫思路，還與郭天康同時參與文章內容審閱及針對審稿意見的指導修改。
膽囊癌是第 6 大常見消化道惡性腫瘤，是膽道系統最常見惡性腫瘤，發病率約占膽道系統惡性腫瘤的 80%～95%，死亡人數占所有惡性腫瘤的 1.7%[1]。由于膽囊癌具有發病隱匿、進展迅速、惡性程度高、易轉移等特點，往往確診即為中晚期，30% 以上的患者已出現遠處轉移，總體預后較差[2]。意外膽囊癌是指臨床上初步診斷為膽囊良性疾病而行膽囊切除術，在術中或術后經病理檢查證實的膽囊惡性腫瘤[2]。隨著腹腔鏡膽囊切除術（LC）的不斷普及，術中或術后經病理檢查確診為意外膽囊癌的病例正在不斷增加，其確診率為 0.2%～2.8%，開腹膽囊切除術（OC）中意外膽囊癌的確診率約為1.13%[3]。由于意外膽囊癌為偶然發現的膽囊癌，其分期絕大多數為 T1、T2 期，多為早期，較膽囊癌患者預后較好[4]。但由于膽囊癌具有高度侵襲性和轉移性，若不能及時接受規范化治療，可顯著影響患者預后。故筆者對關于膽囊癌和意外膽囊癌的相關研究文獻進行歸納和綜合分析，以期為臨床實踐提供幫助。
1 膽囊癌的流行病學特征及危險因素
1.1 流行病學特征
Bray 等[1]基于國際癌癥研究機構數據庫分析發現，膽囊癌占所有惡性腫瘤死亡人數的 1.7%，且每年診斷出約 22 萬新病例。膽囊癌的發病率存在一定的地域性差異，在西半球國家發病率較低，但在日本、印度、波蘭和智利有著較高的發病率，其中智利膽囊癌發病率最高（27/10 萬），印度（21.5/10 萬）和日本（7/10 萬）次之[4]。我國膽囊癌的發病率也在逐年上升，據呂文才等[5]報道，中國膽囊癌的發病率為（1.00～1.30）/10 萬。此外，膽囊癌發病率還存在較大的性別差異，女性發病率為男性的 3～6 倍[6]。
1.2 危險因素
膽囊癌多數為膽囊黏膜腺癌，目前其具體病因尚未十分明確，可能與膽囊黏膜受到長期慢性炎癥刺激從而誘導發育正常的細胞發生癌變有關[4]。雖然膽囊癌的具體病因尚不明確，但有研究[7]報道，具有膽囊結石、膽囊息肉、瓷化膽囊等相關危險因素的患者，其意外膽囊癌發現率可達 1.5%，是沒有任何危險因素患者發現率（0.03%）的 50 倍。
1.2.1 膽囊結石
膽囊結石是膽囊癌主要的危險因素之一，大多數（70%～88%）膽囊癌患者伴有膽囊結石或有膽囊結石病史，但膽囊結石患者發展為膽囊癌的概率僅為 0.3%～3.0%[6]。有研究[8]發現，膽囊結石的體積、大小、數目均與膽囊癌的發生存在一定的相關性，尤其以膽囊結石的體積為主。
1.2.2 膽囊息肉
膽囊超聲檢查中膽囊息肉發現率為 5%～7%，多數為假性息肉，其中僅 0.6% 是惡性病變[9-10]。當膽囊息肉直徑>1 cm、年齡>50 歲、單發無蒂膽囊息肉、同時伴有膽囊慢性病變或原發性硬化性膽管炎時，其惡變可能性均明顯增高[7, 9]。
1.2.3 其他
瓷化膽囊、女性、高齡、肥胖、多次生育史、沙門菌或幽門螺旋桿菌慢性感染、胰膽管異常連接、遺傳、環境因素、其他膽囊良性疾病等也是發生膽囊癌的危險因素[2, 4, 11]。
應充分認識到膽囊癌的流行病學特點以及相關危險因素，必要時可采用一定的治療措施進行干預并定期復查。
2 提高意外膽囊癌的術前診斷率
隨著目前腹腔鏡技術和日間手術中心的不斷發展，術中或術后確診為意外膽囊癌的病例不斷增加。若術后經病理檢查才明確診斷為膽囊癌，此時患者已失去了首次即獲得根治性治療的機會。因此，術前提高意外膽囊癌的診斷率，減少漏診和誤診，早期獲得手術根治性治療機會對改善患者預后尤為重要。目前，由于膽囊癌患者早期缺乏特異性癥狀及體征，其術前診斷除了腫瘤標志物，主要依賴于影像學檢查，常用的有彩色多普勒超聲、內鏡超聲（EUS）、計算機體層攝影（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等[4, 7]。
2.1 影像學檢查
2.1.1 彩色多普勒超聲
此是膽道疾病最常用的檢查方法，其操作方便、無創、費用低及可重復性高，但易受到腸、氣等干擾，清晰度及分辨率較低，且要求醫生具有較高專業知識水平等。常規超聲可早期發現膽囊壁增厚，但很難與膽囊良性病變進行明確區分，對早期膽囊癌的診斷率只有 30%～40%，但對中晚期膽囊癌診斷率為 70%～80%，若與彩色多普勒超聲檢查相結合，診斷率可達 83%～86%[10, 12]。
2.1.2 超聲造影（CEUS）
此可提示局灶性膽囊壁改變、內側壁、外側壁均勻性或不均勻性增厚、血管形態改變等，能更好地辨別膽囊壁增厚的良惡性[12]。
2.1.3 CT
與超聲相比，CT 可用于識別膽囊周圍淋巴結、腹膜、血管有無侵犯，增強掃描時可發現病變組織中血供豐富，其診斷膽囊癌的準確率為 83%～93.3%，敏感度及特異度分別為 99%、76%[13]。
2.1.4 MRI
此能更好地識別腫瘤大小、是否侵犯肝臟及膽管、是否有遠處轉移等。有證據[14]表明，MRI 對膽囊癌淋巴結轉移的敏感度可達 80%，對肝臟侵犯的敏感度可達 100%，優于 CT。
2.1.5 18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT
此可用于膽囊癌分期以及有無淋巴結和遠處轉移的判斷，應用其全身顯像可對患者進行臨床分期。18F-FDG PET-CT 檢查診斷淋巴結和遠處轉移的敏感度分別為 95%、100%，特異度分別為 88%、90% [15-16]。
綜上，CT、MRI 和 PET-CT 檢查價格昂貴、等待周期長，往往不能作為常規檢查，在臨床應用中可綜合各種檢查優缺點，選擇適宜的影像學檢查，從而提高早期階段膽囊癌的診斷率。
2.2 腫瘤標志物
目前，常用的血清糖類抗原（CA）19-9、CA242、CA125、CA742、癌胚抗原（CEA）等對膽囊癌具有一定的診斷及預后價值[2, 8]。其中 CA19-9 對于膽囊癌早期診斷的敏感度和特異度分別為 77.5% 和 68.7%，但 CA19-9 可因患者缺少 Lewis 血型抗原而不表現為升高，國外多達 10% 的人群缺少這種基因，但在中國人群中報道較為少見[17]。有研究[18]表明，CA242 對于膽囊癌診斷的敏感度為 63.6%，其分別與 CA125、CA742、CEA 聯合檢測后，效果優于單獨 CA242 檢測，敏感度有所提高，但差異無統計學意義。有研究[17]發現，術前 CA19-9 水平和中性粒細胞/淋巴細胞比率值的升高可用于術前膽囊癌患者的預后評估。此外，血管內皮生長因子 A、雌激素受體 1、肝癌衍生生長因子、HER2/neu 等過表達與膽囊癌患者預后不良存在一定相關性[2, 8]。總之，目前膽囊癌的相關腫瘤標志物存在一定的診斷及預后價值，但總體敏感度、特異度較低，不能單獨用于膽囊癌的早期診斷，還需識別潛在的腫瘤標志物，提高已知膽囊癌腫瘤標志物的敏感度和特異度，這將有助于膽囊癌發病分子機制的研究，從而進一步提高膽囊癌的防治水平。
綜上，由于早期膽囊癌缺乏特異性癥狀或體征，臨床表現與慢性膽囊炎相似，可表現為右上腹不適、消化道癥狀等不典型癥狀，常誤診為膽囊良性病變[7]。血清腫瘤標志物有一定的診斷價值，但總體敏感度和特異度不高[17-18]。因此，對于具有膽囊癌高危因素的人群，不應因其早期缺乏特異性癥狀或體征而被誤導，建議常規進行腹部彩色多普勒超聲檢查，一旦發現疑似膽囊癌表現，應進一步行 CT、MRI 或 PET-CT 檢查以提高診斷率。
3 術中發現意外膽囊癌的處理
目前，膽囊切除術是膽道系統疾病最常用的手術方式，尤以 LC 為主，多用于反復發作的膽囊炎、有癥狀性膽囊結石、其他膽囊良性病變等。但由于早期膽囊癌缺乏特異性癥狀及體征，與膽囊良性病變的臨床表現相似且早期階段影像學檢查明確診斷率不高，部分患者以膽囊良性病變為術前診斷進行手術，卻在術中或術后經病理檢查確診為膽囊癌。若術中不能及時發現明確為意外膽囊癌，操作過程中可能會造成腫瘤擴散，可增加患者二次手術痛苦，甚至影響患者預后[19]。
根據前面介紹的危險因素，當患者術前影像學發現腫塊或術中膽囊分離困難時應懷疑膽囊癌可能，此時應認真觀察膽囊壁、膽囊與周圍組織的解剖關系、肝門部、周圍淋巴結等。在切除膽囊時操作精細，避免膽囊穿孔、膽汁外漏，造成腹腔內播散轉移。完整切除膽囊后應將膽囊組織裝袋取出，以減少穿刺孔種植轉移概率[20]。有研究[3, 21]發現，膽囊組織裝袋取出可能會阻止腫瘤細胞的播散，但對于術中已發生膽囊穿孔患者，無論是否裝袋取出，腫瘤整體復發率都較高。因此，術中操作時應嚴格謹慎，避免造成膽囊穿孔，盡量降低復發率[20]。
術中冰凍切片是明確意外膽囊癌的有效措施，并且可以初步判斷腫瘤分期，術中可根據分期、患者一般情況等選擇最佳治療方案[22-23]。目前常用的分期標準是基于 Nevin 分期的 AJCC 膽囊癌 TNM 分期標準，對于不同分期的處理原則不同。
Tis 和 T1a 期意外膽囊癌指病變組織局限于原位癌或僅侵犯黏膜固有層，多數研究[7, 20]認為單純行膽囊切除術，術后定期復查即可，無需擴大行根治性切除術。
對于 T1b 期是否需要行膽囊癌根治術存在一些爭議，如有研究[24]認為，T1b 期腫瘤病變組織局限于肌層以內時建議行單純性膽囊切除術即可；但根據 Hari 等[22]對 536 例 T1b 期膽囊癌患者的研究發現，與單純性膽囊切除術相比，行膽囊切除術+肝楔形切除（距膽囊床 2 cm 以上）+局部淋巴結清掃后患者的 5 年生存率更高（79%比50%），可明顯改善患者術后生存率。目前越來越多的證據[19, 25]表明，T1b 期意外膽囊癌患者行膽囊癌根治術后的預后明顯優于單純性膽囊切除術者；另外，根據 Kwon 等[26]對 1 793 例 LC 術后患者的回顧性分析發現，經術中冰凍切片檢查證實 28 例為意外膽囊癌，其敏感度為 90%，特異度為 100%，準確率為 99%；張鈴福等[27]對 42 例 T1b 期膽囊癌患者的回顧性研究同樣發現，術中冰凍切片檢查有著較高的診斷準確率，但同時提出術中冰凍切片對于具體分期誤判率高達 85.7%；另外 Kwon 等[26]的數據分析同樣發現存在一定的分期誤判率，雖然兩者誤判率相差較大，但經石蠟病理檢查再次評估分期均等于或高于術中冰凍切片檢查的分期[27]；因此，對于術中冰凍切片分期為 T1b 期意外膽囊癌患者，建議擴大行膽囊癌根治術，同時應行石蠟病理檢查復核分期，重新評估是否需要追加手術或輔助治療。
根據 AJCC 膽囊癌 TNM 分期標準（第 8 版），把 T2 期更精確地分為 T2a 期和 T2b 期，分別指腫瘤組織侵犯腹膜面和肝臟面的肌周結締組織，未突破漿膜層或未侵及肝臟。據 Shindoh 等[28]研究發現，T2 期肝臟側或腹膜側膽囊癌會影響腫瘤浸潤的風險和擴散的方式，對患者的預后產生不同影響，肝臟側和腹膜側膽囊癌的血管侵犯率分別為 51%和9%，淋巴結轉移率分別為 40%和17%，并且發現對腹膜側（T2a 期）腫瘤行膽囊癌根治術+肝十二指腸韌帶、肝動脈部局部淋巴結清掃后患者 3 年和 5 年生存率分別為 73.7% 和 64.7%。但由于鄰近肝臟側的膽囊組織無漿膜層，易導致肝侵犯和轉移進展，患者 3 年和 5 年生存率分別為 52.1%、42.6%[7, 25]。因此，多數學者建議肝臟側（T2b 期）腫瘤應附加肝Ⅳb 及Ⅴ段切除并根據 No.13a 和 No.16 淋巴結活檢結果評估是否行擴大淋巴結清掃，可術后進行輔助治療[8, 20]。由此可見，將 T2 期根據腫瘤位置進行再次區分，可以更有針對性地為患者選擇最適宜的手術方案，從而提高患者術后生存率。
T3 期膽囊癌組織已經突破漿膜層和（或）侵犯肝臟和（或）侵犯一個相鄰器官或組織。因此，T3 期膽囊癌術前影像學檢查往往可以診斷明確，術中發現的病例較少[4, 22]。對于 T3 期意外膽囊癌，有學者[29]認為，T3 期意外膽囊癌的根治性手術切除范圍為膽囊切除，同時根據肝床受累程度不同行部分肝切除（肝Ⅳb 及Ⅴ段切除，擴大右半肝或右三肝切除）+受累器官聯合切除+擴大淋巴結清掃，并強調手術結合術后輔助治療。在是否常規肝外膽管切除方面存在一些爭議，但并沒有研究表明是否膽管切除與患者預后相關，故不建議常規切除，可切緣陽性時進行切除[19]。無法根治切除和（或）已有遠處多器官轉移的 T3、T4 期意外膽囊癌，已經失去根治的機會，不應強求行根治性切除術，可根據患者一般情況，盡量縮小手術范圍，首選姑息手術，并聯合術后輔助治療[2, 29]。
目前，隨著腹腔鏡和術中冰凍切片檢查技術的不斷成熟，多數意外膽囊癌在術中即可明確診斷并初步評估分期，大大提高了患者首次手術即達到根治性切除的機會。對于術前懷疑為膽囊癌患者，應做好術中 R0 切除準備，條件不足時可將患者轉診至三級綜合醫療中心。若術中發現為意外膽囊癌，可中止手術并轉診至三級綜合醫療中心，不會影響患者預后[3, 8]。術后應對所有初步分期的病理組織進行石蠟病理檢測復核，再次評估患者腫瘤分期，基于術中情況判斷是否需要二次手術。
4 術后發現意外膽囊癌的處理
若首次手術未達到根治性切除或術后經石蠟病理檢查才確診為意外膽囊癌，往往需進行對應的補救性治療，手術切除仍是其主要方式。
4.1 二次手術時機
目前，對于意外膽囊癌實施二次手術的最佳時機仍有一些爭議。對此，有研究[30]對 80 例意外膽囊癌患者按首次手術后至轉診再手術的間隔時間分為 3 組，在 3 組患者 T 分期、肝臟侵犯、淋巴結轉移、年齡、性別等方面比較差異無統計學意義的前提下，間隔時間 2 周內手術組的 1、3 和 5 年生存率分別為 94.6%、69.6% 和 41.4%，優于間隔時間為 2 周～1 個月組和超過 1 個月組，后 2 組的生存率比較差異無統計學意義。然而根據 Ethun 等[31]對 207 例意外膽囊癌患者的數據分析發現，在 4～8 周再次手術患者的中位生存期最長（40.4 個月），明顯優于 4 周以內組（17.4 個月）和 8 周以上組（22.4 個月）。而 Isambert 等[32]認為，對于無嚴重炎癥的早期意外膽囊癌患者，可首次手術后 10 d 左右行二次手術，否則應術后 3～4 周待炎癥逐漸消退后行二次手術。以上研究結果提示，目前補救性手術的延遲時間對患者預后的影響尚不十分確切，暫無相關研究能夠表明理想的手術間隔時間，但考慮到膽囊癌高度侵襲性和轉移能力，建議盡早完成二次手術。
4.2 手術方案的選擇
在術后重新評估患者腫瘤分期決定需要追加二次手術后，此時手術方案的合理選擇在治療中發揮著重要的作用，具體的手術方案與術中確診為意外膽囊癌的手術方案無明顯區別，其原則都是盡量完成根治性切除。對于 Tis 和 T1a 期意外膽囊癌患者，單純行膽囊切除術即可達到根治目的，無需追加行根治性切除術[7, 20]。對于 T1b 期意外膽囊癌患者的手術方式之前存在一定爭議，但目前研究[21, 25]表明，行膽囊癌根治術后患者的 5 年生存率明顯優于單純性膽囊切除者，故建議對術后確診為 T1b 期的患者應追加膽囊癌根治術。對于 T2a 期腫瘤組織侵及腹膜側的肌周結締組織但未穿透漿膜者，僅行膽囊切除術不能達到根治性切除，建議追加膽囊癌根治術并對肝門部、肝十二指腸韌帶內局部淋巴結清掃[28]。對于 T2b 期意外膽囊癌由于鄰近肝臟側的膽囊組織無漿膜層，應擴大肝臟切除范圍，建議追加肝Ⅳb 及Ⅴ段切除并行局部淋巴結清掃[8, 20]。對于 T3 和 T4 期意外膽囊癌患者往往術前即可明確診斷，通過術后病理檢查確診者較為少見[4, 22]，對于 T3 期患者，可行不同程度肝臟切除、受累器官聯合切除、擴大淋巴結清掃并聯合術后輔助治療[29]；對于無遠處轉移的 T4 期患者，可行擴大膽囊癌根治術并聯合肝胰十二指腸切除、門靜脈切除重建、肝外膽管切除，能改善患者預后，但總體效果仍較差，應強調聯合輔助治療的綜合治療方案[7, 19]。
4.3 LC 與 OC 的選擇
由于膽囊癌術中易穿孔擴散，對于 LC 是否會影響患者預后仍存在一些爭議。之前有研究[22]認為，LC 可使得腫瘤細胞擴散的風險增加，在已知或懷疑膽囊癌的病例中有必要進行開放手術。但根據一項對 51 例意外膽囊癌患者的研究[33]發現，腹腔鏡手術與中轉開腹手術相比，腹腔鏡手術組住院時間為 2～18 d，中轉開腹手術組住院時間為 4～11 d，并且在膽囊切除、局部淋巴結清掃等方面的效果與 OC 相比未表現出明顯差異。另有研究[30]表明，選擇 LC 或 OC 不是重要的預后因素，患者術后生存率比較差異無統計學意義，但 LC 在復雜環境下更易損傷膽囊、膽汁外漏，造成腹腔內播散轉移及穿刺孔轉移。對此，Cherkassky 等[34]認為，對于較高分期意外膽囊癌需行大范圍或聯合多臟器切除時，不應強行腹腔鏡手術，建議中轉開腹手術。以上研究結果提示，腹腔鏡或開腹手術對患者預后影響不大，反而術中膽囊破裂和膽管損傷與腫瘤擴散高度相關[3, 20]。因此，若膽囊與周圍組織粘連嚴重、解剖不清而操作困難時不必勉強繼續使用腹腔鏡手術，可中轉行開腹手術，不影響患者預后[3, 8]。
4.4 腹腔鏡穿刺孔的處理
不同部位腫瘤行腹腔鏡手術后發生穿刺孔轉移率有較大差異。意外膽囊癌行腹腔鏡手術后穿刺孔轉移率可高達 14%～29%[35-36]，其較高的發生率可能與術中膽囊破損、膽汁污染腹腔、膽囊未裝袋取出相關。但據 Berger-Richardson 等[37]研究表明，有 84% 患者在手術和取出過程中膽囊完整且術中常規裝袋取出膽囊組織，但仍有穿刺孔轉移病例，提示膽汁溢出可能不是引起穿刺孔轉移的主要原因。Ethun 等[38]對 449 例膽囊癌患者的數據分析發現，常規切除穿刺孔與提高整體生存率無關，并且與未切除者相比，遠處轉移的概率無明顯區別，可能與膽道系統腫瘤具有高度侵襲性和轉移能力的生物學特點相關。雖然關于穿刺孔轉移的具體原因仍存在一定爭議，具體處理方案還有待進一步研究，但是依據目前研究[27, 38]表明常規切除穿刺孔并不能提高患者長期生存率，故不推薦常規切除。
5 輔助治療
聯合輔助治療是否能夠改善膽囊癌患者預后一直是熱點問題。對此，有學者[39]認為，可能由于膽囊癌獨特的生物學特點，對輔助治療不敏感。但據 Ghidini 等[40]研究發現，術后輔助化療組和對照組之間的加權平均總體生存期差異為 4.3 個月且將死亡風險降低了 41%。另外 Mantripragada 等[41]對 4 775 例膽囊癌患者的數據分析發現，雖然只有 28.8% 患者接受了輔助化療，但其中 T3 分期、淋巴結陽性、鏡檢切緣陽性和擴大切除范圍的膽囊癌患者能夠獲益。然而有研究[42]表明，術后輔助化療確實能給患者帶來生存受益，但與未接受術后輔助化療組相比未發現 5 年總生存率的差異有統計學意義。
新輔助放化療主要通過降低患者腫瘤分期，從而實現手術 R0 切除，使得晚期不可切除的膽囊癌患者受益[43]。Creasy 等[44]對 74 例晚期或淋巴結陽性膽囊癌患者行吉西他濱或吉西他濱聯合順鉑方案新輔助化療，然后重新評估患者是否能夠進行手術切除，結果有 30% 患者能進行手術切除，其中 14% 的患者達到了 R0 切除，持續不可切除組與最終手術切除組的生存時間分別為 11 個月和 51 個月。
根據膽囊癌診斷和治療指南（2019 版）[45]建議，膽囊癌患者術后接受輔助治療，吉西他濱聯合順鉑是目前常用的治療方案。但目前缺乏高質量隨機對照試驗，對于膽囊癌患者的標準輔助化療、放療方案還需要進一步研究。
6 小結
總體而言，隨著腹腔鏡手術及日間手術的不斷開展，確診為意外膽囊癌的病例逐漸增多，使得更多膽囊癌患者得到早期診斷，提高了根治性切除的機會。目前多數意外膽囊癌患者經術中冰凍切片確診且分期多為 T1 和 T2 期，往往首次手術即可達到根治性切除，提高了膽囊癌患者術后生存率。但是對于術后病理確診為意外膽囊癌或首次手術未達到 R0 切除患者需要綜合評估腫瘤分期后盡早采取適宜治療方案完成補救性治療，術后輔助治療可改善患者預后，但目前尚無統一輔助治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：宋紹明、田宏偉和郭天康均參與文章的選題；宋紹明負責文章的撰寫和最終的修稿；李小飛和郭天康均參與對初稿的修改，其中李小飛還主要參與文獻的檢索；田宏偉除了提供撰寫思路，還與郭天康同時參與文章內容審閱及針對審稿意見的指導修改。