引用本文： 李正佐, 李慧, 吳泓. 術前血漿纖維蛋白原和血清白蛋白水平評分對肝細胞癌患者肝切除術后生存的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 181-188. doi: 10.7507/1007-9424.202005112 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大最常診斷的惡性腫瘤，也在腫瘤相關死亡的原因中位列第四，每年新發病例數達 84 萬，死亡人數達 78 萬[1]。而在我國，HCC 則是第 4 位常見的惡性腫瘤及第 3 位的腫瘤致死原因，對我國人民的生命和健康造成嚴重負擔[2]。目前肝切除術仍然是 HCC 患者主要的治療方式，但是由于其術后5 年的復發率高達 60%，患者的長期生存率仍無明顯改善[3]。外科醫師如能在治療早期篩選出預后較差的患者，并針對性地選擇個體化治療方案，就可以最大程度地提高治療效果，為患者帶來生存獲益。已有研究[4-5]顯示：術前血漿纖維蛋白原和血清白蛋白對腫瘤患者預后均有較強的預測作用。而近年來，同時包含這 2 個指標的血漿纖維蛋白原和血清白蛋白水平（fibrinogen and albumin，FA）評分作為一種能夠預測患者術后總體生存率的獨立影響因素，已在包括食道癌、胃癌、卵巢癌等多種腫瘤研究中得到驗證[6-8]。然而，對 FA 評分與 HCC 患者預后關系的研究報道較少。因此，本研究對就診于四川大學華西醫院肝臟外科的 275 例行肝切除術的 HCC 患者的臨床病理學資料進行回顧性分析，探討術前 FA 評分對 HCC 肝切除術后生存的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者納入標準為[9]：① 肝腫瘤手術切除，術后病理學檢查證實為 HCC；② 患者一般情況較好，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級或 B 級；③ 術前未進行放射治療或化學藥物治療。排除標準為[6-8, 10]：① 臨床資料不完整；② 合并有感染性疾病、血液及免疫系統疾病者；③ 術前 1 個月內接受過抗凝藥物、抗炎、輸注白蛋白和激素；④ 合并其他腫瘤或遠處轉移；⑤ 肝癌破裂出血。本研究回顧性收集 2009 年 3 月至 2013 年 12 月期間于四川大學華西醫院被診斷為 HCC 并行手術切除的患者 299 例，按照患者納入排除標準最終入組 275 例。其中男 227 例，女 48 例；年齡 18～79 歲，平均 51 歲。本研究已通過筆者所在醫院醫學倫理委員會審批，批號為 2020 年審（435）號，且患者及家屬均簽署知情同意書。
1.2 收集指標
收集的指標包括患者的臨床病理學特征和生存情況。① 患者的臨床病理學特征，包括性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、腫瘤分化程度、巴塞羅那分期（BCLC）、TNM 分期和術后輔助介入治療情況。② 患者生存情況：隨訪例數、隨訪時間、術后總體生存（overall survival，OS）率、無復發生存（recurrence free survival，RFS）率、早期無復發生存（early recurrence free survival）率和晚期無復發生存（late recurrence free survival）率情況。
1.3 相關定義
以 5 年總體生存率為終點，利用 X tile 軟件計算血漿纖維蛋白原和血清白蛋白的界值（cut off 值），分別為 3.5 g/L 和 37.7 g/L。血漿纖維蛋白原水平>界值且血清白蛋白水平≤界值的患者記為2 分[7]，有 11 例；兩者均>界值或均≤界值的患者記為 1 分，有 76 例；血漿纖維蛋白原水平≤界值且血清白蛋白水平>界值患者記為 0 分，有 188 例。因為 FA 評分為 2 的患者例數很少，為便于后續統計，故將 FA 評分為 1 分和 2 分的患者合并為一組，FA 評分為 0 分的患者為另外一組。
OS 的定義為患者手術日期至終點事件發生日期（死亡日期或末次有效隨訪日期）的間隔時間，RFS 定義為患者手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間。以 2 年為界限，把術后復發分為早期復發和晚期復發[11]。早期 RFS 的定義為患者 2 年內手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間，晚期 RFS 定義為無復發生存長于 2 年的患者手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間。
1.4 隨訪
通過電話或門診隨訪的方式對患者預后情況進行追蹤，第 1 年每 3 個月隨訪 1 次，隨后每 6 個月隨訪 1 次，最后隨訪日期為 2018 年 12 月 31 日。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0 和 MedCalc（15.2.2）統計軟件進行分析。利用 X tile 軟件計算血漿纖維蛋白原和血清白蛋白的界值。計數資料以百分比表示，組間比較采用成組χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算生存率和繪制生存曲線，采用 Cox 比例風險回歸模型進行預后影響因素的單因素分析和多因素分析（輸入法），影響因素包括性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、腫瘤分化程度、BCLC 分期、TNM 分期、術前纖維蛋白原、術前血清白蛋白、術前 FA 評分和術后輔助介入治療情況。采用 log-rank 檢驗分析不同 FA 評分患者的預后。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不同 FA 評分組患者的臨床病理學特征比較
FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的性別、ALT、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、大血管侵犯、腫瘤分化程度、TNM 分期和術后輔助介入治療情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；而 2 組患者的年齡、AST、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯和 BCLC 分期比較差異均有統計學意義（P<0.05），FA 1 分+2 分組的患者年齡更大、AST 更高、腫瘤直徑更大、腫瘤數目更多、存在微血管侵犯的比例更高，BCLC 分期更晚。見表 1。
表1
不同 FA 評分組患者的臨床病理學特征比較（例）
2.2 患者預后的影響因素分析
本組患者隨訪時間為 1.5～119.4 個月，中位隨訪時間為 86.1 個月。單因素分析結果顯示：AST、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、纖維蛋白原、血清白蛋白和 FA 評分是影響 HCC 肝切除術后 OS 的相關因素（P<0.05）。而 AST、甲胎蛋白、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者 RFS 的相關因素（P<0.05）。多因素分析結果顯示：AST、微血管侵犯、大血管侵犯和 FA 評分是影響 HCC 肝切除術后 OS 的獨立危險因素（P<0.05），而 AST、微血管侵犯、大血管侵犯和術后輔助介入治療是影響 HCC 肝切除術后 RFS 的獨立危險因素（P<0.05），但 FA 評分不是影響患者 RFS 的獨立影響因素（P>0.05）。具體見表 2 和表 3。
表2
OS 和 RFS 影響因素的單因素分析結果
表3
OS 和 RFS 影響因素的多因素分析結果
在 275 例患者中，2 年內復發的患者有 106 例；2 年內無復發或死亡的患者有 157 例，晚期復發的患者有 34 例，在這部分患者中分析晚期復發的影響因素。單因素分析結果顯示：性別、AST、甲胎蛋白、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、纖維蛋白原、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者早期 RFS 的相關因素（P<0.05）；只有肝硬化和術后輔助介入治療是影響患者晚期 RFS 的相關因素（P<0.05），FA 評分不是其相關因素（P>0.05），見表 4。多因素分析結果顯示：甲胎蛋白、腫瘤數目、微血管侵犯、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者早期 RFS 的獨立危險因素（P<0.05）；患者年齡和術后輔助介入治療是影響患者晚期 RFS 的獨立危險因素（P<0.05），而 FA 評分不是影響患者晚期 RFS 的獨立危險因素（P>0.05），見表 5。
表4
早期 RFS 和晚期 RFS 影響因素的單因素分析結果
表5
早期 RFS 和晚期 RFS 影響因素的多因素分析結果
2.3 患者生存情況
FA 0 分組的 1、3 和 5 年 OS 率分別為 93.6%、80.9% 和 68.1%，中位生存時間為 89.3 個月；FA1 分+2 分組分別為 86.2%、58.6% 和 32.2%，中位生存時間為 40.9 個月。2 組的 OS 情況比較差異有統計學意義（χ2=20.148，P<0.001），FA 0 分組較優。
FA 0 分組的 1、3 和 5 年 RFS 率分別為 93.6%、81.8% 和 72.0%，中位 RFS 時間為 78.9 個月；FA1 分+2 分組分別為 86.2%、58.6% 和 41.0%，中位 RFS 時間為 18.3 個月，2 組的 RFS 情況比較差異有統計學意義（χ2=6.928，P=0.008），FA 0 分組較優。進一步以 2 年為界限，把復發分為早期和晚期復發，發現 2 組的早期 RFS 存在差異，且差異有統計學意義（χ2=10.087，P=0.001），FA 0 分組較優；而2 組的晚期 RFS 之間的差異無統計學意義（χ2=0.635，P=0.425）。亞組分析發現，在無微血管侵犯組（χ2=10.751，P=0.001）和 BCLC 0～A 期組（χ2=20.995，P<0.001）中，不同 FA 評分組的 OS 差異有統計學意義，FA 0 分組較優。此外，在無微血管侵犯組（χ2=5.475，P=0.019）和 BCLC 0～A 期組（χ2=10.006，P=0.002）中，不同 FA 評分組的早期 RFS 差異也有統計學意義，FA 0 分組較優。見圖 1。
圖1
示不同 FA 評分患者的生存曲線
a：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；b：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 RFS 曲線；c：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線；d：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的晚期 RFS 曲線；e：無微血管侵犯患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；f：無微血管侵犯患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線；g：BCLC 0～A 期患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；h：BCLC 0～A 期患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線
3 討論
本研究探索了 FA 評分對 HCC 患者臨床病理學特征和預后的影響，結果顯示，FA 評分與年齡、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯和 BCLC 分期相關，FA 評分為 0 分的 HCC 患者的 OS 及早期 RFS 更優，預后更佳。FA 評分是影響 HCC 患者 OS 和早期 RFS 的獨立危險因素。進一步的亞組分析結果顯示：在無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者中，FA 評分為 0 分的 HCC 患者的 OS 和早期 RFS 均優于 FA 評分為 1 分+2 分的患者。
在 19 世紀，Rudolf Virchow 發現腫瘤中存在白細胞，提示炎癥和腫瘤之間可能有一定的聯系[12]。現有研究[13]證實，炎癥反應在腫瘤發展的各個階段都起著重要的作用，比如腫瘤的發生、惡變、侵襲和轉移。許多研究顯示，腫瘤患者的預后不僅受到腫瘤本身的影響，也會受到患者自身的因素特別是全身炎性反應的影響[14-18]。目前，已有一些炎性指標顯示出對 HCC 患者的預后具有預測作用，比如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）、格拉斯哥預后評分（GPS）、改良格拉斯哥預后評分（mGPS）等[14-18]。而現在常用的肝癌分期，如 BCLC 和 TNM 分期，只考慮了腫瘤本身的生物學特性、肝功能等因素，并未納入患者自身的炎性指標，因此有待進一步完善[9, 19]。
纖維蛋白原是在 IL-6 的調控下由肝細胞生成的一種蛋白質，其不僅是一種反映全身炎癥反應的急性期反應蛋白，也是參與凝血機制的關鍵物質[20]。研究[21-22]顯示：纖維蛋白原可通過結合血管內皮細胞生長因子（VEGF）、纖維母細胞生長因子-2（FGF-2）等促進腫瘤細胞的黏附、增殖和遷移。作為一種二聚體分子，纖維蛋白原具有多個結合位點，可作為腫瘤細胞、血小板和內皮細胞之間的“橋梁”，進而有利于腫瘤細胞的附著和轉移[23]。另外，纖維蛋白原可能通過抑制自然殺傷細胞的功能，幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸[24-25]。一項針對實體瘤的 meta 分析[26]顯示：治療前高水平的纖維蛋白原與多種實體瘤患者的生存率降低顯著相關。此外，研究[4]顯示，纖維蛋白原與 HCC 的發生和發展也有一定關系，高纖維蛋白原水平的 HCC 患者相對預后不良，更易發生腫瘤進展。白蛋白由肝實質細胞合成，在血漿中的含量約為總蛋白含量的 50%[27]。它是評價患者營養狀態最常用的指標[28]，腫瘤相關的營養不良會削弱免疫功能，降低治療療效，增加死亡率[29]。有研究[30]指出：白蛋白可通過穩定細胞增殖和 DNA 復制來抑制腫瘤生長。低水平的白蛋白與多種腫瘤的不良預后有關[5]，包括腎細胞癌、頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌等[31-34]。血清白蛋白作為 Child-Pugh 分級系統的組成之一，可反映肝臟功能。已有研究[35]顯示：在 HCC 患者中，低水平的血清白蛋白是預后不良的獨立危險因素。基于上述研究，筆者推斷，聯合纖維蛋白原和白蛋白兩個指標也許可以更準確地預測 HCC 患者的預后。
目前已有研究[10]報道了纖維蛋白原與白蛋白比值（F/A 比值）對于 HCC 患者術后預后的預測價值。研究[10]發現，術前 F/A 比值與微血管侵犯、BCLC 分期和白蛋白-膽紅素（ALBI）分級相關，并且 F/A 比值是術后 OS 和復發率的獨立預測因素。本研究的結果與此相似，本研究發現：高水平的 FA 評分（1 分+2 分）與一系列的臨床病理學特征相關，包括：年齡大、腫瘤直徑大、腫瘤數目多、微血管侵犯多和 BCLC 分期晚，說明 FA 評分高可以反映腫瘤更強的侵襲性。多因素分析結果顯示：FA 評分是影響 HCC 肝切除術后患者 OS 的獨立危險因素，提示 FA 評分可作為 HCC 患者術后生存的獨立預測因素。既往已有多項研究[6, 8, 36-37]顯示，FA 評分與其他類型腫瘤患者的預后相關。Matsuda 等[36]的研究通過探索 FA 評分與食管癌術后患者預后的關系，發現術前 FA 評分是食管癌患者術后 OS 和無病生存的獨立預測因素。Wu 等[6]通過探討 FA 評分與胃癌患者的關系，發現 FA 評分是胃癌患者根治術后復發的獨立預測因素。此外，FA 評分在非小細胞肺癌和卵巢癌患者中均顯示出較強的預測價值[8, 37]。
既往研究以 2 年為界限，將 HCC 術后復發分為早期復發和晚期復發[11]。二者分別與不同的預測因子相關，早期復發可能主要來自原發腫瘤的肝內轉移，與腫瘤侵襲性相關的指標有關；而晚期復發可能主要是新發腫瘤，與肝臟本身的致癌環境相關，比如肝硬化[38]。本研究結果顯示：FA 評分是影響早期 RFS 而非晚期 RFS 的獨立危險因素。生存分析結果顯示：FA 1 分+2 分組的早期 RFS 差于 FA 0 分組，而 2 組的晚期 RFS 則無明顯差異。該結果提示，FA 評分可能與腫瘤的侵襲性關系更為密切，且僅可預測早期復發。
微血管侵犯被認為是 HCC 切除術后早期復發的獨立預測因子[38]。但是在臨床實踐中，預測無微血管侵犯 HCC 患者的術后早期復發較為困難[10]。本研究根據微血管侵犯有無對患者進行分組，發現在無微血管侵犯的 HCC 患者中，FA 評分仍能較好地預測早期復發。此外，對于早期 HCC 患者，如 BCLC 0～A 期患者，預測其術后復發也較為困難[39]。筆者根據 BCLC 分期對 HCC 患者進行亞組分析，發現 FA 評分在 BCLC 0～A 期的患者中仍具有預測意義。因此，FA 評分在無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者中具有預測早期復發的價值，或許可以輔助臨床醫師識別高危復發的患者，并在術后采取合適的輔助治療。
本研究存在以下的局限性：第一，本研究是一項回顧性、單中心的研究，且樣本量較小，需要前瞻性、大樣本的研究數據進一步證實本研究結果；第二，由于樣本量少，本研究沒有把患者分為訓練集和驗證集；第三，本研究中有 88.0% 的患者為 HBV 陽性，FA 評分的預后意義需要在西方國家的 HCC 患者中進一步驗證，因為其 HCC 患者的主要危險因素為 HCV 感染。
總之，本研究發現，術前 FA 評分對 HCC 患者肝切除術后的生存及早期復發具有良好的預測價值，特別是針對無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者。術前低水平 FA 評分的 HCC 患者可獲得較好的生存。FA 評分高是 HCC 患者肝切除術后 OS 和早期RFS 的獨立危險因素，可輔助臨床醫師的治療決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李正佐和李慧負責本研究的數據收集及整理；李正佐負責倫理審批、數據統計及撰寫初稿；李慧負責統計學指導及輔助撰稿；吳泓負責整個研究的設計、進度及稿件審查。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會的倫理審核批準 ［批文編號：2020 年審（435）號］。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大最常診斷的惡性腫瘤，也在腫瘤相關死亡的原因中位列第四，每年新發病例數達 84 萬，死亡人數達 78 萬[1]。而在我國，HCC 則是第 4 位常見的惡性腫瘤及第 3 位的腫瘤致死原因，對我國人民的生命和健康造成嚴重負擔[2]。目前肝切除術仍然是 HCC 患者主要的治療方式，但是由于其術后5 年的復發率高達 60%，患者的長期生存率仍無明顯改善[3]。外科醫師如能在治療早期篩選出預后較差的患者，并針對性地選擇個體化治療方案，就可以最大程度地提高治療效果，為患者帶來生存獲益。已有研究[4-5]顯示：術前血漿纖維蛋白原和血清白蛋白對腫瘤患者預后均有較強的預測作用。而近年來，同時包含這 2 個指標的血漿纖維蛋白原和血清白蛋白水平（fibrinogen and albumin，FA）評分作為一種能夠預測患者術后總體生存率的獨立影響因素，已在包括食道癌、胃癌、卵巢癌等多種腫瘤研究中得到驗證[6-8]。然而，對 FA 評分與 HCC 患者預后關系的研究報道較少。因此，本研究對就診于四川大學華西醫院肝臟外科的 275 例行肝切除術的 HCC 患者的臨床病理學資料進行回顧性分析，探討術前 FA 評分對 HCC 肝切除術后生存的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者納入標準為[9]：① 肝腫瘤手術切除，術后病理學檢查證實為 HCC；② 患者一般情況較好，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級或 B 級；③ 術前未進行放射治療或化學藥物治療。排除標準為[6-8, 10]：① 臨床資料不完整；② 合并有感染性疾病、血液及免疫系統疾病者；③ 術前 1 個月內接受過抗凝藥物、抗炎、輸注白蛋白和激素；④ 合并其他腫瘤或遠處轉移；⑤ 肝癌破裂出血。本研究回顧性收集 2009 年 3 月至 2013 年 12 月期間于四川大學華西醫院被診斷為 HCC 并行手術切除的患者 299 例，按照患者納入排除標準最終入組 275 例。其中男 227 例，女 48 例；年齡 18～79 歲，平均 51 歲。本研究已通過筆者所在醫院醫學倫理委員會審批，批號為 2020 年審（435）號，且患者及家屬均簽署知情同意書。
1.2 收集指標
收集的指標包括患者的臨床病理學特征和生存情況。① 患者的臨床病理學特征，包括性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、腫瘤分化程度、巴塞羅那分期（BCLC）、TNM 分期和術后輔助介入治療情況。② 患者生存情況：隨訪例數、隨訪時間、術后總體生存（overall survival，OS）率、無復發生存（recurrence free survival，RFS）率、早期無復發生存（early recurrence free survival）率和晚期無復發生存（late recurrence free survival）率情況。
1.3 相關定義
以 5 年總體生存率為終點，利用 X tile 軟件計算血漿纖維蛋白原和血清白蛋白的界值（cut off 值），分別為 3.5 g/L 和 37.7 g/L。血漿纖維蛋白原水平>界值且血清白蛋白水平≤界值的患者記為2 分[7]，有 11 例；兩者均>界值或均≤界值的患者記為 1 分，有 76 例；血漿纖維蛋白原水平≤界值且血清白蛋白水平>界值患者記為 0 分，有 188 例。因為 FA 評分為 2 的患者例數很少，為便于后續統計，故將 FA 評分為 1 分和 2 分的患者合并為一組，FA 評分為 0 分的患者為另外一組。
OS 的定義為患者手術日期至終點事件發生日期（死亡日期或末次有效隨訪日期）的間隔時間，RFS 定義為患者手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間。以 2 年為界限，把術后復發分為早期復發和晚期復發[11]。早期 RFS 的定義為患者 2 年內手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間，晚期 RFS 定義為無復發生存長于 2 年的患者手術日期至終點事件發生日期（腫瘤復發、腫瘤相關死亡或末次有效隨訪日期）的間隔時間。
1.4 隨訪
通過電話或門診隨訪的方式對患者預后情況進行追蹤，第 1 年每 3 個月隨訪 1 次，隨后每 6 個月隨訪 1 次，最后隨訪日期為 2018 年 12 月 31 日。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0 和 MedCalc（15.2.2）統計軟件進行分析。利用 X tile 軟件計算血漿纖維蛋白原和血清白蛋白的界值。計數資料以百分比表示，組間比較采用成組χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算生存率和繪制生存曲線，采用 Cox 比例風險回歸模型進行預后影響因素的單因素分析和多因素分析（輸入法），影響因素包括性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、腫瘤分化程度、BCLC 分期、TNM 分期、術前纖維蛋白原、術前血清白蛋白、術前 FA 評分和術后輔助介入治療情況。采用 log-rank 檢驗分析不同 FA 評分患者的預后。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不同 FA 評分組患者的臨床病理學特征比較
FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的性別、ALT、總膽紅素、HBs 抗原、甲胎蛋白、肝硬化、大血管侵犯、腫瘤分化程度、TNM 分期和術后輔助介入治療情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；而 2 組患者的年齡、AST、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯和 BCLC 分期比較差異均有統計學意義（P<0.05），FA 1 分+2 分組的患者年齡更大、AST 更高、腫瘤直徑更大、腫瘤數目更多、存在微血管侵犯的比例更高，BCLC 分期更晚。見表 1。
表1
不同 FA 評分組患者的臨床病理學特征比較（例）
2.2 患者預后的影響因素分析
本組患者隨訪時間為 1.5～119.4 個月，中位隨訪時間為 86.1 個月。單因素分析結果顯示：AST、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、纖維蛋白原、血清白蛋白和 FA 評分是影響 HCC 肝切除術后 OS 的相關因素（P<0.05）。而 AST、甲胎蛋白、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者 RFS 的相關因素（P<0.05）。多因素分析結果顯示：AST、微血管侵犯、大血管侵犯和 FA 評分是影響 HCC 肝切除術后 OS 的獨立危險因素（P<0.05），而 AST、微血管侵犯、大血管侵犯和術后輔助介入治療是影響 HCC 肝切除術后 RFS 的獨立危險因素（P<0.05），但 FA 評分不是影響患者 RFS 的獨立影響因素（P>0.05）。具體見表 2 和表 3。
表2
OS 和 RFS 影響因素的單因素分析結果
表3
OS 和 RFS 影響因素的多因素分析結果
在 275 例患者中，2 年內復發的患者有 106 例；2 年內無復發或死亡的患者有 157 例，晚期復發的患者有 34 例，在這部分患者中分析晚期復發的影響因素。單因素分析結果顯示：性別、AST、甲胎蛋白、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯、大血管侵犯、BCLC 分期、纖維蛋白原、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者早期 RFS 的相關因素（P<0.05）；只有肝硬化和術后輔助介入治療是影響患者晚期 RFS 的相關因素（P<0.05），FA 評分不是其相關因素（P>0.05），見表 4。多因素分析結果顯示：甲胎蛋白、腫瘤數目、微血管侵犯、術后輔助介入治療和 FA 評分是影響患者早期 RFS 的獨立危險因素（P<0.05）；患者年齡和術后輔助介入治療是影響患者晚期 RFS 的獨立危險因素（P<0.05），而 FA 評分不是影響患者晚期 RFS 的獨立危險因素（P>0.05），見表 5。
表4
早期 RFS 和晚期 RFS 影響因素的單因素分析結果
表5
早期 RFS 和晚期 RFS 影響因素的多因素分析結果
2.3 患者生存情況
FA 0 分組的 1、3 和 5 年 OS 率分別為 93.6%、80.9% 和 68.1%，中位生存時間為 89.3 個月；FA1 分+2 分組分別為 86.2%、58.6% 和 32.2%，中位生存時間為 40.9 個月。2 組的 OS 情況比較差異有統計學意義（χ2=20.148，P<0.001），FA 0 分組較優。
FA 0 分組的 1、3 和 5 年 RFS 率分別為 93.6%、81.8% 和 72.0%，中位 RFS 時間為 78.9 個月；FA1 分+2 分組分別為 86.2%、58.6% 和 41.0%，中位 RFS 時間為 18.3 個月，2 組的 RFS 情況比較差異有統計學意義（χ2=6.928，P=0.008），FA 0 分組較優。進一步以 2 年為界限，把復發分為早期和晚期復發，發現 2 組的早期 RFS 存在差異，且差異有統計學意義（χ2=10.087，P=0.001），FA 0 分組較優；而2 組的晚期 RFS 之間的差異無統計學意義（χ2=0.635，P=0.425）。亞組分析發現，在無微血管侵犯組（χ2=10.751，P=0.001）和 BCLC 0～A 期組（χ2=20.995，P<0.001）中，不同 FA 評分組的 OS 差異有統計學意義，FA 0 分組較優。此外，在無微血管侵犯組（χ2=5.475，P=0.019）和 BCLC 0～A 期組（χ2=10.006，P=0.002）中，不同 FA 評分組的早期 RFS 差異也有統計學意義，FA 0 分組較優。見圖 1。
圖1
示不同 FA 評分患者的生存曲線
a：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；b：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 RFS 曲線；c：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線；d：FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的晚期 RFS 曲線；e：無微血管侵犯患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；f：無微血管侵犯患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線；g：BCLC 0～A 期患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的 OS 曲線；h：BCLC 0～A 期患者中，FA 0 分組和 FA 1 分+2 分組患者的早期 RFS 曲線
3 討論
本研究探索了 FA 評分對 HCC 患者臨床病理學特征和預后的影響，結果顯示，FA 評分與年齡、腫瘤直徑、腫瘤數目、微血管侵犯和 BCLC 分期相關，FA 評分為 0 分的 HCC 患者的 OS 及早期 RFS 更優，預后更佳。FA 評分是影響 HCC 患者 OS 和早期 RFS 的獨立危險因素。進一步的亞組分析結果顯示：在無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者中，FA 評分為 0 分的 HCC 患者的 OS 和早期 RFS 均優于 FA 評分為 1 分+2 分的患者。
在 19 世紀，Rudolf Virchow 發現腫瘤中存在白細胞，提示炎癥和腫瘤之間可能有一定的聯系[12]。現有研究[13]證實，炎癥反應在腫瘤發展的各個階段都起著重要的作用，比如腫瘤的發生、惡變、侵襲和轉移。許多研究顯示，腫瘤患者的預后不僅受到腫瘤本身的影響，也會受到患者自身的因素特別是全身炎性反應的影響[14-18]。目前，已有一些炎性指標顯示出對 HCC 患者的預后具有預測作用，比如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）、格拉斯哥預后評分（GPS）、改良格拉斯哥預后評分（mGPS）等[14-18]。而現在常用的肝癌分期，如 BCLC 和 TNM 分期，只考慮了腫瘤本身的生物學特性、肝功能等因素，并未納入患者自身的炎性指標，因此有待進一步完善[9, 19]。
纖維蛋白原是在 IL-6 的調控下由肝細胞生成的一種蛋白質，其不僅是一種反映全身炎癥反應的急性期反應蛋白，也是參與凝血機制的關鍵物質[20]。研究[21-22]顯示：纖維蛋白原可通過結合血管內皮細胞生長因子（VEGF）、纖維母細胞生長因子-2（FGF-2）等促進腫瘤細胞的黏附、增殖和遷移。作為一種二聚體分子，纖維蛋白原具有多個結合位點，可作為腫瘤細胞、血小板和內皮細胞之間的“橋梁”，進而有利于腫瘤細胞的附著和轉移[23]。另外，纖維蛋白原可能通過抑制自然殺傷細胞的功能，幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸[24-25]。一項針對實體瘤的 meta 分析[26]顯示：治療前高水平的纖維蛋白原與多種實體瘤患者的生存率降低顯著相關。此外，研究[4]顯示，纖維蛋白原與 HCC 的發生和發展也有一定關系，高纖維蛋白原水平的 HCC 患者相對預后不良，更易發生腫瘤進展。白蛋白由肝實質細胞合成，在血漿中的含量約為總蛋白含量的 50%[27]。它是評價患者營養狀態最常用的指標[28]，腫瘤相關的營養不良會削弱免疫功能，降低治療療效，增加死亡率[29]。有研究[30]指出：白蛋白可通過穩定細胞增殖和 DNA 復制來抑制腫瘤生長。低水平的白蛋白與多種腫瘤的不良預后有關[5]，包括腎細胞癌、頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌等[31-34]。血清白蛋白作為 Child-Pugh 分級系統的組成之一，可反映肝臟功能。已有研究[35]顯示：在 HCC 患者中，低水平的血清白蛋白是預后不良的獨立危險因素。基于上述研究，筆者推斷，聯合纖維蛋白原和白蛋白兩個指標也許可以更準確地預測 HCC 患者的預后。
目前已有研究[10]報道了纖維蛋白原與白蛋白比值（F/A 比值）對于 HCC 患者術后預后的預測價值。研究[10]發現，術前 F/A 比值與微血管侵犯、BCLC 分期和白蛋白-膽紅素（ALBI）分級相關，并且 F/A 比值是術后 OS 和復發率的獨立預測因素。本研究的結果與此相似，本研究發現：高水平的 FA 評分（1 分+2 分）與一系列的臨床病理學特征相關，包括：年齡大、腫瘤直徑大、腫瘤數目多、微血管侵犯多和 BCLC 分期晚，說明 FA 評分高可以反映腫瘤更強的侵襲性。多因素分析結果顯示：FA 評分是影響 HCC 肝切除術后患者 OS 的獨立危險因素，提示 FA 評分可作為 HCC 患者術后生存的獨立預測因素。既往已有多項研究[6, 8, 36-37]顯示，FA 評分與其他類型腫瘤患者的預后相關。Matsuda 等[36]的研究通過探索 FA 評分與食管癌術后患者預后的關系，發現術前 FA 評分是食管癌患者術后 OS 和無病生存的獨立預測因素。Wu 等[6]通過探討 FA 評分與胃癌患者的關系，發現 FA 評分是胃癌患者根治術后復發的獨立預測因素。此外，FA 評分在非小細胞肺癌和卵巢癌患者中均顯示出較強的預測價值[8, 37]。
既往研究以 2 年為界限，將 HCC 術后復發分為早期復發和晚期復發[11]。二者分別與不同的預測因子相關，早期復發可能主要來自原發腫瘤的肝內轉移，與腫瘤侵襲性相關的指標有關；而晚期復發可能主要是新發腫瘤，與肝臟本身的致癌環境相關，比如肝硬化[38]。本研究結果顯示：FA 評分是影響早期 RFS 而非晚期 RFS 的獨立危險因素。生存分析結果顯示：FA 1 分+2 分組的早期 RFS 差于 FA 0 分組，而 2 組的晚期 RFS 則無明顯差異。該結果提示，FA 評分可能與腫瘤的侵襲性關系更為密切，且僅可預測早期復發。
微血管侵犯被認為是 HCC 切除術后早期復發的獨立預測因子[38]。但是在臨床實踐中，預測無微血管侵犯 HCC 患者的術后早期復發較為困難[10]。本研究根據微血管侵犯有無對患者進行分組，發現在無微血管侵犯的 HCC 患者中，FA 評分仍能較好地預測早期復發。此外，對于早期 HCC 患者，如 BCLC 0～A 期患者，預測其術后復發也較為困難[39]。筆者根據 BCLC 分期對 HCC 患者進行亞組分析，發現 FA 評分在 BCLC 0～A 期的患者中仍具有預測意義。因此，FA 評分在無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者中具有預測早期復發的價值，或許可以輔助臨床醫師識別高危復發的患者，并在術后采取合適的輔助治療。
本研究存在以下的局限性：第一，本研究是一項回顧性、單中心的研究，且樣本量較小，需要前瞻性、大樣本的研究數據進一步證實本研究結果；第二，由于樣本量少，本研究沒有把患者分為訓練集和驗證集；第三，本研究中有 88.0% 的患者為 HBV 陽性，FA 評分的預后意義需要在西方國家的 HCC 患者中進一步驗證，因為其 HCC 患者的主要危險因素為 HCV 感染。
總之，本研究發現，術前 FA 評分對 HCC 患者肝切除術后的生存及早期復發具有良好的預測價值，特別是針對無微血管侵犯或 BCLC 0～A 期的患者。術前低水平 FA 評分的 HCC 患者可獲得較好的生存。FA 評分高是 HCC 患者肝切除術后 OS 和早期RFS 的獨立危險因素，可輔助臨床醫師的治療決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李正佐和李慧負責本研究的數據收集及整理；李正佐負責倫理審批、數據統計及撰寫初稿；李慧負責統計學指導及輔助撰稿；吳泓負責整個研究的設計、進度及稿件審查。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會的倫理審核批準 ［批文編號：2020 年審（435）號］。
