引用本文： 廖健, 白鍊, 謝建, 孟文君. 二甲雙胍對合并 2 型糖尿病的結直腸癌患者預后影響的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 355-363. doi: 10.7507/1007-9424.202005096 復制
結直腸癌是一種嚴重威脅全人類健康的惡性腫瘤。根據最新的癌癥統計[1]預測，美國 2020 年結直腸癌患者新發 180 萬例，死亡 5.7 萬例，其發病率、病死率均位居前 3 位。在我國，隨著飲食結構和社會環境的改變，結直腸癌發病率和病死率也呈明顯上升趨勢[2-3]。結直腸癌的發生和發展是一個多基因、多階段、多途徑參與和影響的過程，雖然外科手術及輔助藥物已經取得了顯著的進步，但結直腸癌的預后仍然較差，且給社會和患者個人帶來了巨大的心理及經濟負擔。2 型糖尿病（T2DM）是一種以體內血糖水平顯著升高為特征的慢性代謝性疾病。目前，許多項研究[4-10]表明，T2DM 在發生、發展機制上與惡性腫瘤存在某些關聯并可增加胃癌、結直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發病率及病死率，研究者們猜測其可能與患者長期的高胰島素血癥、高血糖、炎癥因子刺激等有關。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，臨床上廣泛用于 T2DM 的治療。有研究[11-13]發現，二甲雙胍對惡性腫瘤患者有一定的保護作用，可降低結直腸癌患者的發病率、延長生存時間。2015 年 Soo 等[14]發現二甲雙胍和 5-氟尿嘧啶（5-FU）合用可以阻止腫瘤細胞內 ATP 生成和 DNA 修復；2019 年 Dulskas 等[15]的一項全國性研究表明，長期服用二甲雙胍能明顯降低結直腸癌的發病率；但也有部分研究[16-17]否定了二甲雙胍對結直腸腫瘤細胞增殖的抑制作用，相反增加了男性結直腸癌的患病風險。目前對二甲雙胍與結直腸惡性腫瘤的預后關系仍存在疑問，許多研究結果相互矛盾。為此，本研究擬選擇高質量的隊列研究，以探討二甲雙胍能否改善結直腸癌合并 T2DM 患者的預后，為臨床治療結直腸癌提供理論依據。
1 資料和方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻要求：全球公開發表的二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者預后研究的原始文獻，語種為中文或英文。各文獻資料齊全，統計學方法相似且能獲得有效生存資料的風險比（HR）及 95% 可信區間（95%CI）。② 研究對象：在病理組織學診斷為結直腸癌前已有 T2DM 病史且規律服用降糖藥的患者。③ 暴露因素：研究類型為隊列研究，觀察組為采用二甲雙胍降血糖治療，對照組為采用其他降糖藥物（格列奈類、磺酰脲類、格列酮類、胰島素等單藥或聯合）治療。④ 結局指標：結直腸癌合并 T2DM 患者的總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer-specific survival，CS）。⑤ 觀察指標：將生存資料的 HR 與 95%CI 轉換成符合正態分布的 LnHR 與 SELnHR（簡寫成 SE），便于數據統計和描述。
1.1.2 排除標準
① 病例對照研究；② 動物、細胞基礎性研究；③ 1 型糖尿病患者和非糖尿病患者；④ 重復發表的文獻；⑤ 信息不全、數據缺失。
1.2 文獻檢索策略
由兩研究員依據納入及排除標準在 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、CNKI、維普、萬方等數據庫中獨立采用計算機進行檢索，文獻檢索時間為 2010 年 1 月至 2020 年 5 月。搜集公開發表的二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者預后關系的隊列研究。英文檢索詞：colorectal cancer、tumor、malignancies、rectal、colon、diabetes、metformin、biguanides、antidiabetic、prognosis、outcome。中文檢索詞：結直腸癌、腫瘤、結腸癌、直腸癌、糖尿病、二甲雙胍、降糖藥、預后、結局。根據主題詞+自由詞檢索方法，以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 數據提取
研究員通過閱讀篩選文獻，排除明顯不相關的文獻后進一步閱讀全文，以確定是否最終被納入，過程中如有爭議則與第三方商討解決。文獻提取的資料包含：第一作者、研究時間和國家、中位年齡、樣本量、隨訪時間、結局指標、調整混雜因素、文獻中提取的 HR 值和 95%CI 以及相應的 LnHR、SE。
1.4 質量評價
依據 Cochrane 手冊推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[18]評分標準對非隨機對照研究進行質量評價，其中暴露對象的選擇 4 分、可比性 2 分、結局 3 分，評分最高為 9 分，一般≥5 分可納入研究分析，7～9 分為高質量文獻。文獻質量評價由兩位研究員獨立進行，若有分歧則通過討論解決。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。兩個觀察指標均為生存資料變量，通過有效提取最終以 HR 值及 95%CI 表示。meta 分析前，采用 Q 檢驗和 I2 檢驗驗證各研究間的異質性，P<0.1 表明有異質性。當 I2≤50% 時采用固定效應模型，I2=50%～75% 時采用隨機效應模型，I2≥75% 時表明研究間存在高度異質性則不能進行統計分析。依據文獻質量評價的結果和各研究間的特點進行亞組分析。采用選擇模型分析法進行敏感性分析，不同模型結果一致表明敏感性較高；采用漏斗圖法對納入文獻的發表偏倚進行評估，漏斗圖的非對稱性越明顯則發表偏倚的程度越大。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索數據庫，最終納入 12 篇文獻[12, 19-29]共 13 694 例患者，其中觀察組 9 069 例，對照組 4 625 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 文獻特征
納入文獻提取的基本信息見表 1。其中來自歐美國家的文獻 9 篇[12, 19-23, 25, 27-28]，來自亞洲國家的文獻 3 篇[24, 26, 29]。12 篇文獻均報道了 OS，僅 6 篇報道了 CS，數據轉換見表 2。依據 NOS 評分標準對納入文獻進行質量評價，結果見表 3，除 1 篇文獻外，其他文獻質量評分均超過 6 分，提示納入文獻質量較高。
表1
納入文獻基本信息
表2
數據提取和轉換
表3
文獻質量評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS
共有 12 篇文獻報道了結直腸癌合并 T2DM 患者服用二甲雙胍治療后的 OS。經異質性檢驗提示中等（P=0.004，I2=60%），使用隨機效應模型進行分析。meta 分析結果顯示，結直腸癌合并 T2DM患者使用二甲雙胍治療能提高其 OS ［HR=0.74，95%CI（0.66，0.82），P<0.000 01］，見圖 2。進一步分析異質性來源，分別做單項研究對合并效應量的影響，發現主要異質性來源為 Mc Menamin 等[22]的研究，剔除此研究后，結果仍顯示二甲雙胍治療可提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［HR=0.74，95%CI（0.69，0.79），P<0.000 01］，見圖 3。納入的 12 篇文獻大部分來自歐美國家，同時剔除 Mc Menamin 等[22]的研究后進行了人種亞組分析，無論是歐美人還是亞洲人，結果仍顯示二甲雙胍治療可提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［歐美人：HR=0.77，95%CI（0.71，0.83），P<0.000 01；亞洲人：HR=0.64，95%CI（0.56，0.74），P<0.000 01］，見圖 4。
圖2
示二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
圖3
示剔除 Mc Menamin 后二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
圖4
示剔除 Mc Menamin 后人種亞組分析二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
2.3.2 二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 CS
有 6 篇文獻研究了二甲雙胍與結直腸癌合并T2DM患者 CS 的關系，由于異質性較小（P=0.07，I2=50%），使用固定效應模型，結果見圖 5。對結直腸癌合并 T2DM 患者使用二甲雙胍治療可以提高患者的 CS ［HR=0.77，95%CI（0.69，0.86），P<0.000 01］。
圖5
示二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 CS 的 meta 分析結果
2.4 敏感性分析
分別使用不同效應模型對 OS 和 CS 兩個結局指標進行敏感性分析，結果基本一致，提示觀察組的 OS、CS 均優于對照組，見表 4。因此，本研究中統計學方法的敏感性較高，結論可靠。
表4
不同效應模型敏感性分析
2.5 發表偏倚的評估
使用 RevMan 5.3 軟件對納入 OS 的研究進行漏斗圖分析，結果顯示，本研究可能存在較小的發表偏倚，見圖 6。
圖6
示文獻發表偏倚分析漏斗圖
3 討論
中國擁有龐大的結直腸癌和糖尿病患者群體，尤其近年來因為國內飲食結構變化和人口老年化趨勢的增加，結直腸癌和 T2DM 患者數量均明顯增長。有研究表明，T2DM 是結直腸癌重要的危險因素[3,30]，可通過機體內高水平的胰島素和胰島素生長因子促進癌細胞形成和發展[10, 31]。早期的流行病學資料[32-33]顯示，糖尿病患者伴胃腸道腫瘤居首位，其中結直腸癌患病率在 1.3%～1.5%，有學者[34]分析其原因認為 T2DM 和結直腸癌有著相同的危險因素，包括高脂飲食、肥胖、體力勞動不足以及長期高胰島素血癥、高血糖和炎癥因子刺激有關。臨床治療中合并 T2DM 的結直腸癌患者在診治過程中存在更差的療效和預后[35]。
二甲雙胍是治療 T2DM 的常規藥物，自半個世紀以來，因其價格低廉、耐受性好、療效穩定等特點在臨床上得到廣泛應用[36]，其主要通過減少糖異生和肝臟葡萄糖輸出、增加周圍組織對葡萄糖的吸收來達到降低血糖的目的。有流行病學資料[37-38]顯示，糖尿病患者所采用的降糖方案對于腫瘤的發病率及生存率均有一定影響，胰島素促泌劑和外源性胰島素的使用明顯增加了 T2DM 患者結直腸癌的發病率和全因死亡率；而 T2DM 患者使用二甲雙胍降糖治療后，其惡性腫瘤死亡率低于使用磺脲類的患者[39]。隨著研究的深入，二甲雙胍對惡性腫瘤發生及預后的影響也越來越受到臨床醫生的重視。2005 年 Evans 等[40]對服用二甲雙胍的糖尿病患者進行回顧性分析發現，服用二甲雙胍可降低 23% 結直腸癌的發生率；2010 年 Hosono 等[41]的研究表明，口服二甲雙胍可減少結腸變性隱窩病灶數目并抑制腸上皮細胞增殖能力；2013 年，Skinner 等[42]在分析 483 例結直腸癌術后患者預后的研究中發現，無糖尿病組完全緩解率為 16.6%，使用二甲雙胍的糖尿病組完全緩解率為 35.0%，而未使用二甲雙胍的糖尿病組緩解率僅為 7.5%。盡管已有大量研究肯定了二甲雙胍在結直腸癌等惡性腫瘤中的抗癌作用，但也有研究者[16-17]持相反的意見。
二甲雙胍抗結直腸癌的作用機制可能包括以下 4 點：① 二甲雙胍通過肝激酶 B1 激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達及其下游的核糖體蛋白 S6 激酶，使 mRNA 翻譯受阻、DNA 合成能力減弱，從而直接抑制結直腸腫瘤細胞的生長與增殖[43]。② 二甲雙胍通過多途徑誘導細胞周期停滯，抑制缺乏 p53 的細胞癌變[44]；抑制信號傳導及轉錄激活因子磷酸化，減少惡性腫瘤細胞血管生成[45]；提高細胞增殖相關蛋白激酶抑制劑 p21 的表達水平，誘導細胞凋亡[46]。③ 血清中胰島素可以和胰島素受體或胰島素樣生長因子受體結合并激活 AKT、mTOR 等信號通路，加速腫瘤細胞的發生和發展。二甲雙胍可抑制 mTOR 信號通路，進而抑制胰島素和胰島素受體來達到抗癌的目的[47]。④ 臨床前研究和動物實驗表明，二甲雙胍不僅可以單藥顯著抑制多種消化道惡性腫瘤的增殖，而且與化療或靶向藥物聯合后可發揮協同的抗腫瘤效果[14]，其原因可能與二甲雙胍殺滅腫瘤干細胞有關[48-51]。
本研究嚴格按照納入排除標準，最終納入 12 篇高質量隊列研究，雖然研究 OS 的各研究間存在一定的異質性，但對各項研究合并分析的結果顯示，使用二甲雙胍治療能提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［HR=0.74，95%CI（0.66，0.82），P<0.000 01］和 CS ［HR=0.77，95%CI（0.69，0.86），P<0.000 01］。排除可能造成異質性的研究后沒有改變本研究結果。亞組分析顯示，二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者對人種差異無明顯影響，但仍需大量的研究進一步去驗證。敏感性分析表明研究結果不受效應模型影響，因此本研究統計學方法的敏感性較高，結論可靠。就統計結果而言，筆者認為由于二甲雙胍的副作用小、給藥途徑方便且價格便宜，若無明顯禁忌證，二甲雙胍單藥或與其他降糖藥聯合可以作為合并 T2DM 的結直腸癌患者的藥物首選。
本研究也存在一些不足之處：① 部分文獻中結直腸癌未進行臨床和病理分期，二甲雙胍的治療時間、劑量和用法上也未完全闡明，故不能進行亞組分析；② 研究員對文獻質量評價存在不可避免的主觀性，在提取數據過程中可能存在偏差；③ 各研究間存在一定異質性，行單項研究檢測提示各研究間的差異主要來源于 Mc Menamin 等[22]的研究，因其研究類型為回顧性，可能是由研究設計以及選擇對象時難以完全平衡年齡、肥胖、吸煙、糖尿病持續時間、糖化血紅蛋白等混雜因素。目前國內外大部分對二甲雙胍的研究都是回顧性的病例分析，而且大多數僅限于糖尿病患者，至今仍缺乏二甲雙胍對非糖尿病惡性腫瘤患者在防治過程中作用的直接證據。因此，可設計前瞻性的臨床試驗，將二甲雙胍用于僅為結直腸癌的患者，再觀察其對腫瘤患者長期生存的影響。期待在今后的研究中能開展多個前瞻性、多中心和雙盲的臨床研究來證實這一研究結論，從而更全面評估二甲雙胍的抗結直腸癌作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：廖健參與研究的設計、實施、原始文獻收集、數據處理、研究評價、結果解釋、撰寫；白鍊參與了文章的審閱、指導、經費支出；謝建參與了原始文獻的第三方評價；孟文君參與了原始文獻的收集。
結直腸癌是一種嚴重威脅全人類健康的惡性腫瘤。根據最新的癌癥統計[1]預測，美國 2020 年結直腸癌患者新發 180 萬例，死亡 5.7 萬例，其發病率、病死率均位居前 3 位。在我國，隨著飲食結構和社會環境的改變，結直腸癌發病率和病死率也呈明顯上升趨勢[2-3]。結直腸癌的發生和發展是一個多基因、多階段、多途徑參與和影響的過程，雖然外科手術及輔助藥物已經取得了顯著的進步，但結直腸癌的預后仍然較差，且給社會和患者個人帶來了巨大的心理及經濟負擔。2 型糖尿病（T2DM）是一種以體內血糖水平顯著升高為特征的慢性代謝性疾病。目前，許多項研究[4-10]表明，T2DM 在發生、發展機制上與惡性腫瘤存在某些關聯并可增加胃癌、結直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發病率及病死率，研究者們猜測其可能與患者長期的高胰島素血癥、高血糖、炎癥因子刺激等有關。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，臨床上廣泛用于 T2DM 的治療。有研究[11-13]發現，二甲雙胍對惡性腫瘤患者有一定的保護作用，可降低結直腸癌患者的發病率、延長生存時間。2015 年 Soo 等[14]發現二甲雙胍和 5-氟尿嘧啶（5-FU）合用可以阻止腫瘤細胞內 ATP 生成和 DNA 修復；2019 年 Dulskas 等[15]的一項全國性研究表明，長期服用二甲雙胍能明顯降低結直腸癌的發病率；但也有部分研究[16-17]否定了二甲雙胍對結直腸腫瘤細胞增殖的抑制作用，相反增加了男性結直腸癌的患病風險。目前對二甲雙胍與結直腸惡性腫瘤的預后關系仍存在疑問，許多研究結果相互矛盾。為此，本研究擬選擇高質量的隊列研究，以探討二甲雙胍能否改善結直腸癌合并 T2DM 患者的預后，為臨床治療結直腸癌提供理論依據。
1 資料和方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻要求：全球公開發表的二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者預后研究的原始文獻，語種為中文或英文。各文獻資料齊全，統計學方法相似且能獲得有效生存資料的風險比（HR）及 95% 可信區間（95%CI）。② 研究對象：在病理組織學診斷為結直腸癌前已有 T2DM 病史且規律服用降糖藥的患者。③ 暴露因素：研究類型為隊列研究，觀察組為采用二甲雙胍降血糖治療，對照組為采用其他降糖藥物（格列奈類、磺酰脲類、格列酮類、胰島素等單藥或聯合）治療。④ 結局指標：結直腸癌合并 T2DM 患者的總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer-specific survival，CS）。⑤ 觀察指標：將生存資料的 HR 與 95%CI 轉換成符合正態分布的 LnHR 與 SELnHR（簡寫成 SE），便于數據統計和描述。
1.1.2 排除標準
① 病例對照研究；② 動物、細胞基礎性研究；③ 1 型糖尿病患者和非糖尿病患者；④ 重復發表的文獻；⑤ 信息不全、數據缺失。
1.2 文獻檢索策略
由兩研究員依據納入及排除標準在 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、CNKI、維普、萬方等數據庫中獨立采用計算機進行檢索，文獻檢索時間為 2010 年 1 月至 2020 年 5 月。搜集公開發表的二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者預后關系的隊列研究。英文檢索詞：colorectal cancer、tumor、malignancies、rectal、colon、diabetes、metformin、biguanides、antidiabetic、prognosis、outcome。中文檢索詞：結直腸癌、腫瘤、結腸癌、直腸癌、糖尿病、二甲雙胍、降糖藥、預后、結局。根據主題詞+自由詞檢索方法，以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 數據提取
研究員通過閱讀篩選文獻，排除明顯不相關的文獻后進一步閱讀全文，以確定是否最終被納入，過程中如有爭議則與第三方商討解決。文獻提取的資料包含：第一作者、研究時間和國家、中位年齡、樣本量、隨訪時間、結局指標、調整混雜因素、文獻中提取的 HR 值和 95%CI 以及相應的 LnHR、SE。
1.4 質量評價
依據 Cochrane 手冊推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[18]評分標準對非隨機對照研究進行質量評價，其中暴露對象的選擇 4 分、可比性 2 分、結局 3 分，評分最高為 9 分，一般≥5 分可納入研究分析，7～9 分為高質量文獻。文獻質量評價由兩位研究員獨立進行，若有分歧則通過討論解決。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。兩個觀察指標均為生存資料變量，通過有效提取最終以 HR 值及 95%CI 表示。meta 分析前，采用 Q 檢驗和 I2 檢驗驗證各研究間的異質性，P<0.1 表明有異質性。當 I2≤50% 時采用固定效應模型，I2=50%～75% 時采用隨機效應模型，I2≥75% 時表明研究間存在高度異質性則不能進行統計分析。依據文獻質量評價的結果和各研究間的特點進行亞組分析。采用選擇模型分析法進行敏感性分析，不同模型結果一致表明敏感性較高；采用漏斗圖法對納入文獻的發表偏倚進行評估，漏斗圖的非對稱性越明顯則發表偏倚的程度越大。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索數據庫，最終納入 12 篇文獻[12, 19-29]共 13 694 例患者，其中觀察組 9 069 例，對照組 4 625 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 文獻特征
納入文獻提取的基本信息見表 1。其中來自歐美國家的文獻 9 篇[12, 19-23, 25, 27-28]，來自亞洲國家的文獻 3 篇[24, 26, 29]。12 篇文獻均報道了 OS，僅 6 篇報道了 CS，數據轉換見表 2。依據 NOS 評分標準對納入文獻進行質量評價，結果見表 3，除 1 篇文獻外，其他文獻質量評分均超過 6 分，提示納入文獻質量較高。
表1
納入文獻基本信息
表2
數據提取和轉換
表3
文獻質量評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS
共有 12 篇文獻報道了結直腸癌合并 T2DM 患者服用二甲雙胍治療后的 OS。經異質性檢驗提示中等（P=0.004，I2=60%），使用隨機效應模型進行分析。meta 分析結果顯示，結直腸癌合并 T2DM患者使用二甲雙胍治療能提高其 OS ［HR=0.74，95%CI（0.66，0.82），P<0.000 01］，見圖 2。進一步分析異質性來源，分別做單項研究對合并效應量的影響，發現主要異質性來源為 Mc Menamin 等[22]的研究，剔除此研究后，結果仍顯示二甲雙胍治療可提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［HR=0.74，95%CI（0.69，0.79），P<0.000 01］，見圖 3。納入的 12 篇文獻大部分來自歐美國家，同時剔除 Mc Menamin 等[22]的研究后進行了人種亞組分析，無論是歐美人還是亞洲人，結果仍顯示二甲雙胍治療可提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［歐美人：HR=0.77，95%CI（0.71，0.83），P<0.000 01；亞洲人：HR=0.64，95%CI（0.56，0.74），P<0.000 01］，見圖 4。
圖2
示二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
圖3
示剔除 Mc Menamin 后二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
圖4
示剔除 Mc Menamin 后人種亞組分析二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 OS 的 meta 分析結果
2.3.2 二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者的 CS
有 6 篇文獻研究了二甲雙胍與結直腸癌合并T2DM患者 CS 的關系，由于異質性較小（P=0.07，I2=50%），使用固定效應模型，結果見圖 5。對結直腸癌合并 T2DM 患者使用二甲雙胍治療可以提高患者的 CS ［HR=0.77，95%CI（0.69，0.86），P<0.000 01］。
圖5
示二甲雙胍治療直腸癌合并 T2DM 患者的 CS 的 meta 分析結果
2.4 敏感性分析
分別使用不同效應模型對 OS 和 CS 兩個結局指標進行敏感性分析，結果基本一致，提示觀察組的 OS、CS 均優于對照組，見表 4。因此，本研究中統計學方法的敏感性較高，結論可靠。
表4
不同效應模型敏感性分析
2.5 發表偏倚的評估
使用 RevMan 5.3 軟件對納入 OS 的研究進行漏斗圖分析，結果顯示，本研究可能存在較小的發表偏倚，見圖 6。
圖6
示文獻發表偏倚分析漏斗圖
3 討論
中國擁有龐大的結直腸癌和糖尿病患者群體，尤其近年來因為國內飲食結構變化和人口老年化趨勢的增加，結直腸癌和 T2DM 患者數量均明顯增長。有研究表明，T2DM 是結直腸癌重要的危險因素[3,30]，可通過機體內高水平的胰島素和胰島素生長因子促進癌細胞形成和發展[10, 31]。早期的流行病學資料[32-33]顯示，糖尿病患者伴胃腸道腫瘤居首位，其中結直腸癌患病率在 1.3%～1.5%，有學者[34]分析其原因認為 T2DM 和結直腸癌有著相同的危險因素，包括高脂飲食、肥胖、體力勞動不足以及長期高胰島素血癥、高血糖和炎癥因子刺激有關。臨床治療中合并 T2DM 的結直腸癌患者在診治過程中存在更差的療效和預后[35]。
二甲雙胍是治療 T2DM 的常規藥物，自半個世紀以來，因其價格低廉、耐受性好、療效穩定等特點在臨床上得到廣泛應用[36]，其主要通過減少糖異生和肝臟葡萄糖輸出、增加周圍組織對葡萄糖的吸收來達到降低血糖的目的。有流行病學資料[37-38]顯示，糖尿病患者所采用的降糖方案對于腫瘤的發病率及生存率均有一定影響，胰島素促泌劑和外源性胰島素的使用明顯增加了 T2DM 患者結直腸癌的發病率和全因死亡率；而 T2DM 患者使用二甲雙胍降糖治療后，其惡性腫瘤死亡率低于使用磺脲類的患者[39]。隨著研究的深入，二甲雙胍對惡性腫瘤發生及預后的影響也越來越受到臨床醫生的重視。2005 年 Evans 等[40]對服用二甲雙胍的糖尿病患者進行回顧性分析發現，服用二甲雙胍可降低 23% 結直腸癌的發生率；2010 年 Hosono 等[41]的研究表明，口服二甲雙胍可減少結腸變性隱窩病灶數目并抑制腸上皮細胞增殖能力；2013 年，Skinner 等[42]在分析 483 例結直腸癌術后患者預后的研究中發現，無糖尿病組完全緩解率為 16.6%，使用二甲雙胍的糖尿病組完全緩解率為 35.0%，而未使用二甲雙胍的糖尿病組緩解率僅為 7.5%。盡管已有大量研究肯定了二甲雙胍在結直腸癌等惡性腫瘤中的抗癌作用，但也有研究者[16-17]持相反的意見。
二甲雙胍抗結直腸癌的作用機制可能包括以下 4 點：① 二甲雙胍通過肝激酶 B1 激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達及其下游的核糖體蛋白 S6 激酶，使 mRNA 翻譯受阻、DNA 合成能力減弱，從而直接抑制結直腸腫瘤細胞的生長與增殖[43]。② 二甲雙胍通過多途徑誘導細胞周期停滯，抑制缺乏 p53 的細胞癌變[44]；抑制信號傳導及轉錄激活因子磷酸化，減少惡性腫瘤細胞血管生成[45]；提高細胞增殖相關蛋白激酶抑制劑 p21 的表達水平，誘導細胞凋亡[46]。③ 血清中胰島素可以和胰島素受體或胰島素樣生長因子受體結合并激活 AKT、mTOR 等信號通路，加速腫瘤細胞的發生和發展。二甲雙胍可抑制 mTOR 信號通路，進而抑制胰島素和胰島素受體來達到抗癌的目的[47]。④ 臨床前研究和動物實驗表明，二甲雙胍不僅可以單藥顯著抑制多種消化道惡性腫瘤的增殖，而且與化療或靶向藥物聯合后可發揮協同的抗腫瘤效果[14]，其原因可能與二甲雙胍殺滅腫瘤干細胞有關[48-51]。
本研究嚴格按照納入排除標準，最終納入 12 篇高質量隊列研究，雖然研究 OS 的各研究間存在一定的異質性，但對各項研究合并分析的結果顯示，使用二甲雙胍治療能提高結直腸癌合并 T2DM 患者的 OS ［HR=0.74，95%CI（0.66，0.82），P<0.000 01］和 CS ［HR=0.77，95%CI（0.69，0.86），P<0.000 01］。排除可能造成異質性的研究后沒有改變本研究結果。亞組分析顯示，二甲雙胍治療結直腸癌合并 T2DM 患者對人種差異無明顯影響，但仍需大量的研究進一步去驗證。敏感性分析表明研究結果不受效應模型影響，因此本研究統計學方法的敏感性較高，結論可靠。就統計結果而言，筆者認為由于二甲雙胍的副作用小、給藥途徑方便且價格便宜，若無明顯禁忌證，二甲雙胍單藥或與其他降糖藥聯合可以作為合并 T2DM 的結直腸癌患者的藥物首選。
本研究也存在一些不足之處：① 部分文獻中結直腸癌未進行臨床和病理分期，二甲雙胍的治療時間、劑量和用法上也未完全闡明，故不能進行亞組分析；② 研究員對文獻質量評價存在不可避免的主觀性，在提取數據過程中可能存在偏差；③ 各研究間存在一定異質性，行單項研究檢測提示各研究間的差異主要來源于 Mc Menamin 等[22]的研究，因其研究類型為回顧性，可能是由研究設計以及選擇對象時難以完全平衡年齡、肥胖、吸煙、糖尿病持續時間、糖化血紅蛋白等混雜因素。目前國內外大部分對二甲雙胍的研究都是回顧性的病例分析，而且大多數僅限于糖尿病患者，至今仍缺乏二甲雙胍對非糖尿病惡性腫瘤患者在防治過程中作用的直接證據。因此，可設計前瞻性的臨床試驗，將二甲雙胍用于僅為結直腸癌的患者，再觀察其對腫瘤患者長期生存的影響。期待在今后的研究中能開展多個前瞻性、多中心和雙盲的臨床研究來證實這一研究結論，從而更全面評估二甲雙胍的抗結直腸癌作用。
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