引用本文： 張艷, 伍兵. USPIO 增強 MRI 應用于結直腸癌小淋巴結轉移的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(10): 1305-1309. doi: 10.7507/1007-9424.202004082 復制
結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第 3 位和第 5 位[1]。患者大多數陽性淋巴結較小，通常<5 mm[2-3]。小淋巴結轉移被認為是結直腸癌患者術后復發死亡的一個潛在性危險因素[4-6]。影像學檢查如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、超聲（US）等屬于非侵入性檢查，通常以淋巴結的大小和形態對其進行良惡性評估。但是對于小淋巴結轉移的患者來說，以淋巴結形態大小作為有無轉移的標準常常會導致假陰性，常規影像學檢查不能檢出此類淋巴結。超小超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）作為一種淋巴結靶向 MRI 對比劑，能在細胞水平對疾病的發生和發展進行成像，但是結直腸癌相關轉移淋巴結的大小多數位于正常大小范圍之內，在 MRI 上要顯示這些淋巴結并準確定性非常困難，若是與超高場（ultrahigh-field，UHF）MRI 結合，會極大提高圖像的固有信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）和空間分辨率，使此類淋巴結轉移得到有效的檢測[7]。筆者現就 USPIO 增強 MRI 在結直腸癌小淋巴結轉移相關領域中的研究進展作一綜述。
1 結直腸癌淋巴結轉移的特點及其臨床意義
結直腸癌轉移的患者中，淋巴結是最常見的受累部位，腫瘤細胞通常先從距離原發腫瘤較近的區域，通過淋巴管擴散至淋巴結。因此，區域淋巴結轉移被認為是結直腸癌腫瘤細胞擴散的重要步驟。區域淋巴結是根據結直腸的解剖位置命名的，這些淋巴結通常位于供應結直腸的主要血管走行區[8-9]。準確的術前分期是結直腸癌患者接受最佳治療方案的必要條件。目前，TNM 分期是世界上廣泛應用于結直腸癌臨床治療的分期方法。其中淋巴結轉移是 TNM 分期的關鍵因素，被認為是影響無遠處轉移的結直腸癌患者無瘤生存期和總生存期的重要因素，淋巴結的狀況也是決定手術切除后是否使用輔助化療的關鍵因素[9]。結直腸癌 TNM 分期（第八版）對于淋巴結轉移的分期具體描述如下：N0 期，無區域淋巴結轉移；N1a 期，有1 枚區域淋巴結轉移；N1b 期，有 2～3 枚區域淋巴結轉移；N1c 期，無區域淋巴結轉移的腫瘤種植；N2a 期，有 4～6 枚區域淋巴結轉移；N2b 期，有7 枚及更多區域淋巴結轉移[10]。
2 MRI 成像技術
MRI 成像已成為結直腸癌局部分期的首選方法。Triantafyllou 等[11]應用 USPIO 增強 3T MRI 對正常大小盆腔淋巴結進行了成像，結果顯示，USPIO 增強 3T MRI 能有效預測雖然大小正常但經病理證實為轉移的淋巴結，3T MR 設備比 1.5T MR 能提供更好的圖像質量。這是由于與 1.5T MRI 相比，3T MRI 的理論 SNR 提高了兩倍，可以獲得更高的空間分辨率[12]，更有利于重建各向同性體素大小至 0.8 mm3 的高圖像質量，這對于檢查小轉移淋巴結至關重要，但尚不能有效檢測大多數短軸直徑≤3 mm 的轉移淋巴結，從而影響患者的分期、治療方案制定及預后評估。
7T MRI 提供了數倍于傳統 3T MRI 的 SNR 和空間分辨率[13]，在神經、血管、腫瘤等多個領域都帶來了突破性的進展。Philips 等[14]的一項初步試驗表明，USPIO 磁共振增強淋巴結靶向成像技術在 7T MRI 上對于小淋巴結轉移的顯示明顯優于 3T MRI。Blank 等[15]的一項納入 2015 年 7 月至 2017 年 7 月期間接受低位前切除術或經腹會陰直腸切除術的 10 例直腸癌患者的試驗證明，小至 2 mm 的轉移淋巴結在 7T MRI 圖像上也能被準確定性。雖然樣本量小，但是這項研究說明了UHF MRI 可能是未來結直腸癌淋巴結檢測的一種很有前途的成像技術。
3 USPIO 增強 MRI 在結直腸癌 N 分期中的應用
3.1 常規 MRI 評價結直腸癌淋巴結轉移的局限性
傳統影像學檢查通常使用大小作為結直腸癌淋巴結是否轉移的標準，但是此標準診斷準確性較低。增大淋巴結可以是反應性增生或炎性淋巴結，而小淋巴結（主要指直徑<5 mm）內可含有轉移性癌細胞[16]。因此，良惡性淋巴結在大小上可有重疊，難以鑒別。Brown 等[17]提出用邊緣輪廓和信號強度特征來代替單純使用大小的評判標準。轉移淋巴結的特點包括邊界呈分葉、毛刺及模糊狀改變，T2WI 上信號強度不均勻等[18]。然而，最近的一個薈萃分析[19]表明，即使有了這些診斷標準，術前使用 MRI 進行淋巴結評價的敏感度和特異度仍然低于 80%。彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對于檢測轉移淋巴結是一種有價值的成像方式，由于腫瘤細胞侵犯，淋巴結內細胞密度較高，因此在磁共振圖像上呈高信號[20]。但是 DWI 對于鑒別轉移淋巴結和炎性淋巴結能力有限，DWI 圖像上都呈現為高信號。無論目前的診斷標準如何，短軸直徑≤3 mm 的轉移淋巴結尚不能被有效檢測。
3.2 USPIO 的生物分布及其安全性
USPIO 最初經食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于慢性腎功能衰竭引起的貧血患者的鐵替代治療。近年來，USPIO 作為 MRI 中的靜脈對比劑被廣泛研究。USPIO 是由涂有低分子量右旋糖酐的氧化鐵核心組成，其表面有碳水化合物涂層以防止給藥后肥大細胞脫顆粒，從而使得 USPIO 顆粒成像有相對較長的循環時間（劑量依賴的血漿半衰期為 14～21 h）。在 24～36 h 內，它被肝、脾、骨髓和淋巴結中的巨噬細胞吞噬并逐漸被清除，最后分解。被巨噬細胞分解后，剩余的氧化鐵顆粒被網狀內皮系統吸收，特別是肝臟、脾臟和骨髓。USPIO 被巨噬細胞分解后產生的鐵離子還可以參與血紅蛋白的形成[21-22]。
納米氧化鐵（Ferumoxytol）被 FDA 歸類為妊娠 C 類藥物，高劑量阿魏酸酯類藥物會導致出生缺陷，包括軟組織畸形和胎兒體質量降低[22]。Pai 等[23]的一項關于慢性腎臟病（CKD）貧血患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗顯示，阿魏酸酯類藥物具有良好的安全性，其不良事件發生率較低。Bernd 等[24]匯總了 37 項Ⅰ期至Ⅲ期多病種的臨床研究數據，評估了 USPIO 的安全性。其中 1 663 名成人接受 USPIO（1 527 例患者，136 名健康志愿者），75 例患者接受安慰劑，39 例患者入選但未接受研究用藥。結果表明，有 23.2% 的患者接受 USPIO 后出現至少 1 種不良反應，與接受安慰劑的患者不良反應發生率相似（25.3%）；有 86.3% 的患者不良反應為輕至中度，最常見為背痛、瘙癢、頭痛和蕁麻疹。盡管有文獻[25]描述了更嚴重的不良反應，如過敏性休克，但總體而言 USPIO 具有良好的安全性。稀釋 USPIO 對比劑、放慢注射速率、發現不良反應后立即停止注射等措施或許可以防止中至重度的不良反應[26]。
3.3 USPIO 增強 MRI 應用于淋巴結的原理
目前，USPIO 已被證明具有臨床潛力，其應用可大致分為 3 類，即炎癥性疾病、腫瘤性疾病以及血管成像[27]。Wu 等[28]把 34 項 USPIO 增強 MRI 和常規增強 MRI 對于淋巴結轉移檢出率的研究進行了薈萃分析，結果顯示，USPIO 增強 MRI 的靈敏度為 95%，特異度為 95%；而常規增強 MRI 的靈敏度為 39%，特異度為 90%。這一薈萃分析表明，USPIO 增強 MRI 提供了比常規增強 MRI 更高的診斷性能。
靜脈注射 USPIO 后，納米顆粒被循環中的巨噬細胞吞噬，然后進入間質并被淋巴管吸收入淋巴結，一旦進入淋巴結，富含鐵的巨噬細胞在鐵被開始加工成儲存鐵之前會保留幾天。USPIO 納米顆粒到達淋巴結還有另外兩種途徑：① 經過小靜脈，然后通過毛細血管進入淋巴結的髓竇，隨后由巨噬細胞吞噬。② 非選擇性的內皮細胞轉運到間質，隨后引流淋巴管攝取納米顆粒并通過運輸到達淋巴結。由于氧化鐵顆粒是超順磁性的，并且在靜態外部磁場存在的情況下具有較大的磁矩，因此，它在 MRI 的強磁場中變成強磁性，導致自旋去相位和顯著的磁化率效應，縮短靶組織的 T2 和 T2*馳豫時間，從而導致信號丟失[25, 29-30]。正常淋巴結含有大量功能正常的巨噬細胞，因此 USPIO 顆粒會在正常淋巴結中聚集，最終使得正常淋巴結的信號強度（SI）顯著降低。轉移性淋巴結表現為淋巴結功能受損，并且淋巴結中的巨噬細胞含量減少，此外，轉移還可能導致巨噬細胞功能降低，吞噬活性降低，這些因素導致轉移性淋巴結攝取 USPIO 顆粒的能力降低。因此在靜脈注射 USPIO 顆粒 24～36 h 后，轉移性淋巴結攝取很少，從而在 T2WI 和 T2*WI 上信號基本保持不變，所以 USPIO 是一種陰性對比劑[31-33]。在 UHF MRI 中，由于敏感度增加，非轉移性淋巴結攝取 USPIO 導致 T2*的降低更為明顯，再加上 UHF MRI 一定程度上提高了 SNR，因此進一步提高了空間分辨率，增加正常淋巴結攝取 USPIO 和轉移淋巴結不攝取或很少攝取 USPIO 之間的信號差異。此外，使用高氧化鐵劑量（3～7 mg/kg）、用梯度回波序列代替自旋回波序列等措施可以使正常淋巴組織和異常淋巴組織之間的對比度加大，進而更有利于診斷[26]。然而一味地增加氧化鐵的劑量會導致“暈狀偽影”（blooming artifact），出現圖像上非含鐵區域的信號減弱。
3.4 圖像解讀
目前已經制定了在 USPIO 增強 MRI 圖像上確定淋巴結是否有轉移的標準[34]，在解讀圖像時主要依靠淋巴結的強化方式：① 完全受累，整個淋巴結無信號丟失或高信號；② 部分中央受累，中心高信號伴周邊信號丟失，并伴有異質性結構；③ 部分片狀受累，其中>50% 淋巴結區域高信號伴異質性結構，若<50% 的淋巴結區域高信號伴異質性結構，則應視為可能轉移。另外，在 USPIO 注射前后采集的圖像上分別評估淋巴結，良性淋巴結的診斷標準如下：① 均勻或稍不均勻的完全變暗；② 中央變暗伴一個非變暗的邊緣；③ 淋巴組織變暗但中心區域不變暗，并與 T1 圖像上的脂肪門相對應[28, 35]。對于常規 MRI 難以鑒別的結直腸癌轉移性淋巴結和炎性淋巴結而言，USPIO 增強 MRI 展現出一定的優勢。結直腸癌發生淋巴結轉移時，相關淋巴結功能受到損害，導致淋巴結中巨噬細胞的含量下降。此外，腫瘤轉移還可能導致吞噬細胞功能降低以及吞噬活性降低。因此，能被正常淋巴結中的巨噬細胞攝取的 USPIO，在轉移淋巴結中很少被攝取或者不被攝取，導致磁共振圖像上相應淋巴結的信號強度下降不明顯或者不下降，從而增強后的圖像上顯示為 T2WI 和 T2*WI 高信號。這與USPIO 在炎性淋巴結中的聚集不同，炎性淋巴結因為淋巴濾泡增生，導致功能性巨噬細胞相對增多，使其增強后的圖像信號強度降低。
盡管 USPIO 增強 MRI 診斷淋巴結轉移的靈敏度和特異度較高，但也不排除有假陽性和假陰性的結果。通常假陽性是由影響淋巴結正常結構和功能的病變引起，比如：淋巴結纖維化、竇組織細胞增生癥、脂肪增多癥或局灶性脂肪變性等，這些情況都可能導致淋巴結內的巨噬細胞較正常減少，從而使得 USPIO 在淋巴結的沉積減少，因此在影像上表現為與惡性淋巴結相似的 T2/T2*加權圖像的高信號[11]。此外，圖像采集應該在 USPIO 靜脈注射后 24～36 h 間進行，以允許足夠的淋巴結攝取，如果在注射后過早進行 MRI 檢查，那么非轉移性淋巴結內就會缺乏足夠的 USPIO 顆粒攝取，從而圖像上的淋巴結表現為高信號，導致假陽性[36]。
4 不足與展望
目前應用于臨床的 1.5T 和 3T MR 設備很難檢測到短軸直徑≤3 mm 的轉移性淋巴結。7T MRI 憑借其更優的空間分辨率，可檢測至短軸直徑小于2 mm[15]。USPIO 作為一種淋巴結靶向磁共振對比劑，能有效提高對小淋巴結轉移的檢出率。但是，高分辨率 MRI 結合 USPIO 用于小淋巴結檢測有效性的文獻并不多，因此有必要進行更大規模的具有標準化放射學評估的患者研究，以證明 USPIO 增強 MRI 檢測小淋巴結轉移的臨床可行性。USPIO 增強 MRI 目前在國內還尚未正式應用于臨床。USPIO 給藥前后需要分別進行 2 次單獨的 MRI 檢查，且后者需在靜脈注射后 24～36 h 進行，因此檢查費用相對昂貴，患者依從性不高，這是 USPIO 廣泛使用的主要限制之一。有學者[37]認為，應用 USPIO-DW-MRI 檢測轉移淋巴結，掃描只需要在注射 USPIO 后，并且得到的圖像更容易分析，從而縮短閱圖時間。這是因為轉移性淋巴結在 DWI 上表現為 T2WI 或 T2*WI 高信號，與 USPIO 增強 MRI 的 T2WI 或 T2*WI 圖像表現一致，從而病灶的顯示更加明顯。因此，將 DWI 與 USPIO 增強 MRI 結合或許能讓這種限制得到改善。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張艷，文獻檢索和文章撰寫；伍兵，選題和文章修改。
結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第 3 位和第 5 位[1]。患者大多數陽性淋巴結較小，通常<5 mm[2-3]。小淋巴結轉移被認為是結直腸癌患者術后復發死亡的一個潛在性危險因素[4-6]。影像學檢查如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、超聲（US）等屬于非侵入性檢查，通常以淋巴結的大小和形態對其進行良惡性評估。但是對于小淋巴結轉移的患者來說，以淋巴結形態大小作為有無轉移的標準常常會導致假陰性，常規影像學檢查不能檢出此類淋巴結。超小超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）作為一種淋巴結靶向 MRI 對比劑，能在細胞水平對疾病的發生和發展進行成像，但是結直腸癌相關轉移淋巴結的大小多數位于正常大小范圍之內，在 MRI 上要顯示這些淋巴結并準確定性非常困難，若是與超高場（ultrahigh-field，UHF）MRI 結合，會極大提高圖像的固有信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）和空間分辨率，使此類淋巴結轉移得到有效的檢測[7]。筆者現就 USPIO 增強 MRI 在結直腸癌小淋巴結轉移相關領域中的研究進展作一綜述。
1 結直腸癌淋巴結轉移的特點及其臨床意義
結直腸癌轉移的患者中，淋巴結是最常見的受累部位，腫瘤細胞通常先從距離原發腫瘤較近的區域，通過淋巴管擴散至淋巴結。因此，區域淋巴結轉移被認為是結直腸癌腫瘤細胞擴散的重要步驟。區域淋巴結是根據結直腸的解剖位置命名的，這些淋巴結通常位于供應結直腸的主要血管走行區[8-9]。準確的術前分期是結直腸癌患者接受最佳治療方案的必要條件。目前，TNM 分期是世界上廣泛應用于結直腸癌臨床治療的分期方法。其中淋巴結轉移是 TNM 分期的關鍵因素，被認為是影響無遠處轉移的結直腸癌患者無瘤生存期和總生存期的重要因素，淋巴結的狀況也是決定手術切除后是否使用輔助化療的關鍵因素[9]。結直腸癌 TNM 分期（第八版）對于淋巴結轉移的分期具體描述如下：N0 期，無區域淋巴結轉移；N1a 期，有1 枚區域淋巴結轉移；N1b 期，有 2～3 枚區域淋巴結轉移；N1c 期，無區域淋巴結轉移的腫瘤種植；N2a 期，有 4～6 枚區域淋巴結轉移；N2b 期，有7 枚及更多區域淋巴結轉移[10]。
2 MRI 成像技術
MRI 成像已成為結直腸癌局部分期的首選方法。Triantafyllou 等[11]應用 USPIO 增強 3T MRI 對正常大小盆腔淋巴結進行了成像，結果顯示，USPIO 增強 3T MRI 能有效預測雖然大小正常但經病理證實為轉移的淋巴結，3T MR 設備比 1.5T MR 能提供更好的圖像質量。這是由于與 1.5T MRI 相比，3T MRI 的理論 SNR 提高了兩倍，可以獲得更高的空間分辨率[12]，更有利于重建各向同性體素大小至 0.8 mm3 的高圖像質量，這對于檢查小轉移淋巴結至關重要，但尚不能有效檢測大多數短軸直徑≤3 mm 的轉移淋巴結，從而影響患者的分期、治療方案制定及預后評估。
7T MRI 提供了數倍于傳統 3T MRI 的 SNR 和空間分辨率[13]，在神經、血管、腫瘤等多個領域都帶來了突破性的進展。Philips 等[14]的一項初步試驗表明，USPIO 磁共振增強淋巴結靶向成像技術在 7T MRI 上對于小淋巴結轉移的顯示明顯優于 3T MRI。Blank 等[15]的一項納入 2015 年 7 月至 2017 年 7 月期間接受低位前切除術或經腹會陰直腸切除術的 10 例直腸癌患者的試驗證明，小至 2 mm 的轉移淋巴結在 7T MRI 圖像上也能被準確定性。雖然樣本量小，但是這項研究說明了UHF MRI 可能是未來結直腸癌淋巴結檢測的一種很有前途的成像技術。
3 USPIO 增強 MRI 在結直腸癌 N 分期中的應用
3.1 常規 MRI 評價結直腸癌淋巴結轉移的局限性
傳統影像學檢查通常使用大小作為結直腸癌淋巴結是否轉移的標準，但是此標準診斷準確性較低。增大淋巴結可以是反應性增生或炎性淋巴結，而小淋巴結（主要指直徑<5 mm）內可含有轉移性癌細胞[16]。因此，良惡性淋巴結在大小上可有重疊，難以鑒別。Brown 等[17]提出用邊緣輪廓和信號強度特征來代替單純使用大小的評判標準。轉移淋巴結的特點包括邊界呈分葉、毛刺及模糊狀改變，T2WI 上信號強度不均勻等[18]。然而，最近的一個薈萃分析[19]表明，即使有了這些診斷標準，術前使用 MRI 進行淋巴結評價的敏感度和特異度仍然低于 80%。彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對于檢測轉移淋巴結是一種有價值的成像方式，由于腫瘤細胞侵犯，淋巴結內細胞密度較高，因此在磁共振圖像上呈高信號[20]。但是 DWI 對于鑒別轉移淋巴結和炎性淋巴結能力有限，DWI 圖像上都呈現為高信號。無論目前的診斷標準如何，短軸直徑≤3 mm 的轉移淋巴結尚不能被有效檢測。
3.2 USPIO 的生物分布及其安全性
USPIO 最初經食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于慢性腎功能衰竭引起的貧血患者的鐵替代治療。近年來，USPIO 作為 MRI 中的靜脈對比劑被廣泛研究。USPIO 是由涂有低分子量右旋糖酐的氧化鐵核心組成，其表面有碳水化合物涂層以防止給藥后肥大細胞脫顆粒，從而使得 USPIO 顆粒成像有相對較長的循環時間（劑量依賴的血漿半衰期為 14～21 h）。在 24～36 h 內，它被肝、脾、骨髓和淋巴結中的巨噬細胞吞噬并逐漸被清除，最后分解。被巨噬細胞分解后，剩余的氧化鐵顆粒被網狀內皮系統吸收，特別是肝臟、脾臟和骨髓。USPIO 被巨噬細胞分解后產生的鐵離子還可以參與血紅蛋白的形成[21-22]。
納米氧化鐵（Ferumoxytol）被 FDA 歸類為妊娠 C 類藥物，高劑量阿魏酸酯類藥物會導致出生缺陷，包括軟組織畸形和胎兒體質量降低[22]。Pai 等[23]的一項關于慢性腎臟病（CKD）貧血患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗顯示，阿魏酸酯類藥物具有良好的安全性，其不良事件發生率較低。Bernd 等[24]匯總了 37 項Ⅰ期至Ⅲ期多病種的臨床研究數據，評估了 USPIO 的安全性。其中 1 663 名成人接受 USPIO（1 527 例患者，136 名健康志愿者），75 例患者接受安慰劑，39 例患者入選但未接受研究用藥。結果表明，有 23.2% 的患者接受 USPIO 后出現至少 1 種不良反應，與接受安慰劑的患者不良反應發生率相似（25.3%）；有 86.3% 的患者不良反應為輕至中度，最常見為背痛、瘙癢、頭痛和蕁麻疹。盡管有文獻[25]描述了更嚴重的不良反應，如過敏性休克，但總體而言 USPIO 具有良好的安全性。稀釋 USPIO 對比劑、放慢注射速率、發現不良反應后立即停止注射等措施或許可以防止中至重度的不良反應[26]。
3.3 USPIO 增強 MRI 應用于淋巴結的原理
目前，USPIO 已被證明具有臨床潛力，其應用可大致分為 3 類，即炎癥性疾病、腫瘤性疾病以及血管成像[27]。Wu 等[28]把 34 項 USPIO 增強 MRI 和常規增強 MRI 對于淋巴結轉移檢出率的研究進行了薈萃分析，結果顯示，USPIO 增強 MRI 的靈敏度為 95%，特異度為 95%；而常規增強 MRI 的靈敏度為 39%，特異度為 90%。這一薈萃分析表明，USPIO 增強 MRI 提供了比常規增強 MRI 更高的診斷性能。
靜脈注射 USPIO 后，納米顆粒被循環中的巨噬細胞吞噬，然后進入間質并被淋巴管吸收入淋巴結，一旦進入淋巴結，富含鐵的巨噬細胞在鐵被開始加工成儲存鐵之前會保留幾天。USPIO 納米顆粒到達淋巴結還有另外兩種途徑：① 經過小靜脈，然后通過毛細血管進入淋巴結的髓竇，隨后由巨噬細胞吞噬。② 非選擇性的內皮細胞轉運到間質，隨后引流淋巴管攝取納米顆粒并通過運輸到達淋巴結。由于氧化鐵顆粒是超順磁性的，并且在靜態外部磁場存在的情況下具有較大的磁矩，因此，它在 MRI 的強磁場中變成強磁性，導致自旋去相位和顯著的磁化率效應，縮短靶組織的 T2 和 T2*馳豫時間，從而導致信號丟失[25, 29-30]。正常淋巴結含有大量功能正常的巨噬細胞，因此 USPIO 顆粒會在正常淋巴結中聚集，最終使得正常淋巴結的信號強度（SI）顯著降低。轉移性淋巴結表現為淋巴結功能受損，并且淋巴結中的巨噬細胞含量減少，此外，轉移還可能導致巨噬細胞功能降低，吞噬活性降低，這些因素導致轉移性淋巴結攝取 USPIO 顆粒的能力降低。因此在靜脈注射 USPIO 顆粒 24～36 h 后，轉移性淋巴結攝取很少，從而在 T2WI 和 T2*WI 上信號基本保持不變，所以 USPIO 是一種陰性對比劑[31-33]。在 UHF MRI 中，由于敏感度增加，非轉移性淋巴結攝取 USPIO 導致 T2*的降低更為明顯，再加上 UHF MRI 一定程度上提高了 SNR，因此進一步提高了空間分辨率，增加正常淋巴結攝取 USPIO 和轉移淋巴結不攝取或很少攝取 USPIO 之間的信號差異。此外，使用高氧化鐵劑量（3～7 mg/kg）、用梯度回波序列代替自旋回波序列等措施可以使正常淋巴組織和異常淋巴組織之間的對比度加大，進而更有利于診斷[26]。然而一味地增加氧化鐵的劑量會導致“暈狀偽影”（blooming artifact），出現圖像上非含鐵區域的信號減弱。
3.4 圖像解讀
目前已經制定了在 USPIO 增強 MRI 圖像上確定淋巴結是否有轉移的標準[34]，在解讀圖像時主要依靠淋巴結的強化方式：① 完全受累，整個淋巴結無信號丟失或高信號；② 部分中央受累，中心高信號伴周邊信號丟失，并伴有異質性結構；③ 部分片狀受累，其中>50% 淋巴結區域高信號伴異質性結構，若<50% 的淋巴結區域高信號伴異質性結構，則應視為可能轉移。另外，在 USPIO 注射前后采集的圖像上分別評估淋巴結，良性淋巴結的診斷標準如下：① 均勻或稍不均勻的完全變暗；② 中央變暗伴一個非變暗的邊緣；③ 淋巴組織變暗但中心區域不變暗，并與 T1 圖像上的脂肪門相對應[28, 35]。對于常規 MRI 難以鑒別的結直腸癌轉移性淋巴結和炎性淋巴結而言，USPIO 增強 MRI 展現出一定的優勢。結直腸癌發生淋巴結轉移時，相關淋巴結功能受到損害，導致淋巴結中巨噬細胞的含量下降。此外，腫瘤轉移還可能導致吞噬細胞功能降低以及吞噬活性降低。因此，能被正常淋巴結中的巨噬細胞攝取的 USPIO，在轉移淋巴結中很少被攝取或者不被攝取，導致磁共振圖像上相應淋巴結的信號強度下降不明顯或者不下降，從而增強后的圖像上顯示為 T2WI 和 T2*WI 高信號。這與USPIO 在炎性淋巴結中的聚集不同，炎性淋巴結因為淋巴濾泡增生，導致功能性巨噬細胞相對增多，使其增強后的圖像信號強度降低。
盡管 USPIO 增強 MRI 診斷淋巴結轉移的靈敏度和特異度較高，但也不排除有假陽性和假陰性的結果。通常假陽性是由影響淋巴結正常結構和功能的病變引起，比如：淋巴結纖維化、竇組織細胞增生癥、脂肪增多癥或局灶性脂肪變性等，這些情況都可能導致淋巴結內的巨噬細胞較正常減少，從而使得 USPIO 在淋巴結的沉積減少，因此在影像上表現為與惡性淋巴結相似的 T2/T2*加權圖像的高信號[11]。此外，圖像采集應該在 USPIO 靜脈注射后 24～36 h 間進行，以允許足夠的淋巴結攝取，如果在注射后過早進行 MRI 檢查，那么非轉移性淋巴結內就會缺乏足夠的 USPIO 顆粒攝取，從而圖像上的淋巴結表現為高信號，導致假陽性[36]。
4 不足與展望
目前應用于臨床的 1.5T 和 3T MR 設備很難檢測到短軸直徑≤3 mm 的轉移性淋巴結。7T MRI 憑借其更優的空間分辨率，可檢測至短軸直徑小于2 mm[15]。USPIO 作為一種淋巴結靶向磁共振對比劑，能有效提高對小淋巴結轉移的檢出率。但是，高分辨率 MRI 結合 USPIO 用于小淋巴結檢測有效性的文獻并不多，因此有必要進行更大規模的具有標準化放射學評估的患者研究，以證明 USPIO 增強 MRI 檢測小淋巴結轉移的臨床可行性。USPIO 增強 MRI 目前在國內還尚未正式應用于臨床。USPIO 給藥前后需要分別進行 2 次單獨的 MRI 檢查，且后者需在靜脈注射后 24～36 h 進行，因此檢查費用相對昂貴，患者依從性不高，這是 USPIO 廣泛使用的主要限制之一。有學者[37]認為，應用 USPIO-DW-MRI 檢測轉移淋巴結，掃描只需要在注射 USPIO 后，并且得到的圖像更容易分析，從而縮短閱圖時間。這是因為轉移性淋巴結在 DWI 上表現為 T2WI 或 T2*WI 高信號，與 USPIO 增強 MRI 的 T2WI 或 T2*WI 圖像表現一致，從而病灶的顯示更加明顯。因此，將 DWI 與 USPIO 增強 MRI 結合或許能讓這種限制得到改善。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張艷，文獻檢索和文章撰寫；伍兵，選題和文章修改。