引用本文： 劉曦嬌, 李崢艷, 張薇薇, 刁乙珂, 付宇, 許乙凱, 王勁, 任靜, 沈文, 宋彬. 釓布醇在腹部增強磁共振動脈血管成像中的應用價值：一項前瞻性、多中心研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 615-618. doi: 10.7507/1007-9424.202003114 復制
以釓（gadolinium，Gd）為基礎的對比劑是目前廣泛應用于臨床的一類磁共振（MR）成像對比劑。目前經美國食品藥品監督管理局批準的含 Gd 對比劑主要包括釓噴酸葡胺、釓貝葡胺、釓雙胺、釓弗塞胺、釓特醇、釓塞酸二鈉、釓布醇等。釓布醇（gadobutrol，拜耳公司，柏林，德國），是一種細胞外分布的、非組織特異性的、非離子型的大環類順磁性釓類螯合劑，其具有濃度高、弛豫率高的特點。理論上，在同等條件下，釓布醇能比市場上多種 MR 對比劑提供更為理想的圖像效果。已有研究[1-2]表明，釓布醇在中樞神經系統及部分體部的增強 MR 成像、對比增強 MR 血管成像（MRA）方面顯示優勢。本研究是一項前瞻性的、多中心試驗，旨在探索釓布醇在腹部增強 MR 動脈血管成像的應用價值。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究獲得各醫院倫理委員會批準。前瞻性納入 2014 年 12 月至 2015 年 12 月期間在各研究中心需要行腹部增強 MRA 的對象。納入標準：① 年齡 18～75 歲；② 自愿簽署知情同意書。排除標準：① 妊娠或哺乳期；② 具有 MR 成像檢查的禁忌證；③ 含 Gd 對比劑使用的禁忌證（包括疑似或確診為腎源性系統性纖維化的受試者）；④ 有嚴重的過敏性疾病或發生過嚴重對比劑反應病史。
1.2 成像方法
采用 1.5 T 或 3.0 T MR 成像（Siemens Avanto，Enlargen，Germany；GE Signa HD/Discovery，GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）。在 Siemens 機器采用 Fl3d1 序列采集 MRA 圖像，在 GE 機器采用 Corce Asset 序列采集 MRA 圖像。各機型血管成像序列主要參數見表 1。對比劑釓布醇，0.1 mmol/kg，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理鹽水以 1.5 mL/s 的速度沖洗。Test-bolus 技術注射 0.5 mL 釓布醇，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理鹽水以 1.5 mL/s 的速度沖洗，測量血藥濃度峰值時間。
表1
MRA 序列掃描參數
1.3 圖像分析
所有圖像均傳輸至圖像存儲與傳輸系統，由兩名觀察者（腹部影像診斷醫師）在 Syngo Imaging Workplaces 工作站（Version VB35A，Siemens AG，Erlangen Germany）獨立分析圖像以評估動脈血管顯示情況，當診斷不一致時，以二者討論的結果為準。
將評價的動脈血管分為大中血管和小血管，其中大中血管包括腹腔干、肝總動脈、胃左動脈、脾動脈、肝固有動脈、胃十二指腸動脈、肝左動脈、肝右動脈、腎動脈、腸系膜上動脈、腸系膜下動脈；小血管包括肝左及肝右動脈一級分支、膽囊動脈、胃左動脈一級分支、雙腎動脈一級分支、腸系膜上動脈一級分支。
評估大中動脈血管和小動脈血管的主觀評分標準[3]：0 分，未顯示；1 分，顯示不足以用于診斷；2 分，顯示圖像質量可用于診斷。
另外，測量大中動脈血管感興趣區的信號強度，包括：血管信號強度（SIartery）、背景噪聲的標準差（SDnoise）及豎脊肌信號強度（SI豎脊肌）。血管感興趣區的直徑為血管管徑的一半，背景噪聲的感興趣區像素值為 50，豎脊肌感興趣區像素值為 50。
每位觀察者對每個感興趣區血管的測量結果為 2 次測量的平均值，每個指標的最終結果為兩位觀察者測量結果的平均值。計算感興趣區血管的信號噪聲比（signal noise ratio，SNR）及對比信號噪聲比率（contrast signal noise ratio，CNR），計算公式[4-5]為：SNR= SIartery/SDnoise；CNR=（SIartery－SI豎脊肌）/SDnoise。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（
±s）表示。計算 2 名觀察者主觀評分一致性評價指標 Kappa 值，當 Kappa 值≥0.75 表示一致性好，Kappa 值介于 0.40～0.75 表示一致性一般，Kappa 值<0.40 則是一致性差。
2 結果
2.1 納入患者基本情況
本研究最終納入 112 例患者，男 48 例，女 64 例；年齡 36～66 歲、年齡（49±12）歲。其中 96 例患者體檢行腹部 MRA 檢查，16 例患者因肝臟占位行腹部 MRA 檢查。所有患者均未發現不良反應。
2.2 釓布醇增強 MRA 的圖像質量評估結果
112 例釓布醇增強 MRA 圖像中，有 2 例患者因呼吸偽影嚴重而影響血管顯影；其余 110 例患者 MRA 圖像清晰，能清晰顯示大中動脈血管和小動脈血管的起源、走行，尤其能良好顯示大中動脈血管的邊緣（圖 1a）；同時能清晰顯示小動脈血管的起源，對腎動脈一級分支、腸系膜上動脈一級分支能良好顯影，能部分顯示肝左及肝右動脈一級分支（圖 1b）、膽囊動脈、胃左動脈一級分支。2 位觀察者對大中動脈血管和小動脈血管圖像質量評估的主觀評分和大中動脈血管的信號值（SNR 和 CNR）測量結果見表 2。2 位觀察者對大中動脈血管主觀評分的一致性 Kappa 值為 0.782，對小動脈血管主觀評分的一致性 Kappa 值為 0.772，Kappa 值均大于 0.75，提示一致性好。
圖1
示一 50 歲女性患者的增強 MRA 圖像
a：釓布醇增強 MRA 最大密度投影圖像，清晰顯示腹部大中動脈血管和小動脈血管；b：增強后的冠狀面 MRA 圖像見肝右動脈清晰顯影（白箭）
表2
釓布醇增強 MRA 的圖像質量評估結果（
）
3 討論
釓布醇，其化學名稱為“10-（2,3-二羥基-1-羥甲基丙基）-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸”，分子式為 C18H31GdN4O9，相對分子質量為 604.72[6]。釓布醇由 Gd 離子和大環配基化學物螯合形成，Gd3+緊緊嵌入大環中心，相較于線型結構的 Gd 對比劑其穩定性更高。藥代動力學研究[7]顯示，釓布醇在生理條件下其基本為惰性，不發生代謝，以原形形式經腎臟排出體外，其平均血漿半衰期為 1.81 h（1.33～2.13 h）。
釓布醇最常見的不良反應有頭痛、惡心、熱感等[8-9]，大部分不良反應為輕度到中度、持續時間很短，目前罕見嚴重不良反應報道。Gd 對比劑可引起晚期腎病罕見致命性不良反應—腎源性系統性纖維化[10]，美國食品藥品監督管理局和歐洲藥監會指出其發生率與 Gd 對比劑的穩定性有關，低穩定性的 Gd 類對比劑游離出的 Gd 離子會導致患者出現腎源性系統性纖維化，而釓布醇的大環狀結構是目前穩定性最高的對比劑，是唯一被允許用于嚴重腎損害患者的對比劑。
釓布醇含 Gd 濃度為 1.0 mol/L，是一般含 Gd 對比劑濃度的 2 倍。因此，與低濃度的對比劑相比，為了得到相同的 Gd 含量，釓布醇的使用劑量可以減半。理論上釓布醇增強后其動脈期峰值更高且時間提前，可減少靜脈污染，提供更理想的血管與周圍組織的對比，尤其對小血管顯影良好[11-13]，本研究結果也應證了這一點。在本研究的 112 例患者中有 110 例釓布醇增強 MRA 圖像能清晰顯示大中動脈血管的起源、走行，尤其能良好顯示大中動脈血管銳利的邊緣；此外，還能良好顯示小動脈血管的起源，對部分小動脈血管良好顯影。最近有國外學者[14]納入 315 例患者行腎動脈釓布醇增強 MRA 和時間飛越法 MRA，發現前者對腎動脈狹窄顯示的情況優于后者。Hoelter 等[5]報道釓布醇增強 MRA 可清晰顯示頸部大動脈，該研究發現，與釓特酸葡胺增強 MRA 圖像相比，釓布醇增強 MRA 圖像質量評分和血管 SNR、CNR 均優于釓特酸葡胺增強 MRA 圖像。
在本研究中，有 2 例患者的 MRA 圖像呼吸偽影嚴重，經查閱文獻發現，Luetkens 等[15]2016 年回顧性分析了 230 例患者行釓布醇肝臟動態增強 MR 成像或釓塞酸二鈉肝臟動態增強 MR 成像圖像，比較了兩種檢查呼吸偽影發生率，結果顯示，在肝臟動態增強 MR 成像掃描中，兩種對比劑增強掃描呼吸運動偽影評分比較差異無統計學意義，即釓布醇和釓塞酸二鈉在上腹部增強 MR 成像時對嚴重呼吸運動偽影發生率接近。
本研究是一個前瞻性、多中心的研究，其不足之處在于，僅為觀察性研究，無數字減影血管造影或其他血管檢查做對照研究。但從本研究的初步研究結果顯示，釓布醇在腹部增強 MRA 中能清晰顯示大中動脈血管，還能良好顯示部分小動脈血管情況，具有良好的應用價值，尤其在可能存在 Gd 對比劑副作用的患者中存在廣闊應用前景。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉曦嬌負責數據收集、統計分析及文章撰寫；李崢艷和張薇薇負責數據收集、統計分析；刁乙珂和付宇負責患者收集、圖像采集；許乙凱、王勁、任靜及沈文負責課題設計、開展；宋彬負責課題設計、開展及文章修改。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院 ［批文編號：2014 年審（92）號］、四川省腫瘤醫院（批文編號：SCCHEC2015009）、南方醫科大學附屬南方醫院（批文編號：NFEC-201412-Y3-01）、吉林大學第一醫院 ［批文編號：（2015年） 臨審第（150116-009）號］、中山大學附屬第三醫院 ［批文編號：中大附三院倫（2015）2-89 號］ 及天津市第一中心醫院 ［批文編號：藥倫審意見（2015）007號］ 倫理委員會審批。
以釓（gadolinium，Gd）為基礎的對比劑是目前廣泛應用于臨床的一類磁共振（MR）成像對比劑。目前經美國食品藥品監督管理局批準的含 Gd 對比劑主要包括釓噴酸葡胺、釓貝葡胺、釓雙胺、釓弗塞胺、釓特醇、釓塞酸二鈉、釓布醇等。釓布醇（gadobutrol，拜耳公司，柏林，德國），是一種細胞外分布的、非組織特異性的、非離子型的大環類順磁性釓類螯合劑，其具有濃度高、弛豫率高的特點。理論上，在同等條件下，釓布醇能比市場上多種 MR 對比劑提供更為理想的圖像效果。已有研究[1-2]表明，釓布醇在中樞神經系統及部分體部的增強 MR 成像、對比增強 MR 血管成像（MRA）方面顯示優勢。本研究是一項前瞻性的、多中心試驗，旨在探索釓布醇在腹部增強 MR 動脈血管成像的應用價值。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究獲得各醫院倫理委員會批準。前瞻性納入 2014 年 12 月至 2015 年 12 月期間在各研究中心需要行腹部增強 MRA 的對象。納入標準：① 年齡 18～75 歲；② 自愿簽署知情同意書。排除標準：① 妊娠或哺乳期；② 具有 MR 成像檢查的禁忌證；③ 含 Gd 對比劑使用的禁忌證（包括疑似或確診為腎源性系統性纖維化的受試者）；④ 有嚴重的過敏性疾病或發生過嚴重對比劑反應病史。
1.2 成像方法
采用 1.5 T 或 3.0 T MR 成像（Siemens Avanto，Enlargen，Germany；GE Signa HD/Discovery，GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）。在 Siemens 機器采用 Fl3d1 序列采集 MRA 圖像，在 GE 機器采用 Corce Asset 序列采集 MRA 圖像。各機型血管成像序列主要參數見表 1。對比劑釓布醇，0.1 mmol/kg，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理鹽水以 1.5 mL/s 的速度沖洗。Test-bolus 技術注射 0.5 mL 釓布醇，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理鹽水以 1.5 mL/s 的速度沖洗，測量血藥濃度峰值時間。
表1
MRA 序列掃描參數
1.3 圖像分析
所有圖像均傳輸至圖像存儲與傳輸系統，由兩名觀察者（腹部影像診斷醫師）在 Syngo Imaging Workplaces 工作站（Version VB35A，Siemens AG，Erlangen Germany）獨立分析圖像以評估動脈血管顯示情況，當診斷不一致時，以二者討論的結果為準。
將評價的動脈血管分為大中血管和小血管，其中大中血管包括腹腔干、肝總動脈、胃左動脈、脾動脈、肝固有動脈、胃十二指腸動脈、肝左動脈、肝右動脈、腎動脈、腸系膜上動脈、腸系膜下動脈；小血管包括肝左及肝右動脈一級分支、膽囊動脈、胃左動脈一級分支、雙腎動脈一級分支、腸系膜上動脈一級分支。
評估大中動脈血管和小動脈血管的主觀評分標準[3]：0 分，未顯示；1 分，顯示不足以用于診斷；2 分，顯示圖像質量可用于診斷。
另外，測量大中動脈血管感興趣區的信號強度，包括：血管信號強度（SIartery）、背景噪聲的標準差（SDnoise）及豎脊肌信號強度（SI豎脊肌）。血管感興趣區的直徑為血管管徑的一半，背景噪聲的感興趣區像素值為 50，豎脊肌感興趣區像素值為 50。
每位觀察者對每個感興趣區血管的測量結果為 2 次測量的平均值，每個指標的最終結果為兩位觀察者測量結果的平均值。計算感興趣區血管的信號噪聲比（signal noise ratio，SNR）及對比信號噪聲比率（contrast signal noise ratio，CNR），計算公式[4-5]為：SNR= SIartery/SDnoise；CNR=（SIartery－SI豎脊肌）/SDnoise。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示。計算 2 名觀察者主觀評分一致性評價指標 Kappa 值，當 Kappa 值≥0.75 表示一致性好，Kappa 值介于 0.40～0.75 表示一致性一般，Kappa 值<0.40 則是一致性差。
2 結果
2.1 納入患者基本情況
本研究最終納入 112 例患者，男 48 例，女 64 例；年齡 36～66 歲、年齡（49±12）歲。其中 96 例患者體檢行腹部 MRA 檢查，16 例患者因肝臟占位行腹部 MRA 檢查。所有患者均未發現不良反應。
2.2 釓布醇增強 MRA 的圖像質量評估結果
112 例釓布醇增強 MRA 圖像中，有 2 例患者因呼吸偽影嚴重而影響血管顯影；其余 110 例患者 MRA 圖像清晰，能清晰顯示大中動脈血管和小動脈血管的起源、走行，尤其能良好顯示大中動脈血管的邊緣（圖 1a）；同時能清晰顯示小動脈血管的起源，對腎動脈一級分支、腸系膜上動脈一級分支能良好顯影，能部分顯示肝左及肝右動脈一級分支（圖 1b）、膽囊動脈、胃左動脈一級分支。2 位觀察者對大中動脈血管和小動脈血管圖像質量評估的主觀評分和大中動脈血管的信號值（SNR 和 CNR）測量結果見表 2。2 位觀察者對大中動脈血管主觀評分的一致性 Kappa 值為 0.782，對小動脈血管主觀評分的一致性 Kappa 值為 0.772，Kappa 值均大于 0.75，提示一致性好。
圖1
示一 50 歲女性患者的增強 MRA 圖像
a：釓布醇增強 MRA 最大密度投影圖像，清晰顯示腹部大中動脈血管和小動脈血管；b：增強后的冠狀面 MRA 圖像見肝右動脈清晰顯影（白箭）
表2
釓布醇增強 MRA 的圖像質量評估結果（）
3 討論
釓布醇，其化學名稱為“10-（2,3-二羥基-1-羥甲基丙基）-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸”，分子式為 C18H31GdN4O9，相對分子質量為 604.72[6]。釓布醇由 Gd 離子和大環配基化學物螯合形成，Gd3+緊緊嵌入大環中心，相較于線型結構的 Gd 對比劑其穩定性更高。藥代動力學研究[7]顯示，釓布醇在生理條件下其基本為惰性，不發生代謝，以原形形式經腎臟排出體外，其平均血漿半衰期為 1.81 h（1.33～2.13 h）。
釓布醇最常見的不良反應有頭痛、惡心、熱感等[8-9]，大部分不良反應為輕度到中度、持續時間很短，目前罕見嚴重不良反應報道。Gd 對比劑可引起晚期腎病罕見致命性不良反應—腎源性系統性纖維化[10]，美國食品藥品監督管理局和歐洲藥監會指出其發生率與 Gd 對比劑的穩定性有關，低穩定性的 Gd 類對比劑游離出的 Gd 離子會導致患者出現腎源性系統性纖維化，而釓布醇的大環狀結構是目前穩定性最高的對比劑，是唯一被允許用于嚴重腎損害患者的對比劑。
釓布醇含 Gd 濃度為 1.0 mol/L，是一般含 Gd 對比劑濃度的 2 倍。因此，與低濃度的對比劑相比，為了得到相同的 Gd 含量，釓布醇的使用劑量可以減半。理論上釓布醇增強后其動脈期峰值更高且時間提前，可減少靜脈污染，提供更理想的血管與周圍組織的對比，尤其對小血管顯影良好[11-13]，本研究結果也應證了這一點。在本研究的 112 例患者中有 110 例釓布醇增強 MRA 圖像能清晰顯示大中動脈血管的起源、走行，尤其能良好顯示大中動脈血管銳利的邊緣；此外，還能良好顯示小動脈血管的起源，對部分小動脈血管良好顯影。最近有國外學者[14]納入 315 例患者行腎動脈釓布醇增強 MRA 和時間飛越法 MRA，發現前者對腎動脈狹窄顯示的情況優于后者。Hoelter 等[5]報道釓布醇增強 MRA 可清晰顯示頸部大動脈，該研究發現，與釓特酸葡胺增強 MRA 圖像相比，釓布醇增強 MRA 圖像質量評分和血管 SNR、CNR 均優于釓特酸葡胺增強 MRA 圖像。
在本研究中，有 2 例患者的 MRA 圖像呼吸偽影嚴重，經查閱文獻發現，Luetkens 等[15]2016 年回顧性分析了 230 例患者行釓布醇肝臟動態增強 MR 成像或釓塞酸二鈉肝臟動態增強 MR 成像圖像，比較了兩種檢查呼吸偽影發生率，結果顯示，在肝臟動態增強 MR 成像掃描中，兩種對比劑增強掃描呼吸運動偽影評分比較差異無統計學意義，即釓布醇和釓塞酸二鈉在上腹部增強 MR 成像時對嚴重呼吸運動偽影發生率接近。
本研究是一個前瞻性、多中心的研究，其不足之處在于，僅為觀察性研究，無數字減影血管造影或其他血管檢查做對照研究。但從本研究的初步研究結果顯示，釓布醇在腹部增強 MRA 中能清晰顯示大中動脈血管，還能良好顯示部分小動脈血管情況，具有良好的應用價值，尤其在可能存在 Gd 對比劑副作用的患者中存在廣闊應用前景。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉曦嬌負責數據收集、統計分析及文章撰寫；李崢艷和張薇薇負責數據收集、統計分析；刁乙珂和付宇負責患者收集、圖像采集；許乙凱、王勁、任靜及沈文負責課題設計、開展；宋彬負責課題設計、開展及文章修改。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院 ［批文編號：2014 年審（92）號］、四川省腫瘤醫院（批文編號：SCCHEC2015009）、南方醫科大學附屬南方醫院（批文編號：NFEC-201412-Y3-01）、吉林大學第一醫院 ［批文編號：（2015年） 臨審第（150116-009）號］、中山大學附屬第三醫院 ［批文編號：中大附三院倫（2015）2-89 號］ 及天津市第一中心醫院 ［批文編號：藥倫審意見（2015）007號］ 倫理委員會審批。
