引用本文： 馬志堅, 王科深, 任彥先, 焦作義. 淋巴結轉移率對胃癌患者的預后價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1352-1356. doi: 10.7507/1007-9424.202003025 復制
胃癌是世界上第四大最常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因[1]。胃癌起病較為隱匿，在早期很少表現出明顯的消化道癥狀，大多數患者確診時已處于進展期，臨床治療效果不顯著，患者預后較差，5 年存活率僅約為 40%[2-3]。因此，很有必要尋找一種預后因子來篩檢出高風險的患者人群并給予最佳的治療方案。目前，已有研究[4]證實，腫瘤直徑、分化程度、淋巴結狀態、是否 R0 切除等因素與胃癌患者的預后有關。也有研究[5]報道，肝十二指腸韌帶淋巴結與其他區域淋巴結的轉移不同，其也可作為胃癌的獨立預后因素。在上述因素中，有文獻[6]報道，淋巴結轉移的數量可能是最可靠的預后標志之一。目前臨床上廣泛使用 TNM 分期來判斷胃癌進展及其預后，其中 N 分期便是由轉移淋巴結數量決定的[7]，為確保分期的準確性，通常需要手術中獲取至少 15 枚淋巴結[8]。然而臨床上一部分患者往往不能檢出足夠數目的淋巴結，從而可能影響了術后 N 分期的準確性[9]。有研究[10-12]發現，淋巴結轉移率（縮寫為“rN”）與胃癌的預后緊密相關，可以作為一種評估胃癌術后患者預后的有效指標；中國醫科大學附屬醫院通過分析 2 159 例胃癌根治性切除術后患者的總體生存率發現，當檢出的淋巴結數量不足時，rN 分期可能比傳統的 N 分期在判斷胃癌患者的預后中更具有潛力[13]。基于此，本研究回顧性分析了 2014 年 1 月至 2019 年 7 月期間筆者所在醫院科室收治的 255 例行胃癌根治術患者的臨床病理資料，旨在探討 rN 與胃癌患者預后的關系。
1 資料與方法
1.1 病例納入標準和排除標準
本研究采用回顧性橫斷面研究方法收集筆者所在醫院 2014 年 1 月至 2019 年 7 月期間行根治性手術的胃癌患者，患者及家屬在治療前已簽署相關知情同意書。納入標準：① 手術后病理證實為胃腺癌；② 行 D1 或 D2 淋巴結清掃術且手術達到 R0 切除；③ 年齡不超過 75 歲；④ 美國東部腫瘤協助組（ECOG）評分 0～2 分；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 遠處臟器轉移；② 術前行化療、放療、靶向或免疫治療等；③ 合并其他原發性癌；④ 殘胃癌；⑤ 臨床病理資料不全。
1.2 收集指標
患者的性別、年齡、Lauren 分型、脈管浸潤、神經浸潤、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、腫瘤位置、手術方式、T 分期、N 分期、淋巴結獲取數目、淋巴結轉移數目、rN、rN 分期。術后 N 分期評估參考第 7 版 AJCC TNM 分期標準[8]。腫瘤直徑按最大直徑計算。根據中國醫科大學附屬醫院的研究[13]將 rN 分期分為 4 期：rN0 期（rN=0）、rN1 期（0<rN≤0.2）、rN2 期（0.2<rN≤0.5）、rN3 期（rN>0.5）。
1.3 隨訪情況
采用門診和電話的方式進行隨訪，了解患者的生存情況，隨訪時間截至 2019 年 7 月。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。率的比較采用 χ2 檢驗。多因素分析采用 Cox 風險比例回歸模型并計算其 HR 和 95%CI。采用 Kaplan-Meier 法進行單因素生存分析、計算生存率并繪制生存曲線，生存率差異的比較使用 log-rank 檢驗。采用受試者操作特征（ROC）曲線來比較不同分期方法對胃癌患者預后判斷的準確性。rN、淋巴結轉移數目與淋巴結獲取數目的相關性分析采用 Spearman 相關性分析方法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例基本情況及生存情況
本研究根據納入和排除標準共收集了 255 例行胃癌根治術患者，年齡 26～75 歲，平均年齡 57 歲。納入患者的臨床病理特征及其隨訪至 2019 年 7 月時的累積總生存率情況見表 1。從表 1 可見，脈管浸潤、神經浸潤、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、rN 分期與胃癌患者的總生存率有關（P<0.05）。進一步對可能影響胃癌患者累積總生存率的影響因素進行多因素分析（由于 N 分期和 rN 分期存在共線性，因此，在多因素生存分析模型 1 中只納入了 N 分期和其他因素，而在多因素生存分析模型 2 中只納入了 rN 分期和其他因素，納入數據不同，經過 Cox 函數擬合以后，兩個模型中指標的系數也不同）結果見表 2，多因素生存分析 1 結果顯示，腫瘤直徑、N 分期和 T 分期是胃癌患者總生存率的獨立影響因素；多因素生存分析 2 結果顯示，腫瘤直徑、rN 分期和 T 分期是胃癌患者累積總生存率的獨立影響因素。N 分期的 HR 值為 1.610，–2 倍似然函數值的自然對數（–2 log likelihood）值為 649.469；rN 分期的 HR 值為 1.756，–2 log likelihood 值為 648.548。
表1
影響 255 例胃癌患者累積總生存率的單因素分析結果
表2
影響 255 例胃癌患者累積總生存率的多因素分析結果
2.2 rN、淋巴結轉移數目與淋巴結獲取數目的相關性分析結果
本研究根據淋巴結檢出數目將 255 例胃癌患者分為淋巴結檢出數目<15 枚組（42 例）和淋巴結檢出數目≥15 枚組（213 例），對淋巴結轉移數目、rN 與淋巴結檢出數目進行相關性分析的結果顯示，在淋巴結檢出數目<15 枚組，淋巴結轉移數目與淋巴結檢出數目呈正相關（rs=0.395，P=0.005），rN 與淋巴結檢出數目無關（rs=0.275，P=0.058）；在淋巴結檢出數目≥15 枚組，淋巴結轉移數目和 rN 均與淋巴結檢出數目無關（rs=–0.100，P=0.890；rs=0.075，P=0.285）。
2.3 隨訪結果
249 例患者獲得隨訪，隨訪截至 2019 年 7 月，隨訪時間為 1～60 個月，中位隨訪時間 31 個月，患者總體生存率為 68.62%。在淋巴結檢出數目<15 枚組及淋巴結檢出數目≥15 枚組中，rN 分期可準確地對胃癌患者的預后進行分層（χ2=11.24，P=0.009；χ2=30.25，P<0.001），見圖 1a、1b。ROC 曲線分析結果顯示，在淋巴結檢出數目<15 枚組，N 分期和 rN 在判定患者死亡的 ROC 曲線下面積（AUC）分別為 0.813 ［95%CI（0.687，0.938）］和 0.863 ［95%CI（0.752，0.974）］，二者在判斷患者死亡率方面比較差異無統計學意義（Z=0.579，P=0.283），見圖 1c；在淋巴結檢出數目≥15 組，N 分期和 rN 在判定患者死亡的AUC分別為 0.784 ［95%CI（0.711，0.856）］和 0.777 ［95%CI（0.704，0.849）］，在判斷患者死亡率方面比較差異無統計學意義（Z=0.133，P=0.451），見圖 1d。
圖1
示不同 rN 分期在淋巴結檢出數目<15 枚組（a）和≥15 枚組（b）胃癌患者的生存曲線以及 rN 分期和 N 分期預測淋巴結檢出數目<15 枚組（c）和≥15 枚組（d）胃癌患者預后準確度的 ROC 曲線
3 討論
多年來在臨床中廣泛使用的 N 分期是基于術后轉移淋巴結的數目來確定的，對胃癌患者的預后有著極其重要的價值[14]。但在臨床上發現，當胃癌患者檢出淋巴結總數目不同時，即使轉移淋巴結數目相同，其預后也可能不同；同時在第 7 版 NCCN 指南[8]也指出，應保證至少檢出 15 枚淋巴結來確保 N 分期的準確性。然而臨床上由于手術經驗缺乏或淋巴結清掃范圍不足，常導致檢出淋巴結數目不足而造成“分期偏倚”現象。為了改進分期方法，有學者[15]提出使用 rN 來作為預后指標，以期減少“分期偏倚”現象對胃癌患者預后評估的影響。
rN 即指淋巴結轉移數目與淋巴結檢出數目的比值。Zhang 等[16]對 399 例胃癌患者的預后分析證實，rN 與淋巴結檢出數目無關，其在胃癌患者預測預后價值方面優于 N 分期；Lee 等[17]運用 ROC 曲線發現，rN 和淋巴結轉移數目在對胃癌患者預后預測的準確性方面無明顯差異，但多因素生存分析結果顯示，僅 rN 為影響胃癌患者預后的獨立影響因素，肯定了 rN 的預后價值；Bando 等[18]的研究結果顯示，在預測胃癌患者預后方面 rN 較 N 分期并無明顯優勢。本研究繪制 ROC 曲線來評價 rN 對胃癌患者總體生存率判斷的準確性，結果發現，無論是淋巴結檢出數目<15 枚組還是淋巴結檢出數目≥15 枚組，rN 分期和 N 分期對胃癌患者預后的預測準確性均相差不大；雖然在淋巴結檢出數目<15 枚的分組中，rN 對胃癌患者預后判斷的準確度略高于 N 分期，但差異無統計學意義。本研究中得出的結論與文獻報道有所出入，可能是由于本組資料中淋巴結檢出數目<15 枚組中的樣本量較小，結果仍需大樣本數據驗證。
以 rN 為基礎的 rN 分期，在不同的文獻[19]中分期方法存在較大的差異。本研究中按 0、0～0.2、0.2～0.5、>0.5 將 rN 分為 4 期，結果顯示，rN 分期與 N 分期在單因素與多因素生存分析中均是胃癌患者重要的預后因子，但是基于 rN 分期的預后模型較 N 分期預后模型–2 log likelihood 值更小，模型擬合程度更好，提示 rN 分期對胃癌患者預后判斷更為準確。此外，根據相關性分析結果，在淋巴結檢出數目<15 枚時，淋巴結轉移數目受淋巴結檢出數目影響較大，二者呈正相關（rs=0.395，P=0.005），而 rN 與淋巴結檢出數目無關（rs=0.275，P=0.058）。根據以上兩點結果并結合本研究中 ROC 曲線分析結果提示，當淋巴結檢出數目<15 枚時，rN 分期較 N 分期對預后的預測更為準確。因此，對于部分實施了 D2 根治術以及更為保守的 D1 根治術中獲得的淋巴結數目<15 枚的患者，rN 分期可以更為準確地判斷患者的預后，可減少“分期偏移” [20-22]。此外，本研究亞組分析結果表明，rN 分期可以較精確地預測胃癌患者的預后，不受淋巴結檢出數目的影響，與先前的研究[23-24]結果一致。
總之，rN 作為胃癌患者的獨立預后因子，當不考慮淋巴結檢出數目時在判斷胃癌患者總體生存率的準確性方面與 N 分期無明顯差異。但 rN 由于受淋巴檢出數目的影響較小，有助于減少“分期偏倚”。當淋巴結檢出數目較少時，rN 分期較 N 分期可能更為準確。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬志堅設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；王科深收集并分析數據；任彥先對文章審閱讀及實施手術；焦作義參與設計本研究以及對文章的審閱。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第二醫院倫理委員會審批（批文編號：2020A-058）。
胃癌是世界上第四大最常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因[1]。胃癌起病較為隱匿，在早期很少表現出明顯的消化道癥狀，大多數患者確診時已處于進展期，臨床治療效果不顯著，患者預后較差，5 年存活率僅約為 40%[2-3]。因此，很有必要尋找一種預后因子來篩檢出高風險的患者人群并給予最佳的治療方案。目前，已有研究[4]證實，腫瘤直徑、分化程度、淋巴結狀態、是否 R0 切除等因素與胃癌患者的預后有關。也有研究[5]報道，肝十二指腸韌帶淋巴結與其他區域淋巴結的轉移不同，其也可作為胃癌的獨立預后因素。在上述因素中，有文獻[6]報道，淋巴結轉移的數量可能是最可靠的預后標志之一。目前臨床上廣泛使用 TNM 分期來判斷胃癌進展及其預后，其中 N 分期便是由轉移淋巴結數量決定的[7]，為確保分期的準確性，通常需要手術中獲取至少 15 枚淋巴結[8]。然而臨床上一部分患者往往不能檢出足夠數目的淋巴結，從而可能影響了術后 N 分期的準確性[9]。有研究[10-12]發現，淋巴結轉移率（縮寫為“rN”）與胃癌的預后緊密相關，可以作為一種評估胃癌術后患者預后的有效指標；中國醫科大學附屬醫院通過分析 2 159 例胃癌根治性切除術后患者的總體生存率發現，當檢出的淋巴結數量不足時，rN 分期可能比傳統的 N 分期在判斷胃癌患者的預后中更具有潛力[13]。基于此，本研究回顧性分析了 2014 年 1 月至 2019 年 7 月期間筆者所在醫院科室收治的 255 例行胃癌根治術患者的臨床病理資料，旨在探討 rN 與胃癌患者預后的關系。
1 資料與方法
1.1 病例納入標準和排除標準
本研究采用回顧性橫斷面研究方法收集筆者所在醫院 2014 年 1 月至 2019 年 7 月期間行根治性手術的胃癌患者，患者及家屬在治療前已簽署相關知情同意書。納入標準：① 手術后病理證實為胃腺癌；② 行 D1 或 D2 淋巴結清掃術且手術達到 R0 切除；③ 年齡不超過 75 歲；④ 美國東部腫瘤協助組（ECOG）評分 0～2 分；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 遠處臟器轉移；② 術前行化療、放療、靶向或免疫治療等；③ 合并其他原發性癌；④ 殘胃癌；⑤ 臨床病理資料不全。
1.2 收集指標
患者的性別、年齡、Lauren 分型、脈管浸潤、神經浸潤、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、腫瘤位置、手術方式、T 分期、N 分期、淋巴結獲取數目、淋巴結轉移數目、rN、rN 分期。術后 N 分期評估參考第 7 版 AJCC TNM 分期標準[8]。腫瘤直徑按最大直徑計算。根據中國醫科大學附屬醫院的研究[13]將 rN 分期分為 4 期：rN0 期（rN=0）、rN1 期（0<rN≤0.2）、rN2 期（0.2<rN≤0.5）、rN3 期（rN>0.5）。
1.3 隨訪情況
采用門診和電話的方式進行隨訪，了解患者的生存情況，隨訪時間截至 2019 年 7 月。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。率的比較采用 χ2 檢驗。多因素分析采用 Cox 風險比例回歸模型并計算其 HR 和 95%CI。采用 Kaplan-Meier 法進行單因素生存分析、計算生存率并繪制生存曲線，生存率差異的比較使用 log-rank 檢驗。采用受試者操作特征（ROC）曲線來比較不同分期方法對胃癌患者預后判斷的準確性。rN、淋巴結轉移數目與淋巴結獲取數目的相關性分析采用 Spearman 相關性分析方法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例基本情況及生存情況
本研究根據納入和排除標準共收集了 255 例行胃癌根治術患者，年齡 26～75 歲，平均年齡 57 歲。納入患者的臨床病理特征及其隨訪至 2019 年 7 月時的累積總生存率情況見表 1。從表 1 可見，脈管浸潤、神經浸潤、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、rN 分期與胃癌患者的總生存率有關（P<0.05）。進一步對可能影響胃癌患者累積總生存率的影響因素進行多因素分析（由于 N 分期和 rN 分期存在共線性，因此，在多因素生存分析模型 1 中只納入了 N 分期和其他因素，而在多因素生存分析模型 2 中只納入了 rN 分期和其他因素，納入數據不同，經過 Cox 函數擬合以后，兩個模型中指標的系數也不同）結果見表 2，多因素生存分析 1 結果顯示，腫瘤直徑、N 分期和 T 分期是胃癌患者總生存率的獨立影響因素；多因素生存分析 2 結果顯示，腫瘤直徑、rN 分期和 T 分期是胃癌患者累積總生存率的獨立影響因素。N 分期的 HR 值為 1.610，–2 倍似然函數值的自然對數（–2 log likelihood）值為 649.469；rN 分期的 HR 值為 1.756，–2 log likelihood 值為 648.548。
表1
影響 255 例胃癌患者累積總生存率的單因素分析結果
表2
影響 255 例胃癌患者累積總生存率的多因素分析結果
2.2 rN、淋巴結轉移數目與淋巴結獲取數目的相關性分析結果
本研究根據淋巴結檢出數目將 255 例胃癌患者分為淋巴結檢出數目<15 枚組（42 例）和淋巴結檢出數目≥15 枚組（213 例），對淋巴結轉移數目、rN 與淋巴結檢出數目進行相關性分析的結果顯示，在淋巴結檢出數目<15 枚組，淋巴結轉移數目與淋巴結檢出數目呈正相關（rs=0.395，P=0.005），rN 與淋巴結檢出數目無關（rs=0.275，P=0.058）；在淋巴結檢出數目≥15 枚組，淋巴結轉移數目和 rN 均與淋巴結檢出數目無關（rs=–0.100，P=0.890；rs=0.075，P=0.285）。
2.3 隨訪結果
249 例患者獲得隨訪，隨訪截至 2019 年 7 月，隨訪時間為 1～60 個月，中位隨訪時間 31 個月，患者總體生存率為 68.62%。在淋巴結檢出數目<15 枚組及淋巴結檢出數目≥15 枚組中，rN 分期可準確地對胃癌患者的預后進行分層（χ2=11.24，P=0.009；χ2=30.25，P<0.001），見圖 1a、1b。ROC 曲線分析結果顯示，在淋巴結檢出數目<15 枚組，N 分期和 rN 在判定患者死亡的 ROC 曲線下面積（AUC）分別為 0.813 ［95%CI（0.687，0.938）］和 0.863 ［95%CI（0.752，0.974）］，二者在判斷患者死亡率方面比較差異無統計學意義（Z=0.579，P=0.283），見圖 1c；在淋巴結檢出數目≥15 組，N 分期和 rN 在判定患者死亡的AUC分別為 0.784 ［95%CI（0.711，0.856）］和 0.777 ［95%CI（0.704，0.849）］，在判斷患者死亡率方面比較差異無統計學意義（Z=0.133，P=0.451），見圖 1d。
圖1
示不同 rN 分期在淋巴結檢出數目<15 枚組（a）和≥15 枚組（b）胃癌患者的生存曲線以及 rN 分期和 N 分期預測淋巴結檢出數目<15 枚組（c）和≥15 枚組（d）胃癌患者預后準確度的 ROC 曲線
3 討論
多年來在臨床中廣泛使用的 N 分期是基于術后轉移淋巴結的數目來確定的，對胃癌患者的預后有著極其重要的價值[14]。但在臨床上發現，當胃癌患者檢出淋巴結總數目不同時，即使轉移淋巴結數目相同，其預后也可能不同；同時在第 7 版 NCCN 指南[8]也指出，應保證至少檢出 15 枚淋巴結來確保 N 分期的準確性。然而臨床上由于手術經驗缺乏或淋巴結清掃范圍不足，常導致檢出淋巴結數目不足而造成“分期偏倚”現象。為了改進分期方法，有學者[15]提出使用 rN 來作為預后指標，以期減少“分期偏倚”現象對胃癌患者預后評估的影響。
rN 即指淋巴結轉移數目與淋巴結檢出數目的比值。Zhang 等[16]對 399 例胃癌患者的預后分析證實，rN 與淋巴結檢出數目無關，其在胃癌患者預測預后價值方面優于 N 分期；Lee 等[17]運用 ROC 曲線發現，rN 和淋巴結轉移數目在對胃癌患者預后預測的準確性方面無明顯差異，但多因素生存分析結果顯示，僅 rN 為影響胃癌患者預后的獨立影響因素，肯定了 rN 的預后價值；Bando 等[18]的研究結果顯示，在預測胃癌患者預后方面 rN 較 N 分期并無明顯優勢。本研究繪制 ROC 曲線來評價 rN 對胃癌患者總體生存率判斷的準確性，結果發現，無論是淋巴結檢出數目<15 枚組還是淋巴結檢出數目≥15 枚組，rN 分期和 N 分期對胃癌患者預后的預測準確性均相差不大；雖然在淋巴結檢出數目<15 枚的分組中，rN 對胃癌患者預后判斷的準確度略高于 N 分期，但差異無統計學意義。本研究中得出的結論與文獻報道有所出入，可能是由于本組資料中淋巴結檢出數目<15 枚組中的樣本量較小，結果仍需大樣本數據驗證。
以 rN 為基礎的 rN 分期，在不同的文獻[19]中分期方法存在較大的差異。本研究中按 0、0～0.2、0.2～0.5、>0.5 將 rN 分為 4 期，結果顯示，rN 分期與 N 分期在單因素與多因素生存分析中均是胃癌患者重要的預后因子，但是基于 rN 分期的預后模型較 N 分期預后模型–2 log likelihood 值更小，模型擬合程度更好，提示 rN 分期對胃癌患者預后判斷更為準確。此外，根據相關性分析結果，在淋巴結檢出數目<15 枚時，淋巴結轉移數目受淋巴結檢出數目影響較大，二者呈正相關（rs=0.395，P=0.005），而 rN 與淋巴結檢出數目無關（rs=0.275，P=0.058）。根據以上兩點結果并結合本研究中 ROC 曲線分析結果提示，當淋巴結檢出數目<15 枚時，rN 分期較 N 分期對預后的預測更為準確。因此，對于部分實施了 D2 根治術以及更為保守的 D1 根治術中獲得的淋巴結數目<15 枚的患者，rN 分期可以更為準確地判斷患者的預后，可減少“分期偏移” [20-22]。此外，本研究亞組分析結果表明，rN 分期可以較精確地預測胃癌患者的預后，不受淋巴結檢出數目的影響，與先前的研究[23-24]結果一致。
總之，rN 作為胃癌患者的獨立預后因子，當不考慮淋巴結檢出數目時在判斷胃癌患者總體生存率的準確性方面與 N 分期無明顯差異。但 rN 由于受淋巴檢出數目的影響較小，有助于減少“分期偏倚”。當淋巴結檢出數目較少時，rN 分期較 N 分期可能更為準確。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬志堅設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；王科深收集并分析數據；任彥先對文章審閱讀及實施手術；焦作義參與設計本研究以及對文章的審閱。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第二醫院倫理委員會審批（批文編號：2020A-058）。
