引用本文： 周強, 沈俊頤, 李川, 文天夫. 5 mm 手術切緣對肝細胞肝癌患者無復發生存影響分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 552-559. doi: 10.7507/1007-9424.202003001 復制
原發性肝癌在全球范圍內發病率排所有腫瘤的第 6 位、腫瘤相關死亡排第 4 位，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 75%～85%[1]。以肝切除和肝移植為主的外科治療是 HCC 主要的根治性手段，但術后 5 年內仍有 40%～70% 的患者發生腫瘤復發[2-3]。因此，如何改善患者預后、減少腫瘤復發尤為重要。歐洲肝臟研究學會肝癌指南推薦 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的治療方式有肝切除、肝移植和射頻消融術[4]。選擇合適的外科切緣（surgical margin，SM）切除腫瘤有可能一并切除微小轉移灶，然而有許多因素限制可切除范圍，如腫瘤毗鄰大血管、肝硬變程度、剩余功能肝體積、肝功能等[4]。腫瘤大小在一定程度上也影響 SM。Shi 等[5]推薦 HCC≤3 cm 時 SM 應達 10 mm，對于>3 cm 的 HCC 近端 SM 應達 10 mm、遠端 SM 應達 20 mm。即使是符合米蘭標準的多結節 HCC 患者，SM>10 mm 也能為患者帶來生存獲益[6]。但在 Lee 等[7]的研究中，SM>10 mm 能為 2～5 cm 的 HCC 患者帶來生存獲益，而 SM>10 mm 不能為>5 cm 的 HCC 患者帶來生存獲益。從另一研究[8]發現，對于超過和符合米蘭標準的 HCC 所需切緣并不一致。除腫瘤大小外，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）也可影響切緣[9]。也有研究[10]提示 SM≤5 mm 是腫瘤患者無復發生存情況和總生存情況的獨立危險因素，Nanashima 等[11]及 Dong 等[12]的研究發現，SM>5 mm 能改善行非解剖性肝切除患者的無復發生存。但對于單個腫瘤，5 mm 切緣否改善患者預后，腫瘤大小和 MVI 對切緣決策是否有影響目前尚不明確。因此，本研究通過對四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）的患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）后以分析 5 mm SM 對單個 HCC 患者生存的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2014 年 1 月至 2015 年 9 月期間于我院行手術治療的 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的臨床病理信息。患者納入標準為：① 首次診斷為 HCC；② 術前未接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物治療；③ 腫瘤為單個；④ 均接受根治性手術切除（開放性手術或腹腔鏡手術）；⑤ 術后病理診斷為 HCC。患者排除標準：① 患者既往接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物等治療；② 患者行射頻消融術、肝移植術、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）；③ 腫瘤伴有大血管、膽管侵犯或肝外轉移；④ 術后病理診斷為肝內膽管癌、混合性肝癌、良性腫瘤及轉移性肝癌。已獲取所有患者知情同意。本研究數據來源的臨床資料及術后隨訪數據庫已獲華西醫院倫理委員會批準建立。
1.2 術后隨訪及資料采集
1.2.1 術后隨訪
所有患者術后 2 年內每 3～4 個月復查 1 次，2 年后每 6 個月復查 1 次，本研究隨訪截至 2018 年 10 月。
1.2.2 資料采集
① 患者的性別、年齡、血常規檢查、生化檢查、凝血功能檢查、乙肝病原學檢查、影像及病理檢查結果、手術等相關信息，這些數據均來自“華西醫院肝臟外科肝臟原發惡性腫瘤臨床資料及術后隨訪數據庫”。② 無創性炎癥指標如中性粒細胞淋巴細胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞單核細胞比（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[13]。③ 無創性肝硬化指標如基于 4 個指標計算的肝纖維指標（fibrosis-4，FIB-4）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT）計數比率指數（AST to PLT count ratio index，APRI）[14]。
1.3 標準的定義
肝硬變的定義為 Ishak 評分>5 分或 Batts-Ludwig 分級 4 級；乙肝病毒 DNA（HBV-DNA）陽性的定義為 HBV-DNA 病毒載量>103 U/mL；SM 定義為腫瘤邊緣至手術切面間的最短距離。
1.4 統計學方法
數據分析采用 SPSS 23.0 統計軟件。分類變量采用例或百分率表示，采用卡方（χ2）檢驗；對符合正態分布的連續變量以均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布的連續變量以中位數及四分位間距 ［M（IQR）］ 表示，采用 t 檢驗或秩和檢驗進行比較。對單個 HCC 患者生存情況的影響因素分析采用 Cox 回歸分析；采用 Kaplan-Meier 生存曲線展示患者的總生存率和無復發生存率。PSM 分析以最鄰近的傾向值按 1∶1 匹配，卡鉗值設為 0.2。PSM 因素包括有年齡、性別、HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBcAb、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、白蛋白（albumin，ALB）、PLT、甲胎蛋白（alfa-fetal protein，AFP）及腫瘤直徑。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
根據納入和排除標準，本研究最終納入了 266 例患者，納入患者的篩選流程見圖 1。對 266 例患者的隨訪時間 0.79～54.38 個月，患者中位總生存時間為 40.01 個月，中位無復發生存時間為 37.01 個月；在隨訪時間內共有 137 例患者復發，75 例患者死亡。
圖1
示納入患者篩選流程圖
2.2 PSM 前后患者的基本情況
對納入患者進行 PSM 前，SM>5 mm 者 99 例，SM≤5 mm 者 167 例，二者在ALT（P=0.011）、AST（P<0.001）、APRI（P=0.032）、HBeAg （P=0.043）、腫瘤直徑（P<0.001）以及腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm 患者例數（P<0.001）方面比較差異均有統計學意義，見表 1；對納入患者進行 PSM 后，SM≤5 mm 者 78 例，SM>5 mm 者 78 例，二者間除 SM（P<0.001）外，其他指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
PSM 前后患者的基本信息
2.3 PSM 前后患者的總生存和無復發生存的影響因素分析結果
單因素 Cox 回歸分析發現，匹配前，AST、FIB-4、APRI、腫瘤直徑（P<0.001）、腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm患者例數（P<0.001）及 MVI 與 HCC 患者的總生存時間和無復發生存時間有關（P<0.05），HBeAg 和 AFP 與 HCC 患者的總生存時間有關（P<0.05）而其與無復發生存時間無關（P>0.05）；匹配后，AST、腫瘤直徑（P<0.001）、腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm 患者例數（P<0.001）及 MVI 與 HCC 患者的總生存時間和無復發生存時間有關（P<0.05），性別、PLT 及 AFP 與 HCC 患者的總生存時間有關（P<0.05）而其與無復發生存時間無關（P>0.05），SM與總生存時間無關（P>0.05）而其與無復發生存時間有關（P<0.05）。見表 2。
表2
影響 PSM 前、后患者總生存時間和無復發生存時間的單因素分析結果
多因素 Cox 回歸分析發現，匹配前，HBeAg、AFP、腫瘤直徑及 MVI 是總生存時間的重要影響因素（P<0.05），腫瘤直徑及 MVI 是無復發生存時間的重要影響因素（P<0.05）；匹配后，性別、AFP 和 MVI 是總生存時間的重要影響因素（P<0.05），MVI 及 SM 是無復發生存時間的重要影響因素（P<0.05）。見表 3。
表3
影響 PSM 前、后患者總生存時間和無復發生存時間的多因素分析結果
2.4 5 mm 切緣對不同患者總生存率或無復發生存率的影響
2.4.1 PSM 前和 PSM 后患者的生存率比較
PSM 前 266 例患者和 PSM 后 156 例患者總生存率（P=0.189）和無復發生存率（P=0.347）比較，差異均無統計學意義，見圖 2a、2b。
圖2
示 5 mm 切緣對不同患者總生存率和無復發生存率的生存曲線
a、b：PSM 前、后患者的總生存率（a）和無復發生存率（b）；c、d：PSM 后 SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的總生存率（c）和無復發生存率（d）；e、f：PSM 后的 MVI 陰性（e）或陽性（f）患者的無復發生存率；g、h：PSM 后的大 HCC（g）或小 HCC（h）患者的無復發生存率
2.4.2 PSM 后不同切緣距離對患者生存率的影響
SM>5 mm和 SM≤5 mm 患者的總生存率比較差異無統計學意義（P=0.222），見圖 2c；SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.012），見圖 2d。
2.4.3 切緣對 PSM 后的 MVI 陽性或陰性患者無復發生存率的影響
在 MVI 陰性患者中，SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.045），見圖 2e；而在 MVI 陽性患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的無復發生存率比較差異無統計學意義（P=0.078），見圖 2f。
2.4.4 切緣對 PSM 后的大 HCC 或小 HCC 患者無復發生存率的影響
在大 HCC（>5 cm）患者中，SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.011），見圖 2g；而在小 HCC（≤5 cm）患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的無復發生存率比較差異無統計學意義（P=0.101），見圖 2h。
3 討論
肝切除術是 HCC 根治性治療方式之一，SM 對預后的影響尚無統一觀點。在本研究中經 PSM 后分析結果發現，SM（≤5 mm/>5 mm）是 HCC 患者無復發生存時間的影響因素，即寬 SM（>5 mm）能改善單個 HCC 患者的無復發生存時間；亞組分析發現，寬 SM 也能改善大 HCC（>5 cm）患者的無復發生存時間，然而其對小 HCC（≤5 cm）患者的預后改善不明顯。Sasaki 等[15]的研究也有類似的發現，即使是多結節 HCC，寬 SM（>3 mm）也能改善大 HCC（≥3 cm）患者的無復發生存時間，而其不能明顯改善小 HCC（<3 cm）患者的無復發生存時間。這些研究結果提示，對于小 HCC，SM 可能對預后無明顯影響，而大 HCC 需要>5 mm 的 SM。
從本研究和既往研究觀察，MVI 是 BCLC 分期 0/A 期患者術后復發的危險因素[16]。肝切除術在清除癌周微小結節和血管內微小轉移灶上有一定的作用。然而 Poon 等[17]發現，接受寬切緣和窄切緣的患者在肝內復發類型上無明顯差異，他們分析認為，大部分腫瘤肝內復發源自腫瘤經靜脈轉移，寬切緣不能預防此種類型的復發。另有研究[5]顯示，經靜脈轉移的微小轉移灶最遠能達 61 mm。本研究亞組分析結果顯示，對于 MVI 陰性的 HCC，SM>5 mm 也能提高患者無復發生存率，而其對于 MVI 陽性的 HCC 無復發生存率沒有影響。既往研究[9]提示 SM>10 mm 對 MVI 陽性的 HCC 能明顯改善預后，而其對 MVI 陰性的 HCC 預后的改善并不顯著。由此推測，對于 MVI 陽性的 HCC 可能需要更寬的切緣，而對于 MVI 陰性的 HCC 切緣>5 mm 也能改善患者預后。
在納入的患者中，腫瘤大小和 MVI 是影響總生存情況和無復發生存情況的因素。既往研究提示，MVI 在肝內的分布與腫瘤大小和血流方向有關。Shi 等[5]對 HCC 患者術后病理組織研究發現，腫瘤微衛星灶分布在腫瘤邊緣 1～8 mm，而經靜脈轉移的病灶分布在腫瘤邊緣 0.5～61.0 mm，若考慮門靜脈血流方向時，腫瘤近端微轉移灶轉移距離中位數為 29 mm，而腫瘤遠端轉移灶轉移距離中位數為 45 mm，當腫瘤直徑>3 cm 時，腫瘤近端和遠端轉移灶明顯增加，越靠近腫瘤微轉移灶的數目越多，因此，推薦對于腫瘤直徑≤3 cm 的腫瘤 SM 宜>10 mm，腫瘤直徑>3 cm 的腫瘤近端 SM 應>10 mm、遠端 SM 應>20 mm；考慮到腫瘤經門靜脈轉移，Sakon 等[18]還建議 SM 應考慮血流方向。Zhou 等[19]通過病理標本研究發現，對于沒有明顯癌栓、衛星灶、肝內轉移的 HCC，腫瘤微小轉移灶轉移距離在 3.5～6.0 mm，因此 5.5 mm 或 6.0 mm SM 對于此類腫瘤能清除 99%～100% 的微小轉移灶。一項臨床研究[20]發現，術后肝臟切緣放療能改善 SM<10 mm 的小 HCC 患者的無復發生存，此結果提示即使 10 mm的 SM 也不能完全清除微小轉移灶。因此，基于本研究結果發現，SM>5 mm 對于早期 HCC 及 MVI 陰性的單個 HCC 也能減少腫瘤復發。
在本研究中，SM 不能改善患者總生存情況；另一研究[21]也發現 SM>5 mm 不能改善患者的總生存情況；也有研究發現即使是更窄（≤1 mm）[22]或者更寬的 SM（>10 mm）[23]對患者總生存情況的影響也不顯著；其他研究[24]發現，當考慮腫瘤血流方向，近端 SM>10 mm、遠端 SM>20 mm 能延長患者總生存情況；即使 meta 分析[25]結果發現寬切緣（>10 mm）能改善患者 3 年及 5 年總生存情況，但在 1 年總生存情況上無明顯作用。
在臨床中，考慮手術合適的 SM 十分重要，然而殘余功能肝體積同樣需要考慮。合適寬度的 SM 能清除腫瘤微小轉移灶的同時也保留更多的肝組織。多保留肝實質的肝切除術能減少患者圍手術期死亡而不影響患者總體生存[26-27]；并且 Lee 等[23]的研究提示較寬的 SM 與患者圍手術期并發癥相關。寬切緣在減少腫瘤復發上也需要進一步研究[17, 23]。因此，5 mm SM 也可在預防腫瘤復發的同時也為患者保留更多的肝實質。本研究納入患者的臨床病理及隨訪資料均在我院數據庫中，各組遠期生存情況可待長時間隨訪后進一步分析。在匹配前、后 SM 對患者無復發生存的影響結果不一致，這可能是由于匹配后減少了混雜因素所帶來的偏倚，讓結果更為穩定可信。總之，SM>5 mm 能改善 BCLC 分期 0/A 期單個 HCC 患者的無復發生存情況；對于 MVI 陰性及大 HCC 患者，SM>5 mm 也能改善患者無復發生存；對于 MVI 陽性和小 HCC 患者，5 mm SM 對無復發生存的影響有待進一步研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周強設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；沈俊頤收集并分析數據；李川參與設計本研究、對文章審閱讀及實施手術；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會審批［批文編號：2017 年審（62）號］。
原發性肝癌在全球范圍內發病率排所有腫瘤的第 6 位、腫瘤相關死亡排第 4 位，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 75%～85%[1]。以肝切除和肝移植為主的外科治療是 HCC 主要的根治性手段，但術后 5 年內仍有 40%～70% 的患者發生腫瘤復發[2-3]。因此，如何改善患者預后、減少腫瘤復發尤為重要。歐洲肝臟研究學會肝癌指南推薦 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的治療方式有肝切除、肝移植和射頻消融術[4]。選擇合適的外科切緣（surgical margin，SM）切除腫瘤有可能一并切除微小轉移灶，然而有許多因素限制可切除范圍，如腫瘤毗鄰大血管、肝硬變程度、剩余功能肝體積、肝功能等[4]。腫瘤大小在一定程度上也影響 SM。Shi 等[5]推薦 HCC≤3 cm 時 SM 應達 10 mm，對于>3 cm 的 HCC 近端 SM 應達 10 mm、遠端 SM 應達 20 mm。即使是符合米蘭標準的多結節 HCC 患者，SM>10 mm 也能為患者帶來生存獲益[6]。但在 Lee 等[7]的研究中，SM>10 mm 能為 2～5 cm 的 HCC 患者帶來生存獲益，而 SM>10 mm 不能為>5 cm 的 HCC 患者帶來生存獲益。從另一研究[8]發現，對于超過和符合米蘭標準的 HCC 所需切緣并不一致。除腫瘤大小外，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）也可影響切緣[9]。也有研究[10]提示 SM≤5 mm 是腫瘤患者無復發生存情況和總生存情況的獨立危險因素，Nanashima 等[11]及 Dong 等[12]的研究發現，SM>5 mm 能改善行非解剖性肝切除患者的無復發生存。但對于單個腫瘤，5 mm 切緣否改善患者預后，腫瘤大小和 MVI 對切緣決策是否有影響目前尚不明確。因此，本研究通過對四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）的患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）后以分析 5 mm SM 對單個 HCC 患者生存的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2014 年 1 月至 2015 年 9 月期間于我院行手術治療的 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的臨床病理信息。患者納入標準為：① 首次診斷為 HCC；② 術前未接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物治療；③ 腫瘤為單個；④ 均接受根治性手術切除（開放性手術或腹腔鏡手術）；⑤ 術后病理診斷為 HCC。患者排除標準：① 患者既往接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物等治療；② 患者行射頻消融術、肝移植術、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）；③ 腫瘤伴有大血管、膽管侵犯或肝外轉移；④ 術后病理診斷為肝內膽管癌、混合性肝癌、良性腫瘤及轉移性肝癌。已獲取所有患者知情同意。本研究數據來源的臨床資料及術后隨訪數據庫已獲華西醫院倫理委員會批準建立。
1.2 術后隨訪及資料采集
1.2.1 術后隨訪
所有患者術后 2 年內每 3～4 個月復查 1 次，2 年后每 6 個月復查 1 次，本研究隨訪截至 2018 年 10 月。
1.2.2 資料采集
① 患者的性別、年齡、血常規檢查、生化檢查、凝血功能檢查、乙肝病原學檢查、影像及病理檢查結果、手術等相關信息，這些數據均來自“華西醫院肝臟外科肝臟原發惡性腫瘤臨床資料及術后隨訪數據庫”。② 無創性炎癥指標如中性粒細胞淋巴細胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞單核細胞比（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[13]。③ 無創性肝硬化指標如基于 4 個指標計算的肝纖維指標（fibrosis-4，FIB-4）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT）計數比率指數（AST to PLT count ratio index，APRI）[14]。
1.3 標準的定義
肝硬變的定義為 Ishak 評分>5 分或 Batts-Ludwig 分級 4 級；乙肝病毒 DNA（HBV-DNA）陽性的定義為 HBV-DNA 病毒載量>103 U/mL；SM 定義為腫瘤邊緣至手術切面間的最短距離。
1.4 統計學方法
數據分析采用 SPSS 23.0 統計軟件。分類變量采用例或百分率表示，采用卡方（χ2）檢驗；對符合正態分布的連續變量以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的連續變量以中位數及四分位間距 ［M（IQR）］ 表示，采用 t 檢驗或秩和檢驗進行比較。對單個 HCC 患者生存情況的影響因素分析采用 Cox 回歸分析；采用 Kaplan-Meier 生存曲線展示患者的總生存率和無復發生存率。PSM 分析以最鄰近的傾向值按 1∶1 匹配，卡鉗值設為 0.2。PSM 因素包括有年齡、性別、HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBcAb、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、白蛋白（albumin，ALB）、PLT、甲胎蛋白（alfa-fetal protein，AFP）及腫瘤直徑。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
根據納入和排除標準，本研究最終納入了 266 例患者，納入患者的篩選流程見圖 1。對 266 例患者的隨訪時間 0.79～54.38 個月，患者中位總生存時間為 40.01 個月，中位無復發生存時間為 37.01 個月；在隨訪時間內共有 137 例患者復發，75 例患者死亡。
圖1
示納入患者篩選流程圖
2.2 PSM 前后患者的基本情況
對納入患者進行 PSM 前，SM>5 mm 者 99 例，SM≤5 mm 者 167 例，二者在ALT（P=0.011）、AST（P<0.001）、APRI（P=0.032）、HBeAg （P=0.043）、腫瘤直徑（P<0.001）以及腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm 患者例數（P<0.001）方面比較差異均有統計學意義，見表 1；對納入患者進行 PSM 后，SM≤5 mm 者 78 例，SM>5 mm 者 78 例，二者間除 SM（P<0.001）外，其他指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
PSM 前后患者的基本信息
2.3 PSM 前后患者的總生存和無復發生存的影響因素分析結果
單因素 Cox 回歸分析發現，匹配前，AST、FIB-4、APRI、腫瘤直徑（P<0.001）、腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm患者例數（P<0.001）及 MVI 與 HCC 患者的總生存時間和無復發生存時間有關（P<0.05），HBeAg 和 AFP 與 HCC 患者的總生存時間有關（P<0.05）而其與無復發生存時間無關（P>0.05）；匹配后，AST、腫瘤直徑（P<0.001）、腫瘤直徑≤5 cm 和>5 cm 患者例數（P<0.001）及 MVI 與 HCC 患者的總生存時間和無復發生存時間有關（P<0.05），性別、PLT 及 AFP 與 HCC 患者的總生存時間有關（P<0.05）而其與無復發生存時間無關（P>0.05），SM與總生存時間無關（P>0.05）而其與無復發生存時間有關（P<0.05）。見表 2。
表2
影響 PSM 前、后患者總生存時間和無復發生存時間的單因素分析結果
多因素 Cox 回歸分析發現，匹配前，HBeAg、AFP、腫瘤直徑及 MVI 是總生存時間的重要影響因素（P<0.05），腫瘤直徑及 MVI 是無復發生存時間的重要影響因素（P<0.05）；匹配后，性別、AFP 和 MVI 是總生存時間的重要影響因素（P<0.05），MVI 及 SM 是無復發生存時間的重要影響因素（P<0.05）。見表 3。
表3
影響 PSM 前、后患者總生存時間和無復發生存時間的多因素分析結果
2.4 5 mm 切緣對不同患者總生存率或無復發生存率的影響
2.4.1 PSM 前和 PSM 后患者的生存率比較
PSM 前 266 例患者和 PSM 后 156 例患者總生存率（P=0.189）和無復發生存率（P=0.347）比較，差異均無統計學意義，見圖 2a、2b。
圖2
示 5 mm 切緣對不同患者總生存率和無復發生存率的生存曲線
a、b：PSM 前、后患者的總生存率（a）和無復發生存率（b）；c、d：PSM 后 SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的總生存率（c）和無復發生存率（d）；e、f：PSM 后的 MVI 陰性（e）或陽性（f）患者的無復發生存率；g、h：PSM 后的大 HCC（g）或小 HCC（h）患者的無復發生存率
2.4.2 PSM 后不同切緣距離對患者生存率的影響
SM>5 mm和 SM≤5 mm 患者的總生存率比較差異無統計學意義（P=0.222），見圖 2c；SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.012），見圖 2d。
2.4.3 切緣對 PSM 后的 MVI 陽性或陰性患者無復發生存率的影響
在 MVI 陰性患者中，SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.045），見圖 2e；而在 MVI 陽性患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的無復發生存率比較差異無統計學意義（P=0.078），見圖 2f。
2.4.4 切緣對 PSM 后的大 HCC 或小 HCC 患者無復發生存率的影響
在大 HCC（>5 cm）患者中，SM>5 mm 患者的無復發生存率明顯好于 SM≤5 mm 患者（P=0.011），見圖 2g；而在小 HCC（≤5 cm）患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的無復發生存率比較差異無統計學意義（P=0.101），見圖 2h。
3 討論
肝切除術是 HCC 根治性治療方式之一，SM 對預后的影響尚無統一觀點。在本研究中經 PSM 后分析結果發現，SM（≤5 mm/>5 mm）是 HCC 患者無復發生存時間的影響因素，即寬 SM（>5 mm）能改善單個 HCC 患者的無復發生存時間；亞組分析發現，寬 SM 也能改善大 HCC（>5 cm）患者的無復發生存時間，然而其對小 HCC（≤5 cm）患者的預后改善不明顯。Sasaki 等[15]的研究也有類似的發現，即使是多結節 HCC，寬 SM（>3 mm）也能改善大 HCC（≥3 cm）患者的無復發生存時間，而其不能明顯改善小 HCC（<3 cm）患者的無復發生存時間。這些研究結果提示，對于小 HCC，SM 可能對預后無明顯影響，而大 HCC 需要>5 mm 的 SM。
從本研究和既往研究觀察，MVI 是 BCLC 分期 0/A 期患者術后復發的危險因素[16]。肝切除術在清除癌周微小結節和血管內微小轉移灶上有一定的作用。然而 Poon 等[17]發現，接受寬切緣和窄切緣的患者在肝內復發類型上無明顯差異，他們分析認為，大部分腫瘤肝內復發源自腫瘤經靜脈轉移，寬切緣不能預防此種類型的復發。另有研究[5]顯示，經靜脈轉移的微小轉移灶最遠能達 61 mm。本研究亞組分析結果顯示，對于 MVI 陰性的 HCC，SM>5 mm 也能提高患者無復發生存率，而其對于 MVI 陽性的 HCC 無復發生存率沒有影響。既往研究[9]提示 SM>10 mm 對 MVI 陽性的 HCC 能明顯改善預后，而其對 MVI 陰性的 HCC 預后的改善并不顯著。由此推測，對于 MVI 陽性的 HCC 可能需要更寬的切緣，而對于 MVI 陰性的 HCC 切緣>5 mm 也能改善患者預后。
在納入的患者中，腫瘤大小和 MVI 是影響總生存情況和無復發生存情況的因素。既往研究提示，MVI 在肝內的分布與腫瘤大小和血流方向有關。Shi 等[5]對 HCC 患者術后病理組織研究發現，腫瘤微衛星灶分布在腫瘤邊緣 1～8 mm，而經靜脈轉移的病灶分布在腫瘤邊緣 0.5～61.0 mm，若考慮門靜脈血流方向時，腫瘤近端微轉移灶轉移距離中位數為 29 mm，而腫瘤遠端轉移灶轉移距離中位數為 45 mm，當腫瘤直徑>3 cm 時，腫瘤近端和遠端轉移灶明顯增加，越靠近腫瘤微轉移灶的數目越多，因此，推薦對于腫瘤直徑≤3 cm 的腫瘤 SM 宜>10 mm，腫瘤直徑>3 cm 的腫瘤近端 SM 應>10 mm、遠端 SM 應>20 mm；考慮到腫瘤經門靜脈轉移，Sakon 等[18]還建議 SM 應考慮血流方向。Zhou 等[19]通過病理標本研究發現，對于沒有明顯癌栓、衛星灶、肝內轉移的 HCC，腫瘤微小轉移灶轉移距離在 3.5～6.0 mm，因此 5.5 mm 或 6.0 mm SM 對于此類腫瘤能清除 99%～100% 的微小轉移灶。一項臨床研究[20]發現，術后肝臟切緣放療能改善 SM<10 mm 的小 HCC 患者的無復發生存，此結果提示即使 10 mm的 SM 也不能完全清除微小轉移灶。因此，基于本研究結果發現，SM>5 mm 對于早期 HCC 及 MVI 陰性的單個 HCC 也能減少腫瘤復發。
在本研究中，SM 不能改善患者總生存情況；另一研究[21]也發現 SM>5 mm 不能改善患者的總生存情況；也有研究發現即使是更窄（≤1 mm）[22]或者更寬的 SM（>10 mm）[23]對患者總生存情況的影響也不顯著；其他研究[24]發現，當考慮腫瘤血流方向，近端 SM>10 mm、遠端 SM>20 mm 能延長患者總生存情況；即使 meta 分析[25]結果發現寬切緣（>10 mm）能改善患者 3 年及 5 年總生存情況，但在 1 年總生存情況上無明顯作用。
在臨床中，考慮手術合適的 SM 十分重要，然而殘余功能肝體積同樣需要考慮。合適寬度的 SM 能清除腫瘤微小轉移灶的同時也保留更多的肝組織。多保留肝實質的肝切除術能減少患者圍手術期死亡而不影響患者總體生存[26-27]；并且 Lee 等[23]的研究提示較寬的 SM 與患者圍手術期并發癥相關。寬切緣在減少腫瘤復發上也需要進一步研究[17, 23]。因此，5 mm SM 也可在預防腫瘤復發的同時也為患者保留更多的肝實質。本研究納入患者的臨床病理及隨訪資料均在我院數據庫中，各組遠期生存情況可待長時間隨訪后進一步分析。在匹配前、后 SM 對患者無復發生存的影響結果不一致，這可能是由于匹配后減少了混雜因素所帶來的偏倚，讓結果更為穩定可信。總之，SM>5 mm 能改善 BCLC 分期 0/A 期單個 HCC 患者的無復發生存情況；對于 MVI 陰性及大 HCC 患者，SM>5 mm 也能改善患者無復發生存；對于 MVI 陽性和小 HCC 患者，5 mm SM 對無復發生存的影響有待進一步研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周強設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；沈俊頤收集并分析數據；李川參與設計本研究、對文章審閱讀及實施手術；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院倫理委員會審批［批文編號：2017 年審（62）號］。
