引用本文： 劉毫, 吳誠義, 徐繼剛, 陳娟, 王婭蘭. 全身多發神經內分泌癌1例臨床報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 999-1004. doi: 10.7507/1007-9424.202002076 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類來源于肽能神經元以及神經內分泌細胞的高度異質性腫瘤，其腫瘤細胞中存有神經內分泌顆粒，且具備典型的組織病理學和免疫組織學的特征[1-3]。Merling 于 1808 年首次報道了胃腸道上皮來源的一些結構單一、侵襲性低的腫瘤；Oberndorfer 于 1907 年將其正式命名為“類癌（carcinoid）”，后來一直被臨床醫生沿用；2010 年修訂的第 4 版《WHO 消化系統腫瘤分類》將所有來源于神經內分泌細胞的腫瘤統稱“NEN”，并根據其腫瘤細胞的分化程度，分為高分化的“神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）”和低分化的“神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）” [4-5]。由于 NEN 的發病率低，分化程度不一，癥狀各異，體征多不典型，致使臨床醫生極易漏診誤診，被認為是一類罕見的疾病[6-7]。筆者匯總了 1 例全身多發 NEC 患者的臨床資料，進行總結分析，以求為后續患者的治療提供幫助。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，17 歲，因“逐漸發現全身多處包塊 1 個月余”于 2014 年 6 月入重慶市璧山區人民醫院治療。入院前 1 個多月時，患者無意間觸及左側足底中間處一“花生米”大小結節，質韌，局部皮膚無紅、腫、熱、痛等臨床表現。初未重視，未診治，包塊逐漸增大。入院前 18 d，患者于左側頸部觸及一約“雞蛋”大小的包塊，遂就診于當地醫院，予以輸液治療（具體藥物不詳），效果不佳。后就診于另一醫院，診斷為“畸胎瘤”，未予特殊處理。入院前 12 d，患者于左乳觸及兩個包塊，分別位于左乳外上及外下象限，以左乳外上象限處包塊較大，約“鵪鶉蛋”大小。后患者漸感胸部及腰背部隱痛不適，左足大拇趾有麻木及刺痛感。患者既往體健，否認家族遺傳病史，否認疫水、放射性物質及化學物質接觸史。
1.2 查體
一般情況可，體力活動狀態（performance status，PS）評分為 1 分，心肺腹查體未及明顯異常，左側頸部頸外側區、左乳外上象限及左側足底膨隆，局部皮膚無紅腫等。于左側頸部頸外側區、左乳 2 點鐘、左乳 5 點鐘及左側足底分別觸及大小約 6.0 cm×5.0 cm×4.0 cm、3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm、1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm 及 5.0 cm×3.0 cm×3.0 cm 的包塊，質硬，無壓痛，表面尚光滑，邊界欠清，活動度差，與周圍組織分界欠清。
1.3 實驗室檢查
CA19-9 31.45 U/mL（參考值 0.6～22.0 U/mL），神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）53.19 μg/mL（參考值 0.05～13.00 μg/mL），血常規、肝功能、腎功能、電解質、血糖和術前感染指標均正常。
1.4 影像學檢查
頸部及乳腺彩超檢查示左乳、胸骨上窩及雙側頸部實性占位（癌灶可能性大，脂肪肉瘤待排）。乳腺鉬靶 X 線檢查（圖 1a）提示左乳外側多發腫塊，邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data Systems，BI-RADS）分類：0 類。CT 平掃+增強+血管成像檢查提示（圖 1b 和圖 1c）：① 雙側頸部多發結節及腫塊、左乳外象限 2 個腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節，右側心膈角及左側腎上腺后側腹膜后分別 1 個結節，考慮腫瘤性病變伴轉移；② 脊柱多發破壞，考慮為轉移；③ 右肺下葉前底段小結節影，考慮為陳舊性病灶；④ 左側頸內靜脈受左頸部包塊壓迫。全身 PET-CT 檢查示：① 左乳外側 2 個占位性病變，代謝活性增高，考慮乳腺癌；② 雙側頸部、左側鎖骨上窩、縱隔（1 組）、前下縱隔及左側膈肌腳外側多發大小不等的淋巴結，代謝活性增高，考慮轉移；③ 全身骨多處代謝活性增高，部分骨質破壞，考慮轉移；④ 雙側后胸膜局限性輕度增厚，以左側明顯，代謝活性增高，考慮胸膜轉移；⑤ 右肺下葉前基底段片狀高密度影，考慮炎性病變；⑥ 肝右葉鈣化灶。雙足 X 線平片正斜位未見明顯骨質異常，胸部 X 線平片及腹部彩超正常。
圖1
示該例患者的影像學及活檢結果
a：乳腺鉬靶 X 線檢查示左乳外斜位片見左乳外側多發腫塊（紅箭指示最大包塊），邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，BI-RADS 分類為0 類；b：增強 CT 檢查見左側頸深上、頸內靜脈（上黑箭）后方及胸鎖乳突肌深面有一腫塊（下黑箭），約 35 mm×24 mm 大，與左側頸內靜脈分界不清；c：增強 CT 檢查見左乳外上象限見一腫塊（黑箭）；d：左側足底和左側頸部處標本行免疫組織化學染色示 Syn 呈陽性（AB 二步法 ×200）；e：左側足底和左側頸部處標本行免疫組織化學染色示 CD56 呈陽性（AB 二步法 ×200）；f：CT 平掃肺窗見右肺下葉占位性病變，考慮轉移性腫瘤病灶
1.5 病理學檢查
行腫瘤病變核心穿刺活檢。左乳穿刺病理標本鏡下見：腫瘤細胞呈巢團狀和條索狀浸潤生長，腫瘤細胞小而藍染，可見局灶壞死及凋亡，提示為 NEC；免疫組織化學染色示：LCA（–），CD20（–），CD3（–），CD56（+），Syn（+），CgA（–），ER（–），PR（–），Ki-67 指數 80%（+），E-cadherin（–），P120（+），SMA（–），P63（–），Calponin（–），CK 散在（+），P53（+）。左側足底和左側頸部病理標本的鏡下表現與乳腺相同，免疫組織化學染色：Syn（+，見圖 1d），TTF-1 小灶（+），CD56（+，見圖 1e），Ki-67 指數為 50%（+），CgA（–），NSE（–），CD79ɑ（–），FLI-1（+），CD（–），CD20（–），CD7（–），CK34βE12（–），CKL（–），TDT（–），CD99（–），LCA（–）。
2 MDT 討論
2.1 影像學科
重慶市璧山區人民醫院影像學科蔣興紅副主任醫師認為：患者彩超檢查見左乳、胸骨上窩及雙側頸部實性占位，考慮惡性病變。乳腺鉬靶 X 線檢查見左乳外側多發腫塊，邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，未見確切惡性腫瘤征象。CT 檢查見全身多發包塊，雙側頸部多發結節及腫塊、左乳外象限 2 個腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節、右側心膈角及左側腎上腺后側腹膜后分別 1 個結節，脊柱多發破壞，考慮為轉移；左側頸深上、頸內靜脈后方及胸鎖乳突肌深面見一約 35 mm×24 mm 大小的腫塊，與左側頸內靜脈分界不清。結合 PET-CT 檢查，左乳外側 2 個占位性病變考慮為乳腺癌（已有病理診斷支持）；雙側頸部、右側胸鎖乳突肌內、右側心膈角、左側腎上腺后側腹膜后等處結節均考慮為轉移；脊柱多發破壞，骨轉移診斷較明確。雖然臨床見左側足底占位，但是 X 線檢查未見明顯足底骨質破壞，排除左側足底骨腫瘤，具體結合臨床及病理學活檢。
2.2 病理學科
重慶市璧山區人民醫院病理學科陳娟主治醫師認為：該患者入院后在局麻下行左側乳腺、左側足底及左側頸部核心穿刺活檢，左乳穿刺病理標本鏡下見腫瘤細胞呈巢團狀和條索狀浸潤生長，腫瘤細胞小而藍染，可見局灶壞死及凋亡，提示為 NEN；又因其 Ki-67 指數為 80%，故確診 NEC。患者左側足底和左側頸部核心穿刺標本未分開送檢，留有遺憾，但其顯微鏡下表現及免疫組織化學指標 CgA 和 Syn 的表達情況與左乳穿刺標本類同，且 Ki-67 指數為 50%，亦提示為 NEC。
2.3 腫瘤科
重慶市璧山區人民醫院腫瘤科魏漫主任醫師認為：該患者為青年女性，因逐漸發現全身多發包塊就醫，包塊發現順序自左側足底到左側頸部，最后到左側乳腺，病程歷經 1 個多月，且包塊增長急劇，影像學檢查提示全身多發包塊且合并脊柱多發破壞，充分說明為高度惡性的腫瘤性病變伴轉移。該患者已行左側乳腺、左側足底及左側頸部核心穿刺活檢，均提示為 NEC。
該患者合并有乳腺惡性腫瘤，檢查發現脊柱、縱隔、腹膜后等處轉移，且左側頸部及左側足底病變穿刺結果的顯微鏡下表現及免疫組織化學指標（CgA 和 Syn）表達情況與左乳穿刺標本類同，均提示全身多發腫瘤性病變、有“同源性”可能，即需考慮乳腺為原發病灶，經血行轉移至椎體、縱隔、腹膜后等處可能。但該患者影像學檢查發現雙側頸部多發結節及腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節，而其腋窩及鎖骨上下區的淋巴結未見明顯腫大，與乳腺惡性腫瘤常見淋巴轉移途徑不符合，也未見乳腺惡性腫瘤像淋巴瘤一樣出現“跳躍式”轉移以及足部轉移的相關臨床報道，故頸部病變考慮由左側乳腺病變轉移的可能性小。該患者的左側頸部及左側足底病變與乳腺病變幾乎同時被發現，兩者 Ki-67 指數差異明顯，且 NEN 可發生于全身大多數組織和器官，故推翻“同源性”的診斷，考慮為“異源性”的腫瘤，即為全身多發 NEC 伴轉移。
NEC 的治療方案包括化療、分子靶向治療等全身性治療，以及手術、放療等局部性治療。該患者臨床分期較晚，為晚期癌癥，可治療，不能治愈，以提高生活治療和延長患者生存期為目的，建議行全身性化療，根據化療效果決定后期治療方案，如治療期出現病變進展，需及時調整治療方案。該患者的年齡小，一般情況可，耐受性高，建議先予以 EP 方案 ［依托泊苷聯合順鉑］ 化療。
2.4 乳腺外科
重慶市璧山區人民醫院乳腺外科徐繼剛副主任醫師認為，該患者全身多發占位，乳腺病變行核心穿刺，顯微鏡下表現符合 NEC。但是，其免疫組織化學指標 ER 和 PR 呈陰性表達， CK 散在陽性表達，且左側乳腺穿刺病理學標本未見乳腺導管內癌成分，不支持乳腺原發。同意腫瘤科醫生意見，該患者的診斷考慮為“異源性”的腫瘤，即為全身多發 NEC 伴轉移。
目前對 NEC 的個體化治療方案沒有統一的認識，大多數采用以手術為主的綜合治療。根據腫瘤的惡性程度以及組織類型的不同，采取不同的治療方案。因該患者病變多發且有遠處轉移，手術切除帶來的獲益不大。同意腫瘤科醫生所選化療方案，根據治療情況，決定后續治療方案。
3 治療情況及結果
患者全身多發 NEC 的診斷明確，按會診意見分別于首次入院后 9、31、54、78、101、133、156 和 179 d 行 EP 方案（依托泊苷 145 mg/d；順鉑劑量：第 1 天和第 3 天劑量為 40 mg/d，第 5 天劑量為35 mg/d），共化療 8 個周期。患者化療效果顯著，第5 次化療后，乳腺及左側頸部包塊消失，左側足底僅可觸及組織增厚；第 8 次化療后復查全身 PET-CT 檢查僅發現左側足底代謝活性稍增高。因患者腫瘤分期較晚，全身多處轉移，考慮手術治療無法改善患者預后，為延緩其局部復發，行左側頸部和左側足底放射治療 1 個周期（2 Gy/部位，1 次/d，1 周 5 次，共 5 周；總劑量為 50 Gy/部位）。
4 隨訪情況
患者于首次入院后 320 d 因左側頸部及左側乳腺包塊再發并增大再次來重慶市璧山區人民醫院就醫，行彩超及 CT 檢查（圖 1f）提示左側頸部和左側乳腺包塊，右肺下葉、右腎下份、右側腎上腺區和左側足底實性占位性病變，伴有雙側腋窩、左側鎖骨上下區、左側胸骨旁、右心膈角等多處淋巴結轉移。經過與腫瘤科會診商議，考慮該患者腫瘤病變對化療敏感，建議更換方案化療。由于患者及家屬拒絕靜脈化療，予以卡培他濱治療（1 500 mg/次，口服，2 次/d）。患者口服藥物 10 d 后出現牙齦及口腔黏膜出血，行血常規檢查提示：WBC 計數 3.5×109/L，RBC 計數 3.1×1012/L，Hb 86 g/L，PLT 計數 45×109/L，遂急診入重慶市大坪醫院住院治療，行骨髓穿刺活檢提示癌細胞占骨髓細胞的 80% 左右，予以輸血、升血小板等對癥支持治療。患者屬于癌癥晚期，呈現出惡病質狀態，家屬放棄治療，轉回當地醫院，后于首次入院后 379 d 死亡。
5 討論與小結
NEN 起源于上皮、神經元或神經外胚層，可發生于全身任何部位；常表達有不同蛋白物質，其中包括 CgA、CgB、Syn 等常見的神經內分泌分化的標志物，以及激素、轉錄因子等特異性標志物[2]；NEN 在疾病的發生發展過程中，展現出從惰性至低度惡性，再到高度惡性、高侵襲轉移性等一系列生物學行為[4]。可將 NEN 按臨床表現分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤兩大類[8-9]。功能性 NEN 的腫瘤細胞常異常分泌某種導致患者表現出面部潮紅、多汗、頭暈、乏力、腹痛、腹瀉等臨床表現的生物活性物質，包括胰島素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、胃泌素瘤、血管活性肽瘤（VIP 瘤）等[10]；非功能性 NEN 以腫瘤壓迫引起的局部癥狀就醫，無上述臨床表現；但是，在生物學行為方面，兩者沒有明顯的差異[11]。筆者報道的該例患者為青年女性，除全身多發包塊外無其他臨床表現，屬于非功能性 NEN。該患者于左側足底、左側頸部及左側乳房逐步出現以包塊為主的臨床表現，其病程短，腫瘤病灶生長迅速，不類似于其他惡性腫瘤先局部區域淋巴結轉移和（或）外生生長，后出現全身轉移的生物學特性，故該患者診斷為全身多發 NEC，而不是一處腫瘤病灶轉移至全身多處。且該患者乳房和足底病灶穿刺活檢的免疫組織化學指標中 Ki-67 指數差異明顯，亦支持該診斷。
組織病理學形態及判定分化程度是 NEN 診斷的基礎和重要步驟，免疫組織化學在其診斷與鑒別診斷中占據非常重要的地位。2018 年 8 月發表的新版 NEN 分類框架專家共識在原來以核分裂象數和 Ki-67 指數兩項參數進行分級的基礎上，新增了是否存在壞死作為第三項參數，但仍將前兩項視為分級的最低標準[12-13]。新提出的分類標準是基于 WHO 2017 年提出的胰腺 NEN 分類標準制定的：① 分化良好的 NEN，包括 G1、G2 及 G3 ［G1：Ki-67 指數<3% 和核分裂象數<2/10 HP；G2：Ki-67 指數 3%～20% 和核分裂象數（2～20）/10 HP；G3：Ki-67 指數>20% 和核分裂象數>20/10 HP，但分化良好］；② 低分化的神經內分泌腫瘤（亦稱為 NEC，其 Ki-67 指數與核分裂象數與 G3 相同，但分化程度較低）；③ 混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non- neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[14-16]。一般情況下核分裂象數和 Ki-67 指數呈現正相關關系，當兩者不一致時，采納兩者中分級更高的指數作為依據[8]。該患者確診時新標準尚未制定，故參照當時標準，按核分裂象數和 Ki-67 指數兩項參數進行分級，左乳、左側足底和左側頸部穿刺標本的 Ki-67 指數均大于 20%，NEC 診斷明確。
Syn 和 CgA 是目前公認的診斷 NEN 的免疫組織化學標志物，NSE 亦是其最常用的免疫組織化學指標。在 NEN 的免疫組織化學標志物中， Syn 陽性，部分 CgA 陽性，而 NSE 在乳腺來源的 NEN 腫瘤細胞中的表達率僅有 16%～50%[17]，因此，不能以某種免疫組織化學標志物作為 NEN 的確診依據，而需要結合其組織病理學形態以及分化程度來共同判定。
胰腺為 NEN 的好發部位[10]，目前臨床醫生對胰腺 NEN 的認知相對較完善，故其他部位的 NEN 的治療方案目前多參照胰腺 NEN 進行。早診斷和早治療為 NEC 治療的關鍵，其首選的治療方案是手術[18]。術前需行彩超、CT、MRI 等常規影像學檢查評估病變位置、轉移情況以及病變與周圍組織器官的關系，以求減少術中意外情況的發生。近年來，PET-CT 不但對腫瘤的診斷展現出了較高的靈敏性及特異性，而且對于患者選擇治療方式、判定預后及后期的隨訪都有十分重要的意義[19]，但是，由于其費用昂貴，難以廣泛推廣。術中應盡可能切除腫瘤性病灶及腫瘤來源器官的區域淋巴結，以求達到 R0 切除，為后續的全身性治療創造條件。本例患者的腫瘤為多源性病灶，且病灶較大，伴有多處轉移，手術切除困難，獲益有限，且風險高，故未行手術。患者半年內出現全身多發轉移，骨髓穿刺后鏡檢見骨髓內腫瘤細胞占據了 80%，均說明該患者不宜手術。
鉑類聯合依托泊苷是 NEC 的首選一線化療方案[20]，Yalcin[21]報道其有效率高達 67%。NORDIC NEC 研究結果示，EP 方案治療 NEC 的客觀緩解率為 31%，中位無進展生存期為 4 個月，總生存期為 11 個月；且對 Ki-67 指數大于 55% 的患者的治療效果明顯優于 Ki-67 指數小于 55% 者[22]。卡培他濱或氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑或者伊立替康可作為其二線的治療方案[23-25]，但尚缺乏大數據臨床研究的支持。該患者的病理學活檢結果提示為 NEC，故予以 EP 方案化療 8 次，治療后左側頸部和左側乳房的病灶完全消失，僅左側足底病灶有殘留可能，充分說明了 EP 方案治療 NEC 具有優越的療效。該患者腫瘤復發轉移后，病灶廣泛累及全身，故予以卡培他濱治療，治療 10 d 后，患者病情急劇惡化，短時間內死亡，因而無法說明卡培他濱治療效果的好壞。
在小細胞惡性腫瘤的治療方案中，放療的效果顯著。本例患者病灶多發，且左側頸部和左側足底部病灶的病理學檢查結果提示為小細胞惡性腫瘤，結合免疫組織化學結果和臨床考慮小細胞 NEC 或原始神經外胚葉腫瘤，故予以左側頸部和左側足底兩處局部放療。但在其后期發生復發轉移時，左側頸部、左側足底及左側乳房的病灶幾乎同時出現，故放療在該病治療中的療效尚需大量臨床數據研究后決定。
近年來，分子靶向藥物備受關注，成為繼手術治療之后最有可能治愈 NEC 的方法[10]，其代表藥物有：抗血管生成藥物、mTOR 抑制劑等。由于當時臨床醫生對分子靶向藥物認識不足以及藥物的可及行，且該患者免疫組織化學檢查未見明顯分子靶向藥物的靶點，故未予以分子靶向藥物治療，留有遺憾。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉毫，臨床資料收集、文獻檢索和文章撰寫；吳誠義，選題和文章修改；徐繼剛，文章修改；陳娟和王婭蘭，完善病理檢查、提供病理圖片及描述病理結果。
倫理聲明：本研究已通過重慶市璧山區人民醫院的倫理審核批準（批準文號：2019KYL-08）。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類來源于肽能神經元以及神經內分泌細胞的高度異質性腫瘤，其腫瘤細胞中存有神經內分泌顆粒，且具備典型的組織病理學和免疫組織學的特征[1-3]。Merling 于 1808 年首次報道了胃腸道上皮來源的一些結構單一、侵襲性低的腫瘤；Oberndorfer 于 1907 年將其正式命名為“類癌（carcinoid）”，后來一直被臨床醫生沿用；2010 年修訂的第 4 版《WHO 消化系統腫瘤分類》將所有來源于神經內分泌細胞的腫瘤統稱“NEN”，并根據其腫瘤細胞的分化程度，分為高分化的“神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）”和低分化的“神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）” [4-5]。由于 NEN 的發病率低，分化程度不一，癥狀各異，體征多不典型，致使臨床醫生極易漏診誤診，被認為是一類罕見的疾病[6-7]。筆者匯總了 1 例全身多發 NEC 患者的臨床資料，進行總結分析，以求為后續患者的治療提供幫助。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，17 歲，因“逐漸發現全身多處包塊 1 個月余”于 2014 年 6 月入重慶市璧山區人民醫院治療。入院前 1 個多月時，患者無意間觸及左側足底中間處一“花生米”大小結節，質韌，局部皮膚無紅、腫、熱、痛等臨床表現。初未重視，未診治，包塊逐漸增大。入院前 18 d，患者于左側頸部觸及一約“雞蛋”大小的包塊，遂就診于當地醫院，予以輸液治療（具體藥物不詳），效果不佳。后就診于另一醫院，診斷為“畸胎瘤”，未予特殊處理。入院前 12 d，患者于左乳觸及兩個包塊，分別位于左乳外上及外下象限，以左乳外上象限處包塊較大，約“鵪鶉蛋”大小。后患者漸感胸部及腰背部隱痛不適，左足大拇趾有麻木及刺痛感。患者既往體健，否認家族遺傳病史，否認疫水、放射性物質及化學物質接觸史。
1.2 查體
一般情況可，體力活動狀態（performance status，PS）評分為 1 分，心肺腹查體未及明顯異常，左側頸部頸外側區、左乳外上象限及左側足底膨隆，局部皮膚無紅腫等。于左側頸部頸外側區、左乳 2 點鐘、左乳 5 點鐘及左側足底分別觸及大小約 6.0 cm×5.0 cm×4.0 cm、3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm、1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm 及 5.0 cm×3.0 cm×3.0 cm 的包塊，質硬，無壓痛，表面尚光滑，邊界欠清，活動度差，與周圍組織分界欠清。
1.3 實驗室檢查
CA19-9 31.45 U/mL（參考值 0.6～22.0 U/mL），神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）53.19 μg/mL（參考值 0.05～13.00 μg/mL），血常規、肝功能、腎功能、電解質、血糖和術前感染指標均正常。
1.4 影像學檢查
頸部及乳腺彩超檢查示左乳、胸骨上窩及雙側頸部實性占位（癌灶可能性大，脂肪肉瘤待排）。乳腺鉬靶 X 線檢查（圖 1a）提示左乳外側多發腫塊，邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data Systems，BI-RADS）分類：0 類。CT 平掃+增強+血管成像檢查提示（圖 1b 和圖 1c）：① 雙側頸部多發結節及腫塊、左乳外象限 2 個腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節，右側心膈角及左側腎上腺后側腹膜后分別 1 個結節，考慮腫瘤性病變伴轉移；② 脊柱多發破壞，考慮為轉移；③ 右肺下葉前底段小結節影，考慮為陳舊性病灶；④ 左側頸內靜脈受左頸部包塊壓迫。全身 PET-CT 檢查示：① 左乳外側 2 個占位性病變，代謝活性增高，考慮乳腺癌；② 雙側頸部、左側鎖骨上窩、縱隔（1 組）、前下縱隔及左側膈肌腳外側多發大小不等的淋巴結，代謝活性增高，考慮轉移；③ 全身骨多處代謝活性增高，部分骨質破壞，考慮轉移；④ 雙側后胸膜局限性輕度增厚，以左側明顯，代謝活性增高，考慮胸膜轉移；⑤ 右肺下葉前基底段片狀高密度影，考慮炎性病變；⑥ 肝右葉鈣化灶。雙足 X 線平片正斜位未見明顯骨質異常，胸部 X 線平片及腹部彩超正常。
圖1
示該例患者的影像學及活檢結果
a：乳腺鉬靶 X 線檢查示左乳外斜位片見左乳外側多發腫塊（紅箭指示最大包塊），邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，BI-RADS 分類為0 類；b：增強 CT 檢查見左側頸深上、頸內靜脈（上黑箭）后方及胸鎖乳突肌深面有一腫塊（下黑箭），約 35 mm×24 mm 大，與左側頸內靜脈分界不清；c：增強 CT 檢查見左乳外上象限見一腫塊（黑箭）；d：左側足底和左側頸部處標本行免疫組織化學染色示 Syn 呈陽性（AB 二步法 ×200）；e：左側足底和左側頸部處標本行免疫組織化學染色示 CD56 呈陽性（AB 二步法 ×200）；f：CT 平掃肺窗見右肺下葉占位性病變，考慮轉移性腫瘤病灶
1.5 病理學檢查
行腫瘤病變核心穿刺活檢。左乳穿刺病理標本鏡下見：腫瘤細胞呈巢團狀和條索狀浸潤生長，腫瘤細胞小而藍染，可見局灶壞死及凋亡，提示為 NEC；免疫組織化學染色示：LCA（–），CD20（–），CD3（–），CD56（+），Syn（+），CgA（–），ER（–），PR（–），Ki-67 指數 80%（+），E-cadherin（–），P120（+），SMA（–），P63（–），Calponin（–），CK 散在（+），P53（+）。左側足底和左側頸部病理標本的鏡下表現與乳腺相同，免疫組織化學染色：Syn（+，見圖 1d），TTF-1 小灶（+），CD56（+，見圖 1e），Ki-67 指數為 50%（+），CgA（–），NSE（–），CD79ɑ（–），FLI-1（+），CD（–），CD20（–），CD7（–），CK34βE12（–），CKL（–），TDT（–），CD99（–），LCA（–）。
2 MDT 討論
2.1 影像學科
重慶市璧山區人民醫院影像學科蔣興紅副主任醫師認為：患者彩超檢查見左乳、胸骨上窩及雙側頸部實性占位，考慮惡性病變。乳腺鉬靶 X 線檢查見左乳外側多發腫塊，邊界清楚，未見毛刺及異常鈣化，未見確切惡性腫瘤征象。CT 檢查見全身多發包塊，雙側頸部多發結節及腫塊、左乳外象限 2 個腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節、右側心膈角及左側腎上腺后側腹膜后分別 1 個結節，脊柱多發破壞，考慮為轉移；左側頸深上、頸內靜脈后方及胸鎖乳突肌深面見一約 35 mm×24 mm 大小的腫塊，與左側頸內靜脈分界不清。結合 PET-CT 檢查，左乳外側 2 個占位性病變考慮為乳腺癌（已有病理診斷支持）；雙側頸部、右側胸鎖乳突肌內、右側心膈角、左側腎上腺后側腹膜后等處結節均考慮為轉移；脊柱多發破壞，骨轉移診斷較明確。雖然臨床見左側足底占位，但是 X 線檢查未見明顯足底骨質破壞，排除左側足底骨腫瘤，具體結合臨床及病理學活檢。
2.2 病理學科
重慶市璧山區人民醫院病理學科陳娟主治醫師認為：該患者入院后在局麻下行左側乳腺、左側足底及左側頸部核心穿刺活檢，左乳穿刺病理標本鏡下見腫瘤細胞呈巢團狀和條索狀浸潤生長，腫瘤細胞小而藍染，可見局灶壞死及凋亡，提示為 NEN；又因其 Ki-67 指數為 80%，故確診 NEC。患者左側足底和左側頸部核心穿刺標本未分開送檢，留有遺憾，但其顯微鏡下表現及免疫組織化學指標 CgA 和 Syn 的表達情況與左乳穿刺標本類同，且 Ki-67 指數為 50%，亦提示為 NEC。
2.3 腫瘤科
重慶市璧山區人民醫院腫瘤科魏漫主任醫師認為：該患者為青年女性，因逐漸發現全身多發包塊就醫，包塊發現順序自左側足底到左側頸部，最后到左側乳腺，病程歷經 1 個多月，且包塊增長急劇，影像學檢查提示全身多發包塊且合并脊柱多發破壞，充分說明為高度惡性的腫瘤性病變伴轉移。該患者已行左側乳腺、左側足底及左側頸部核心穿刺活檢，均提示為 NEC。
該患者合并有乳腺惡性腫瘤，檢查發現脊柱、縱隔、腹膜后等處轉移，且左側頸部及左側足底病變穿刺結果的顯微鏡下表現及免疫組織化學指標（CgA 和 Syn）表達情況與左乳穿刺標本類同，均提示全身多發腫瘤性病變、有“同源性”可能，即需考慮乳腺為原發病灶，經血行轉移至椎體、縱隔、腹膜后等處可能。但該患者影像學檢查發現雙側頸部多發結節及腫塊、右側胸鎖乳突肌內 2 個小結節，而其腋窩及鎖骨上下區的淋巴結未見明顯腫大，與乳腺惡性腫瘤常見淋巴轉移途徑不符合，也未見乳腺惡性腫瘤像淋巴瘤一樣出現“跳躍式”轉移以及足部轉移的相關臨床報道，故頸部病變考慮由左側乳腺病變轉移的可能性小。該患者的左側頸部及左側足底病變與乳腺病變幾乎同時被發現，兩者 Ki-67 指數差異明顯，且 NEN 可發生于全身大多數組織和器官，故推翻“同源性”的診斷，考慮為“異源性”的腫瘤，即為全身多發 NEC 伴轉移。
NEC 的治療方案包括化療、分子靶向治療等全身性治療，以及手術、放療等局部性治療。該患者臨床分期較晚，為晚期癌癥，可治療，不能治愈，以提高生活治療和延長患者生存期為目的，建議行全身性化療，根據化療效果決定后期治療方案，如治療期出現病變進展，需及時調整治療方案。該患者的年齡小，一般情況可，耐受性高，建議先予以 EP 方案 ［依托泊苷聯合順鉑］ 化療。
2.4 乳腺外科
重慶市璧山區人民醫院乳腺外科徐繼剛副主任醫師認為，該患者全身多發占位，乳腺病變行核心穿刺，顯微鏡下表現符合 NEC。但是，其免疫組織化學指標 ER 和 PR 呈陰性表達， CK 散在陽性表達，且左側乳腺穿刺病理學標本未見乳腺導管內癌成分，不支持乳腺原發。同意腫瘤科醫生意見，該患者的診斷考慮為“異源性”的腫瘤，即為全身多發 NEC 伴轉移。
目前對 NEC 的個體化治療方案沒有統一的認識，大多數采用以手術為主的綜合治療。根據腫瘤的惡性程度以及組織類型的不同，采取不同的治療方案。因該患者病變多發且有遠處轉移，手術切除帶來的獲益不大。同意腫瘤科醫生所選化療方案，根據治療情況，決定后續治療方案。
3 治療情況及結果
患者全身多發 NEC 的診斷明確，按會診意見分別于首次入院后 9、31、54、78、101、133、156 和 179 d 行 EP 方案（依托泊苷 145 mg/d；順鉑劑量：第 1 天和第 3 天劑量為 40 mg/d，第 5 天劑量為35 mg/d），共化療 8 個周期。患者化療效果顯著，第5 次化療后，乳腺及左側頸部包塊消失，左側足底僅可觸及組織增厚；第 8 次化療后復查全身 PET-CT 檢查僅發現左側足底代謝活性稍增高。因患者腫瘤分期較晚，全身多處轉移，考慮手術治療無法改善患者預后，為延緩其局部復發，行左側頸部和左側足底放射治療 1 個周期（2 Gy/部位，1 次/d，1 周 5 次，共 5 周；總劑量為 50 Gy/部位）。
4 隨訪情況
患者于首次入院后 320 d 因左側頸部及左側乳腺包塊再發并增大再次來重慶市璧山區人民醫院就醫，行彩超及 CT 檢查（圖 1f）提示左側頸部和左側乳腺包塊，右肺下葉、右腎下份、右側腎上腺區和左側足底實性占位性病變，伴有雙側腋窩、左側鎖骨上下區、左側胸骨旁、右心膈角等多處淋巴結轉移。經過與腫瘤科會診商議，考慮該患者腫瘤病變對化療敏感，建議更換方案化療。由于患者及家屬拒絕靜脈化療，予以卡培他濱治療（1 500 mg/次，口服，2 次/d）。患者口服藥物 10 d 后出現牙齦及口腔黏膜出血，行血常規檢查提示：WBC 計數 3.5×109/L，RBC 計數 3.1×1012/L，Hb 86 g/L，PLT 計數 45×109/L，遂急診入重慶市大坪醫院住院治療，行骨髓穿刺活檢提示癌細胞占骨髓細胞的 80% 左右，予以輸血、升血小板等對癥支持治療。患者屬于癌癥晚期，呈現出惡病質狀態，家屬放棄治療，轉回當地醫院，后于首次入院后 379 d 死亡。
5 討論與小結
NEN 起源于上皮、神經元或神經外胚層，可發生于全身任何部位；常表達有不同蛋白物質，其中包括 CgA、CgB、Syn 等常見的神經內分泌分化的標志物，以及激素、轉錄因子等特異性標志物[2]；NEN 在疾病的發生發展過程中，展現出從惰性至低度惡性，再到高度惡性、高侵襲轉移性等一系列生物學行為[4]。可將 NEN 按臨床表現分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤兩大類[8-9]。功能性 NEN 的腫瘤細胞常異常分泌某種導致患者表現出面部潮紅、多汗、頭暈、乏力、腹痛、腹瀉等臨床表現的生物活性物質，包括胰島素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、胃泌素瘤、血管活性肽瘤（VIP 瘤）等[10]；非功能性 NEN 以腫瘤壓迫引起的局部癥狀就醫，無上述臨床表現；但是，在生物學行為方面，兩者沒有明顯的差異[11]。筆者報道的該例患者為青年女性，除全身多發包塊外無其他臨床表現，屬于非功能性 NEN。該患者于左側足底、左側頸部及左側乳房逐步出現以包塊為主的臨床表現，其病程短，腫瘤病灶生長迅速，不類似于其他惡性腫瘤先局部區域淋巴結轉移和（或）外生生長，后出現全身轉移的生物學特性，故該患者診斷為全身多發 NEC，而不是一處腫瘤病灶轉移至全身多處。且該患者乳房和足底病灶穿刺活檢的免疫組織化學指標中 Ki-67 指數差異明顯，亦支持該診斷。
組織病理學形態及判定分化程度是 NEN 診斷的基礎和重要步驟，免疫組織化學在其診斷與鑒別診斷中占據非常重要的地位。2018 年 8 月發表的新版 NEN 分類框架專家共識在原來以核分裂象數和 Ki-67 指數兩項參數進行分級的基礎上，新增了是否存在壞死作為第三項參數，但仍將前兩項視為分級的最低標準[12-13]。新提出的分類標準是基于 WHO 2017 年提出的胰腺 NEN 分類標準制定的：① 分化良好的 NEN，包括 G1、G2 及 G3 ［G1：Ki-67 指數<3% 和核分裂象數<2/10 HP；G2：Ki-67 指數 3%～20% 和核分裂象數（2～20）/10 HP；G3：Ki-67 指數>20% 和核分裂象數>20/10 HP，但分化良好］；② 低分化的神經內分泌腫瘤（亦稱為 NEC，其 Ki-67 指數與核分裂象數與 G3 相同，但分化程度較低）；③ 混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non- neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[14-16]。一般情況下核分裂象數和 Ki-67 指數呈現正相關關系，當兩者不一致時，采納兩者中分級更高的指數作為依據[8]。該患者確診時新標準尚未制定，故參照當時標準，按核分裂象數和 Ki-67 指數兩項參數進行分級，左乳、左側足底和左側頸部穿刺標本的 Ki-67 指數均大于 20%，NEC 診斷明確。
Syn 和 CgA 是目前公認的診斷 NEN 的免疫組織化學標志物，NSE 亦是其最常用的免疫組織化學指標。在 NEN 的免疫組織化學標志物中， Syn 陽性，部分 CgA 陽性，而 NSE 在乳腺來源的 NEN 腫瘤細胞中的表達率僅有 16%～50%[17]，因此，不能以某種免疫組織化學標志物作為 NEN 的確診依據，而需要結合其組織病理學形態以及分化程度來共同判定。
胰腺為 NEN 的好發部位[10]，目前臨床醫生對胰腺 NEN 的認知相對較完善，故其他部位的 NEN 的治療方案目前多參照胰腺 NEN 進行。早診斷和早治療為 NEC 治療的關鍵，其首選的治療方案是手術[18]。術前需行彩超、CT、MRI 等常規影像學檢查評估病變位置、轉移情況以及病變與周圍組織器官的關系，以求減少術中意外情況的發生。近年來，PET-CT 不但對腫瘤的診斷展現出了較高的靈敏性及特異性，而且對于患者選擇治療方式、判定預后及后期的隨訪都有十分重要的意義[19]，但是，由于其費用昂貴，難以廣泛推廣。術中應盡可能切除腫瘤性病灶及腫瘤來源器官的區域淋巴結，以求達到 R0 切除，為后續的全身性治療創造條件。本例患者的腫瘤為多源性病灶，且病灶較大，伴有多處轉移，手術切除困難，獲益有限，且風險高，故未行手術。患者半年內出現全身多發轉移，骨髓穿刺后鏡檢見骨髓內腫瘤細胞占據了 80%，均說明該患者不宜手術。
鉑類聯合依托泊苷是 NEC 的首選一線化療方案[20]，Yalcin[21]報道其有效率高達 67%。NORDIC NEC 研究結果示，EP 方案治療 NEC 的客觀緩解率為 31%，中位無進展生存期為 4 個月，總生存期為 11 個月；且對 Ki-67 指數大于 55% 的患者的治療效果明顯優于 Ki-67 指數小于 55% 者[22]。卡培他濱或氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑或者伊立替康可作為其二線的治療方案[23-25]，但尚缺乏大數據臨床研究的支持。該患者的病理學活檢結果提示為 NEC，故予以 EP 方案化療 8 次，治療后左側頸部和左側乳房的病灶完全消失，僅左側足底病灶有殘留可能，充分說明了 EP 方案治療 NEC 具有優越的療效。該患者腫瘤復發轉移后，病灶廣泛累及全身，故予以卡培他濱治療，治療 10 d 后，患者病情急劇惡化，短時間內死亡，因而無法說明卡培他濱治療效果的好壞。
在小細胞惡性腫瘤的治療方案中，放療的效果顯著。本例患者病灶多發，且左側頸部和左側足底部病灶的病理學檢查結果提示為小細胞惡性腫瘤，結合免疫組織化學結果和臨床考慮小細胞 NEC 或原始神經外胚葉腫瘤，故予以左側頸部和左側足底兩處局部放療。但在其后期發生復發轉移時，左側頸部、左側足底及左側乳房的病灶幾乎同時出現，故放療在該病治療中的療效尚需大量臨床數據研究后決定。
近年來，分子靶向藥物備受關注，成為繼手術治療之后最有可能治愈 NEC 的方法[10]，其代表藥物有：抗血管生成藥物、mTOR 抑制劑等。由于當時臨床醫生對分子靶向藥物認識不足以及藥物的可及行，且該患者免疫組織化學檢查未見明顯分子靶向藥物的靶點，故未予以分子靶向藥物治療，留有遺憾。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉毫，臨床資料收集、文獻檢索和文章撰寫；吳誠義，選題和文章修改；徐繼剛，文章修改；陳娟和王婭蘭，完善病理檢查、提供病理圖片及描述病理結果。
倫理聲明：本研究已通過重慶市璧山區人民醫院的倫理審核批準（批準文號：2019KYL-08）。
