引用本文： 張亞輝, 蔡東, 龔建平. 腫瘤相關巨噬細胞與 T 細胞相互作用 對肝細胞性肝癌影響的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(10): 1325-1328. doi: 10.7507/1007-9424.202002057 復制
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）是全球范圍內第 6 大好發腫瘤，且腫瘤相關死亡率位居腫瘤第 4[1]。據世界衛生組織估計，2030 年全球將會有超過 100 萬人死于肝臟腫瘤[2]。肝癌的主要危險因素有病毒感染、脂肪性肝病、糖尿病、酗酒、黃曲霉毒素、馬兜磷酸等。現階段，肝癌的治療仍以手術治療為主，輔以射頻消融、經動脈栓塞化療以及藥物靶向治療，但對于晚期肝癌的治療仍未達到理想效果[3]。隨著人們對于腫瘤相關機制研究的深入，現已發現腫瘤的誘發常以慢性炎癥為背景，并伴隨著免疫細胞（如 T 淋巴細胞，巨噬細胞等）通過釋放各種細胞因子或者直接殺傷靶細胞來發揮促腫瘤或抗腫瘤作用[4]。其中，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤微環境中的重要免疫細胞之一，是一群高度可塑性的與特定病理環境相關的巨噬細胞。已有研究[5]證明，巨噬細胞可經脂多糖（LPS）和 γ 干擾素（IFN-γ）刺激后分化為 M1 型（經典激活途徑），或經 IL-4 刺激后分化為 M2 型（選擇激活途徑），進而發揮促炎、抗腫瘤或者抗炎、促腫瘤作用。目前公認的是 TAMs 以 M2 型為主，作為癌癥相關炎癥的關鍵因子，它們通過釋放各類細胞因子（如 IL-10、TGF-β、IL-8 等）抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和上皮-間質轉化來促進腫瘤生長和轉移[5-7]。同樣，T 淋巴細胞作為另一類腫瘤相關免疫的主力細胞，通過直接識別靶細胞或者釋放各種細胞因子參與了腫瘤的免疫監測和免疫逃逸[8]。T 淋巴細胞與 TAMs 不僅本身介導了腫瘤的發生發展，在腫瘤微環境中，兩者間還存在著相互調控的關系，提示了腫瘤微環境中 T 淋巴細胞和 TAMs 對于肝癌細胞的作用并非孤立的。考慮到現階段肝癌的免疫治療（如 PD-1/PD-L1 治療）僅使少數人受益并且常常出現耐藥情況[9-10]，認清腫瘤微環境中 T 淋巴細胞與 TAMs 間的相互作用及其對肝癌的影響則顯得尤為重要，兩者間的相互關系可能是揭示腫瘤進展的關鍵。現就近年來 M2 型 TAMs 與 T 淋巴細胞間的相互作用以及對肝癌的影響作一綜述。
1 TAMs 作用于 CD4+ T 淋巴細胞促進肝癌發生
CD4+ T 淋巴細胞，主要包括了 CD4+輔助性 T 淋巴細胞（Th）和 CD4+調節性 T 淋巴細胞（Treg），目前一般根據 CD25 及 FoxP3 的表達來進行區分。CD4+ T 淋巴細胞可以通過 IFN-γ 和 TNF-α 的釋放，以一種 CCR6 依賴的方式參與了衰老肝細胞的清除進而控制肝癌的發生[11]。類似的，在非乙醇性脂肪性肝病（NAFLD）背景下，由活性氧簇（ROS）介導的 CD4+ T 淋巴細胞凋亡的增加促進了肝癌的發生[12]。這些研究結果揭示了 CD4+ T 淋巴細胞在肝癌的免疫監測中扮演著重要角色。相反的，CD4+的 Th17 和 Treg 則更多是通過 IL-17 及抑制 CD8+ T 淋巴細胞應答進而發揮抗炎、促瘤作用[13]。
早期動物實驗[14]發現，單核細胞來源的巨噬細胞可以輔助 CD4+ T 淋巴細胞清除癌前衰老的肝細胞進而抑制肝癌的發生。近幾年研究[15]發現，由 Nras 癌基因誘導的衰老的肝細胞會釋放各種細胞因子（如 CCL2），吸引 CCR2+的單核細胞聚集并分化為巨噬細胞，通過清除衰老的肝細胞減少了腫瘤的發生。這些結果提示了在非慢性炎癥情況下，巨噬細胞與 CD4+ T 淋巴細胞兩者聯合，進而在肝癌的免疫監測中發揮重要作用。隨著研究的深入，目前公認肝癌的發生發展與慢性炎癥背景密切相關，因此人們自然會思考巨噬細胞與 CD4+ T 淋巴細胞在慢性炎癥條件下又是否存在類似機制。TAMs 的出現可能早于腫瘤的發生，并且發揮了重要的促癌作用。例如，有研究[16]發現在慢性炎癥小鼠模型中，c-Jun 通過 JNK 蛋白在絲氨酸 63 和 73 處的 N 末端磷酸化被激活，進而促進巨噬細胞向 M2 型轉化及聚集，然后 M2 型巨噬細胞分泌 CCL17 和 CCL22 來促進 CD4+ Treg 的聚集，通過抑制細胞毒性 T 淋巴細胞的免疫應答而損害機體的免疫監測能力，從而促進肝癌的發生。同時在通過轉座子技術構建的 Akt/N-Ras 誘導肝癌小鼠模型中發現，巨噬細胞是最先進入肝臟脂肪變性組織的淋巴細胞，也在一定程度上支持了某些情況下巨噬細胞可能發揮著促癌作用這一觀點[17]。
綜上所述，在非慢性炎癥時，通常巨噬細胞呈現抑癌表型，協助 CD4+ Th 發揮著抑制腫瘤發生的作用。但當存在慢性炎癥時，巨噬細胞極有可能受環境中某些信號通路的影響從而向 M2 型轉化并呈現致癌表型，吸引 CD4+ Treg 聚集進而損害肝臟本身的免疫監測能力，從而促進肝癌的發生。
2 TAMs 作用于 CD8+ T 淋巴細胞促進肝癌發展
CD8+ T 淋巴細胞，作為腫瘤浸潤淋巴細胞中的主要抗瘤細胞，可以通過細胞接觸的方式以 Fas/FasL 途徑釋放穿孔素、顆粒酶 B 或者通過釋放 IFN-γ、TNF 細胞因子的方式殺傷靶細胞[4]。令人遺憾的是，腫瘤微環境中 CD8+ T 淋巴細胞常常表現為耗竭狀態，這與免疫檢查點（如 PD1、CTLA4）的激活密切相關，這也被人們認為是促進腫瘤生長和發生免疫逃逸的重要機制之一[18]。
已有研究[19]表明，實體瘤中的 TAMs 可以表達 PD1 配體（PD-L1）和 CTLA4 配體（CD80、CD86），進而與 CD8+ T 淋巴細胞通過細胞接觸的方式抑制其抗腫瘤的功能。有學者[20]通過肝癌患者的臨床標本發現，PD-1hiCD8+ T 淋巴細胞與 PD-L1+ TAMs 在空間上存在相關性，進一步研究發現在肝癌患者腫瘤浸潤中的 CD8+ T 淋巴細胞的表型從 PD1+TIM3-到 PD1+TIM3+，其衰竭程度呈逐漸加強狀態，且可能與 TAMs 發揮了密切的相互作用。另一個支持 TAMs 在肝癌中介導了 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭這一觀點的是 TAMs 受到來自于衣霉素處理的肝癌細胞（Exo-TMs）釋放的 miR-23a-3p 的誘導，向 M2 型轉化且 PD-L1 表達上調，進一步體外實驗證明 Exo-TMs 處理的 TAMs 通過 PD-L1/PD-1 途徑誘導了 CD8+ T 淋巴細胞的數量下降和 IL-12 的減少[21]。除了免疫檢查點途徑，TAMs 還可以通過釋放各種細胞因子進而抑制 CD8+ T 淋巴細胞的增殖和功能。例如，肝癌細胞釋放的 CCL2 促進了 TAMs 的聚集和向 M2 型轉化，轉化后的 M2 型 TAMs 通過分泌 IL-6、MIP-2 等細胞因子抑制 CD8+ T 淋巴細胞的增殖，進而促進了肝癌的生長和轉移。更重要的是，阻斷 CCL2/CCR2 途徑減弱了 TAMs 對于 CD8+ T 淋巴細胞的抑制[22]。這無疑為靶向 TAMs 來治療肝癌提供了思路，近年來 Yao 等[23]的研究也支持這一觀點。
3 CD4+ T 淋巴細胞反作用于 TAMs 促進肝癌發展
一方面，TAMs 可以通過釋放 CCL17、CCL20 和 CCL22 來促進 CD4+ T 淋巴細胞的聚集，進而促進肝癌的發生發展及 PD-L1 耐藥[16, 24]。另一方面，CD4+ T 淋巴細胞又可以通過釋放細胞因子反作用于 TAMs，進一步促進腫瘤的生長和免疫抑制性微環境的形成。例如，從 HBV 相關肝癌患者樣本中發現源自腫瘤浸潤的 CD4+ T 淋巴細胞的 IFN-γ 可以誘導 TAMs 高表達 galectin-9，而 galectin-9 可作為 Tim-3 的配體，抑制 CD4+ T 淋巴細胞的效應應答[25]。類似的，腫瘤浸潤的活化 CD4+ T 淋巴細胞通過 IFN-γ 促進腫瘤浸潤的巨噬細胞分泌 CCL10，進而促進 B 淋巴細胞分化為 IgG 型漿細胞并在其輔助下成為促癌表型的巨噬細胞。進一步研究[26-27]發現，該類 TAMs 一方面使肝癌細胞表觀遺傳發生了改變，使這些細胞高表達 DNA 甲基轉移酶和組蛋白賴氨酸 N-甲基轉移酶 EZH2；另一方面，TAMs 分泌了 IL-6、IL-10、CCL20 等抗炎相關細胞因子，這些細胞因子進一步促進腫瘤免疫抑制性微環境的形成和 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭。IFN-γ 作為連接 CD4+ T 淋巴細胞與 TAMs 相互作用的關鍵分子，本身也是一種強烈誘導腫瘤組織中 PD-L1 表達的細胞因子，這進一步加重了 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭并促進了免疫抑制性微環境的形成[28]。IL-4 可以促進巨噬細胞轉化為 M2 型。有學者[29]在原發性乳腺癌中也發現 CD4+ T 淋巴細胞可以通過 IL-4 促進 TAMs 向 M2 型轉化，進而介導了腫瘤的轉移。
總之，大量的實驗表明 TAMs 在作用于 CD4+ T 淋巴細胞進而介導腫瘤生長的同時，CD4+ T 淋巴細胞亦反作用于 TAMs，進一步促進了腫瘤的免疫逃逸。
4 小結
原發性肝癌以肝細胞性肝癌為主，因其惡性程度高、臨床轉歸差及治療效果不佳始終威脅著人類的生命健康安全。隨著人們生活水平及衛生條件的提高，非病毒性炎癥（例如非乙醇性脂肪性肝炎、乙醇性肝炎等）正在逐漸成為誘發原發性肝癌的主要危險因素。長期的慢性炎癥，會導致持續的肝細胞的損傷和免疫細胞浸潤（如 T 淋巴細胞、巨噬細胞等），這無疑增大了原發性肝癌的發生概率。免疫治療毫無疑問是今后肝癌治療的一項重要手段，但現階段的免疫治療（PD1/PD-L1、CAR-T 等）在實體瘤中的治療效果仍不令人滿意，其原因可能是腫瘤微環境中各類免疫抑制性細胞的存在，致使發生免疫逃逸和獲得性耐藥。因此，認清腫瘤微環境中免疫細胞的作用及其相互關系是有必要的。T 淋巴細胞和 TAMs，作為腫瘤微環境中的兩大主要細胞，兩者本身對腫瘤的發生發展就產生影響；同時，兩大細胞還可以通過免疫檢查點機制和細胞因子釋放，進一步削弱腫瘤的免疫監測并促進腫瘤的免疫逃逸。實際上，TAMs 雖以 M2 型為主，但也存在 M1 型促進 T 淋巴細胞的抗腫瘤應答進而抑制腫瘤的生長[30]。因此，如何促進 TAMs 從 M2 型向 M1 型轉變和減弱 M2 型 TAMs 對于抗腫瘤 T 淋巴細胞應答的抑制，或者削弱對于 CD4+調節性 T 淋巴細胞的聚集效應，將會是今后研究的重點。總之，TAMs 同 T 淋巴細胞間存在相互作用，且這種相互作用很大程度上形成了一個惡性循環進而促進了肝癌的發生發展。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。
作者貢獻聲明：張亞輝負責本綜述的構思、寫作和文獻收集，蔡東負責本綜述的寫作，龔建平負責本綜述的構思及修改補充。
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）是全球范圍內第 6 大好發腫瘤，且腫瘤相關死亡率位居腫瘤第 4[1]。據世界衛生組織估計，2030 年全球將會有超過 100 萬人死于肝臟腫瘤[2]。肝癌的主要危險因素有病毒感染、脂肪性肝病、糖尿病、酗酒、黃曲霉毒素、馬兜磷酸等。現階段，肝癌的治療仍以手術治療為主，輔以射頻消融、經動脈栓塞化療以及藥物靶向治療，但對于晚期肝癌的治療仍未達到理想效果[3]。隨著人們對于腫瘤相關機制研究的深入，現已發現腫瘤的誘發常以慢性炎癥為背景，并伴隨著免疫細胞（如 T 淋巴細胞，巨噬細胞等）通過釋放各種細胞因子或者直接殺傷靶細胞來發揮促腫瘤或抗腫瘤作用[4]。其中，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤微環境中的重要免疫細胞之一，是一群高度可塑性的與特定病理環境相關的巨噬細胞。已有研究[5]證明，巨噬細胞可經脂多糖（LPS）和 γ 干擾素（IFN-γ）刺激后分化為 M1 型（經典激活途徑），或經 IL-4 刺激后分化為 M2 型（選擇激活途徑），進而發揮促炎、抗腫瘤或者抗炎、促腫瘤作用。目前公認的是 TAMs 以 M2 型為主，作為癌癥相關炎癥的關鍵因子，它們通過釋放各類細胞因子（如 IL-10、TGF-β、IL-8 等）抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和上皮-間質轉化來促進腫瘤生長和轉移[5-7]。同樣，T 淋巴細胞作為另一類腫瘤相關免疫的主力細胞，通過直接識別靶細胞或者釋放各種細胞因子參與了腫瘤的免疫監測和免疫逃逸[8]。T 淋巴細胞與 TAMs 不僅本身介導了腫瘤的發生發展，在腫瘤微環境中，兩者間還存在著相互調控的關系，提示了腫瘤微環境中 T 淋巴細胞和 TAMs 對于肝癌細胞的作用并非孤立的。考慮到現階段肝癌的免疫治療（如 PD-1/PD-L1 治療）僅使少數人受益并且常常出現耐藥情況[9-10]，認清腫瘤微環境中 T 淋巴細胞與 TAMs 間的相互作用及其對肝癌的影響則顯得尤為重要，兩者間的相互關系可能是揭示腫瘤進展的關鍵。現就近年來 M2 型 TAMs 與 T 淋巴細胞間的相互作用以及對肝癌的影響作一綜述。
1 TAMs 作用于 CD4+ T 淋巴細胞促進肝癌發生
CD4+ T 淋巴細胞，主要包括了 CD4+輔助性 T 淋巴細胞（Th）和 CD4+調節性 T 淋巴細胞（Treg），目前一般根據 CD25 及 FoxP3 的表達來進行區分。CD4+ T 淋巴細胞可以通過 IFN-γ 和 TNF-α 的釋放，以一種 CCR6 依賴的方式參與了衰老肝細胞的清除進而控制肝癌的發生[11]。類似的，在非乙醇性脂肪性肝病（NAFLD）背景下，由活性氧簇（ROS）介導的 CD4+ T 淋巴細胞凋亡的增加促進了肝癌的發生[12]。這些研究結果揭示了 CD4+ T 淋巴細胞在肝癌的免疫監測中扮演著重要角色。相反的，CD4+的 Th17 和 Treg 則更多是通過 IL-17 及抑制 CD8+ T 淋巴細胞應答進而發揮抗炎、促瘤作用[13]。
早期動物實驗[14]發現，單核細胞來源的巨噬細胞可以輔助 CD4+ T 淋巴細胞清除癌前衰老的肝細胞進而抑制肝癌的發生。近幾年研究[15]發現，由 Nras 癌基因誘導的衰老的肝細胞會釋放各種細胞因子（如 CCL2），吸引 CCR2+的單核細胞聚集并分化為巨噬細胞，通過清除衰老的肝細胞減少了腫瘤的發生。這些結果提示了在非慢性炎癥情況下，巨噬細胞與 CD4+ T 淋巴細胞兩者聯合，進而在肝癌的免疫監測中發揮重要作用。隨著研究的深入，目前公認肝癌的發生發展與慢性炎癥背景密切相關，因此人們自然會思考巨噬細胞與 CD4+ T 淋巴細胞在慢性炎癥條件下又是否存在類似機制。TAMs 的出現可能早于腫瘤的發生，并且發揮了重要的促癌作用。例如，有研究[16]發現在慢性炎癥小鼠模型中，c-Jun 通過 JNK 蛋白在絲氨酸 63 和 73 處的 N 末端磷酸化被激活，進而促進巨噬細胞向 M2 型轉化及聚集，然后 M2 型巨噬細胞分泌 CCL17 和 CCL22 來促進 CD4+ Treg 的聚集，通過抑制細胞毒性 T 淋巴細胞的免疫應答而損害機體的免疫監測能力，從而促進肝癌的發生。同時在通過轉座子技術構建的 Akt/N-Ras 誘導肝癌小鼠模型中發現，巨噬細胞是最先進入肝臟脂肪變性組織的淋巴細胞，也在一定程度上支持了某些情況下巨噬細胞可能發揮著促癌作用這一觀點[17]。
綜上所述，在非慢性炎癥時，通常巨噬細胞呈現抑癌表型，協助 CD4+ Th 發揮著抑制腫瘤發生的作用。但當存在慢性炎癥時，巨噬細胞極有可能受環境中某些信號通路的影響從而向 M2 型轉化并呈現致癌表型，吸引 CD4+ Treg 聚集進而損害肝臟本身的免疫監測能力，從而促進肝癌的發生。
2 TAMs 作用于 CD8+ T 淋巴細胞促進肝癌發展
CD8+ T 淋巴細胞，作為腫瘤浸潤淋巴細胞中的主要抗瘤細胞，可以通過細胞接觸的方式以 Fas/FasL 途徑釋放穿孔素、顆粒酶 B 或者通過釋放 IFN-γ、TNF 細胞因子的方式殺傷靶細胞[4]。令人遺憾的是，腫瘤微環境中 CD8+ T 淋巴細胞常常表現為耗竭狀態，這與免疫檢查點（如 PD1、CTLA4）的激活密切相關，這也被人們認為是促進腫瘤生長和發生免疫逃逸的重要機制之一[18]。
已有研究[19]表明，實體瘤中的 TAMs 可以表達 PD1 配體（PD-L1）和 CTLA4 配體（CD80、CD86），進而與 CD8+ T 淋巴細胞通過細胞接觸的方式抑制其抗腫瘤的功能。有學者[20]通過肝癌患者的臨床標本發現，PD-1hiCD8+ T 淋巴細胞與 PD-L1+ TAMs 在空間上存在相關性，進一步研究發現在肝癌患者腫瘤浸潤中的 CD8+ T 淋巴細胞的表型從 PD1+TIM3-到 PD1+TIM3+，其衰竭程度呈逐漸加強狀態，且可能與 TAMs 發揮了密切的相互作用。另一個支持 TAMs 在肝癌中介導了 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭這一觀點的是 TAMs 受到來自于衣霉素處理的肝癌細胞（Exo-TMs）釋放的 miR-23a-3p 的誘導，向 M2 型轉化且 PD-L1 表達上調，進一步體外實驗證明 Exo-TMs 處理的 TAMs 通過 PD-L1/PD-1 途徑誘導了 CD8+ T 淋巴細胞的數量下降和 IL-12 的減少[21]。除了免疫檢查點途徑，TAMs 還可以通過釋放各種細胞因子進而抑制 CD8+ T 淋巴細胞的增殖和功能。例如，肝癌細胞釋放的 CCL2 促進了 TAMs 的聚集和向 M2 型轉化，轉化后的 M2 型 TAMs 通過分泌 IL-6、MIP-2 等細胞因子抑制 CD8+ T 淋巴細胞的增殖，進而促進了肝癌的生長和轉移。更重要的是，阻斷 CCL2/CCR2 途徑減弱了 TAMs 對于 CD8+ T 淋巴細胞的抑制[22]。這無疑為靶向 TAMs 來治療肝癌提供了思路，近年來 Yao 等[23]的研究也支持這一觀點。
3 CD4+ T 淋巴細胞反作用于 TAMs 促進肝癌發展
一方面，TAMs 可以通過釋放 CCL17、CCL20 和 CCL22 來促進 CD4+ T 淋巴細胞的聚集，進而促進肝癌的發生發展及 PD-L1 耐藥[16, 24]。另一方面，CD4+ T 淋巴細胞又可以通過釋放細胞因子反作用于 TAMs，進一步促進腫瘤的生長和免疫抑制性微環境的形成。例如，從 HBV 相關肝癌患者樣本中發現源自腫瘤浸潤的 CD4+ T 淋巴細胞的 IFN-γ 可以誘導 TAMs 高表達 galectin-9，而 galectin-9 可作為 Tim-3 的配體，抑制 CD4+ T 淋巴細胞的效應應答[25]。類似的，腫瘤浸潤的活化 CD4+ T 淋巴細胞通過 IFN-γ 促進腫瘤浸潤的巨噬細胞分泌 CCL10，進而促進 B 淋巴細胞分化為 IgG 型漿細胞并在其輔助下成為促癌表型的巨噬細胞。進一步研究[26-27]發現，該類 TAMs 一方面使肝癌細胞表觀遺傳發生了改變，使這些細胞高表達 DNA 甲基轉移酶和組蛋白賴氨酸 N-甲基轉移酶 EZH2；另一方面，TAMs 分泌了 IL-6、IL-10、CCL20 等抗炎相關細胞因子，這些細胞因子進一步促進腫瘤免疫抑制性微環境的形成和 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭。IFN-γ 作為連接 CD4+ T 淋巴細胞與 TAMs 相互作用的關鍵分子，本身也是一種強烈誘導腫瘤組織中 PD-L1 表達的細胞因子，這進一步加重了 CD8+ T 淋巴細胞的耗竭并促進了免疫抑制性微環境的形成[28]。IL-4 可以促進巨噬細胞轉化為 M2 型。有學者[29]在原發性乳腺癌中也發現 CD4+ T 淋巴細胞可以通過 IL-4 促進 TAMs 向 M2 型轉化，進而介導了腫瘤的轉移。
總之，大量的實驗表明 TAMs 在作用于 CD4+ T 淋巴細胞進而介導腫瘤生長的同時，CD4+ T 淋巴細胞亦反作用于 TAMs，進一步促進了腫瘤的免疫逃逸。
4 小結
原發性肝癌以肝細胞性肝癌為主，因其惡性程度高、臨床轉歸差及治療效果不佳始終威脅著人類的生命健康安全。隨著人們生活水平及衛生條件的提高，非病毒性炎癥（例如非乙醇性脂肪性肝炎、乙醇性肝炎等）正在逐漸成為誘發原發性肝癌的主要危險因素。長期的慢性炎癥，會導致持續的肝細胞的損傷和免疫細胞浸潤（如 T 淋巴細胞、巨噬細胞等），這無疑增大了原發性肝癌的發生概率。免疫治療毫無疑問是今后肝癌治療的一項重要手段，但現階段的免疫治療（PD1/PD-L1、CAR-T 等）在實體瘤中的治療效果仍不令人滿意，其原因可能是腫瘤微環境中各類免疫抑制性細胞的存在，致使發生免疫逃逸和獲得性耐藥。因此，認清腫瘤微環境中免疫細胞的作用及其相互關系是有必要的。T 淋巴細胞和 TAMs，作為腫瘤微環境中的兩大主要細胞，兩者本身對腫瘤的發生發展就產生影響；同時，兩大細胞還可以通過免疫檢查點機制和細胞因子釋放，進一步削弱腫瘤的免疫監測并促進腫瘤的免疫逃逸。實際上，TAMs 雖以 M2 型為主，但也存在 M1 型促進 T 淋巴細胞的抗腫瘤應答進而抑制腫瘤的生長[30]。因此，如何促進 TAMs 從 M2 型向 M1 型轉變和減弱 M2 型 TAMs 對于抗腫瘤 T 淋巴細胞應答的抑制，或者削弱對于 CD4+調節性 T 淋巴細胞的聚集效應，將會是今后研究的重點。總之，TAMs 同 T 淋巴細胞間存在相互作用，且這種相互作用很大程度上形成了一個惡性循環進而促進了肝癌的發生發展。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。
作者貢獻聲明：張亞輝負責本綜述的構思、寫作和文獻收集，蔡東負責本綜述的寫作，龔建平負責本綜述的構思及修改補充。