引用本文： 魯亞, 何鑫, 張紅英. 微囊性/網狀神經鞘瘤的臨床病理分析并文獻回顧. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(10): 1200-1206. doi: 10.7507/1007-9424.202002029 復制
神經鞘瘤是一種起源于施萬細胞的良性周圍神經腫瘤，可發生于任何年齡段，但高峰年齡為 30～50 歲，無明顯性別差異，通常發生于頭頸部及四肢的皮下組織，常表現為無痛性、局限性腫塊[1-4]。微囊性/網狀神經鞘瘤是神經鞘瘤中的一種罕見的組織學亞型，由 Liegl 等[1]于 2008 年首次描述并報道，隨后國內外也相繼報道了該類疾病。2013 版 WHO 軟組織與骨腫瘤分類將其收錄[4]。到 2020 年 2 月為止，中英文文獻中共報道了 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤[1-3, 5-30]。筆者現報道 2 例發生于直腸及食指的微囊性/網狀神經鞘瘤，并回顧相關文獻，總結其臨床病理學特點。
1 臨床資料
1.1 一般資料
病例 1，男性，45 歲，于 2015 年 3 月因“右下腹隱痛 3 年余”就診。腸鏡檢查提示直腸黏膜隆起。腹部 MRI 檢查提示直腸右側壁見一直徑約 1.2 cm 的軟組織結節影，強化明顯，直腸周圍脂肪間隙清晰，考慮腫瘤性病變可能（圖 1a）。結合輔助檢查結果，于四川大學華西醫院行“經肛門直腸腫瘤切除術”。術中于截石位 9 點方向、距齒狀線上 2 cm 處捫及一直徑約 1.5 cm 的黏膜下質硬結節，黏膜光滑，結節邊界清楚。大體為帶黏膜的灰紅不整形組織 1 塊，大小 2.4 cm×2.0 cm×1.2 cm，切面見一結節，直徑 1.5 cm，未見確切包膜，與周圍組織分界較清，結節切面灰白，實性，質中。
圖1
示病例 1 的核磁共振增強掃描結果（a）、病例 1（b–e）和病例 2（f–g）的腫瘤組織學特征，以及病例 1（h–i）和病例 2（j–k）的腫瘤免疫組織化學結果
a：病例 1 的核磁共振增強掃描結果示直腸右側壁可見一軟組織結節影（黃箭），強化明顯，直腸周圍脂肪間隙清晰；b：腫瘤呈結節狀，無包膜，局灶浸潤肌壁生長（HE ×40）；c：細胞豐富區，腫瘤細胞呈梭形，胞漿嗜酸，排列成短束狀（HE ×200）；d：細胞稀疏區，在豐富的黏液背景下，腫瘤細胞互相吻合形成微囊網狀結構（HE ×400）；e：腫瘤周邊可見淋巴組織聚集形成的淋巴細胞套，未形成生發中心（HE ×200）；f：腫瘤呈多結節狀，具有完整包膜（HE ×40）；g：腫瘤細胞呈梭形，胞漿嗜酸，梭形細胞疏松地排列形成網狀或篩孔狀結構，伴黏液樣變（HE ×400）；h：腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白（EnVision ×200）；i：少數腫瘤細胞表達 GFAP（EnVision ×400）；j：腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白（EnVision ×200）；k：腫瘤細胞局灶表達 GFAP（EnVision ×400）
病例 2，男，35 歲，臨床表現為“左手食指皮下包塊 7 年余”，于當地醫院就診并行包塊切除術。大體見直徑約 1.2 cm 的灰白結節，表面光滑，切面灰黃，實性，質軟。為進一步明確診斷，患者于 2015 年 5 月攜病理至四川大學華西醫院病理科會診。
病例 1 無 1 型或 2 型神經纖維瘤病的特征或相關家族史。病例 1 術后隨訪 57 個月，未見復發。病例 2 失訪。
1.2 組織學表現
病例 1，腸黏膜下可見一界限清楚的結節狀腫物，無包膜，局灶浸潤肌壁生長（圖 1b）。腫瘤呈兩種組織學構象，一種為細胞豐富區，腫瘤細胞排列成短束狀（圖 1c）；一種為細胞稀疏區，間質富含黏液，形成特征性的微囊狀、網狀結構（圖 1d），二者無明顯分界。腫瘤細胞呈梭形、短梭形，胞漿嗜酸，細胞核呈圓形、卵圓形，核仁不明顯，細胞無異型性。腫瘤內散在淋巴細胞、漿細胞浸潤，腫瘤周圍可見淋巴細胞套形成（圖 1e）。
病例 2，鏡下腫瘤可見完整包膜，呈多結節狀（圖 1f）。腫瘤細胞稀疏，呈梭形，胞漿嗜酸，細胞核呈卵圓形、梭形，核仁小而不明顯，未見核分裂象。腫瘤細胞互相吻合交織，形成特征性的網狀或篩孔狀結構，間質富含黏液（圖 1g）。
1.3 免疫組織化學結果
病例 1，腫瘤細胞 S-100 蛋白、巢蛋白（Nestin）及鈣網膜蛋白（Calretinin）均彌漫陽性，膠質纖維酸性蛋白（GFAP）少量陽性，廣譜細胞角蛋白（PCK）和上皮膜抗原（EMA）均為陰性，Ki-67 增殖指數約 2%（圖 1h–1i）。病例 2，腫瘤細胞 S-100 蛋白彌漫陽性，Calretinin 部分陽性，GFAP 少量陽性，EMA、CD34 和 CD57 均為陰性（圖 1j–1k）。
1.4 文獻回顧
通過以“神經鞘瘤”“微囊性/網狀神經鞘瘤”“schwannoma”和“microcystic/reticular schwannoma”為檢索詞，檢索 NCBI、CNKI、維普及萬方數據庫，篩選出符合的病例文獻。目前共報道 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤（表 1）。患者的發病年齡 11～93 歲（中位年齡為 55 歲），其中男 20 例，女 21 例，提示無明顯性別差異。主要發生于胃腸道（14/41，34.1%）[1, 2, 5-7, 9-10, 14]，其次見于上肢、軀干皮膚及皮下軟組織（8/41，19.5%）[1, 15, 22, 28]，也見于腎上腺[1, 20, 23, 29-30]、胰腺[11, 18]、腮腺[13]、下頜下腺[21]等各類腺體（8/41，19.5%），另見于頭頸部皮膚、皮下或深部軟組織 5 例（12.2%）[12, 16, 25-27]，支氣管壁[1]、食管[17]、下頜骨[19]、椎體[8]、椎管[3]及大腦[24]各有 1 例報道。絕大多數患者無明顯癥狀及體征，多數（15/41，36.6%）因其他疾病手術治療時或體檢時檢查發現[1, 2, 7, 9, 11, 14, 18, 20, 28]，少數（3 例）發生于消化道的患者可有梗阻、腹痛、大便習慣改變等癥狀[6, 10, 17]。發生于皮膚時則多表現為無痛性、緩慢生長且境界清楚的結節[1, 15, 27]。患者均無 1 型或 2 型神經纖維瘤病病史。
表1
微囊性/網狀神經鞘瘤的臨床病理學特征及文獻回顧
大體檢查腫瘤直徑 0.4～13.0 cm（中位腫瘤直徑 2.1 cm），呈結節狀或多結節狀，少數胃腸道腫瘤呈息肉狀[6, 9, 14]。腫瘤大多為單發，僅 1 例見兩個病灶[5]。絕大多數（22 例）無包膜[1, 5, 8-14, 17, 21, 23-26]，部分（11 例）位于皮膚或腎上腺的腫瘤具有完整或部分包膜[1-2, 15-16, 18, 20, 22, 27, 29]。
在組織學形態方面，大多數（25 例）腫瘤與周圍組織分界清楚[1-3, 5-6, 8-10, 13, 19-23, 27, 29]，少數（7 例）腫瘤可見局灶浸潤性生長[1, 6-7, 11, 19, 25]。腫瘤細胞互相吻合交織形成特征性的微囊狀、網狀結構，伴黏液樣或膠原/玻璃樣變間質。少數的病例局灶可見模糊的柵欄狀結構，一般無經典的 Verocay 小體、Antoni A 區和 Antoni B 區[10]。常缺乏膠原樣變的厚壁血管。腫瘤細胞大多呈梭形，胞漿嗜酸性，細胞核呈梭形或卵圓形，核仁小而不明顯，核分裂象少見（<3 個/50個高倍視野），無病理性核分裂。多數病例可見散在淋巴細胞浸潤，僅少數發生于各類腺體（包括腎上腺、腮腺、胰腺和下頜下腺）、支氣管壁及背部深部軟組織的腫瘤周圍可見由淋巴細胞聚集形成的淋巴細胞套（9/41），且很少形成生發中心[1, 11, 13, 21, 23, 29-30]。少數的病例局灶可見紅細胞外滲及泡沫樣組織細胞[1, 10, 13]。
在免疫組織化學方面，所有病例均彌漫強陽性表達 S-100 蛋白，部分病例可不同程度表達 SOX10（4/5）、GFAP（26/33，78.8%）和 Calretinin（1/4），少數病例可散在或局灶表達 CD34（8/21，38.1%）及 CD117（2/18，11.1%）。其他標志物如平滑肌肌動蛋白（SMA）、結蛋白（Desmin）、EMA、PCK、AE1/AE3、極低分子量細胞角蛋白（Cam5.2）、HMB45 等均為陰性。
電鏡下顯示腫瘤細胞可形成多個細長的突起，互相緊密接觸或與鄰近細胞的長突接觸，所有細胞和突起都被一層薄而連續的基膜包繞，細胞內細胞器較少，基質內可見長間距的膠原纖維束[5, 6, 13-14]。
在預后方面，目前報道的 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤均行手術完整切除或穿刺診斷后手術切除，其中 29 例獲得隨訪結果，隨訪時間為 12 d～60 個月（中位時間 16 個月），均未出現復發，有 2 例患者死于術后并發癥[1, 11]，1 例死于結腸癌轉移[1]。
2 討論
神經鞘瘤是外周神經常見的良性腫瘤，其發生部位較為廣泛，但常見于肢體遠端及頭頸部皮下組織[4]。根據其組織形態學的不同，可將其分為多個亞型，包括經典型神經鞘瘤、陳舊性或退變性神經鞘瘤、神經母細胞瘤樣神經鞘瘤、上皮樣神經鞘瘤、色素性神經鞘瘤、胃腸道神經鞘瘤、富于細胞性神經鞘瘤、腺樣神經鞘瘤、假腺樣神經鞘瘤、叢狀神經鞘瘤、微囊性/網狀神經鞘瘤以及先天性和兒童富于細胞性叢狀神經鞘瘤[2, 4, 30-31]，這些組織學變異都突出了神經鞘瘤的形態學異質性，若不了解這些不常見的組織學亞型則可能會有誤診的風險。微囊性/網狀神經鞘瘤是一種罕見的神經鞘瘤亞型，多發生于內臟，尤其是胃腸道黏膜下[1]。到 2020 年 2 月為止，文獻中僅報道了 41 例[1-3, 5-30]。因為該類腫瘤罕見，而且其組織學形態與其他腫瘤有一定的交叉重疊，所以在診斷過程中具有一定的挑戰性，尤其是穿刺樣本或者小活檢樣本的診斷[5, 16]。為了加強對微囊性/網狀神經鞘瘤的臨床病理學特征的認識，筆者報道了 2 例發生于直腸及食指的微囊性/網狀神經鞘瘤，并回顧了相關文獻。
2.1 臨床特征
微囊性/網狀神經鞘瘤好發于成年人，尤其是中老年，無明顯性別差異。主要發生于內臟，尤其是胃腸道，且與傳統的胃腸道神經鞘瘤好發于胃不同，此腫瘤多見于下消化道（尤其是結直腸）。多為偶然發現，無明顯癥狀及體征。
2.2 大體表現
腫瘤大體呈結節狀或息肉狀，絕大多數腫瘤無包膜，與周圍界限較清楚或呈推擠性生長邊緣。腫瘤切面多呈灰白或灰黃，實性，質中，伴或不伴黏液感，無出血、壞死和囊性變。
2.3 組織學特征
微囊性/網狀神經鞘瘤的特征性的組織學表現為微囊性、網狀或篩孔狀結構。腫瘤細胞多呈梭形，個別病例腫瘤細胞呈假印戒細胞樣或脂肪母細胞樣，但由于當時并未提出這一亞型，故當時被診斷為外周神經腫瘤伴明顯假印戒樣/脂肪母細胞樣特征，可能為神經鞘瘤亞型[14]。間質多伴黏液樣變，可伴散在的淋巴細胞浸潤，與經典型胃腸道神經鞘瘤常出現的淋巴細胞套不同，淋巴細胞套在微囊性/網狀神經鞘瘤中較為少見。而值得注意的是，筆者報道的這例直腸微囊性/網狀神經鞘瘤為罕見的出現淋巴細胞套的消化道病例。
2.4 免疫組織化學特征
腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白，提示腫瘤細胞具有施萬細胞分化。此外，腫瘤細胞可不同程度地表達 SOX10 和 GFAP。在臨床工作當中，病理醫生根據其組織學特征，結合上述的免疫組織化學標志物，可協助診斷微囊性/網狀神經鞘瘤。
2.5 超微結構
微囊性/網狀神經鞘瘤細胞在電鏡下觀察顯示為施萬細胞的特點，即腫瘤細胞被連續的基膜包繞，并且基質中可見長間距的膠原纖維束。在該類腫瘤的臨床診斷工作中，電鏡檢查是一種較少使用的輔助方法。了解微囊性/網狀神經鞘瘤的電鏡特點，可進一步加深我們對該腫瘤的認識，在某些疑難病例的診斷過程中，也可作為一種額外的輔助診斷方法。
2.6 鑒別診斷
微囊性/網狀神經鞘瘤的特征性組織學表現為在豐富的黏液背景中，形態溫和的梭形細胞相互吻合交織，形成微囊狀、網狀或者篩孔狀結構。這種組織學形態與其他多種腫瘤具有相似性，結合其發生部位，其鑒別診斷主要包括以下幾個方面。
2.6.1 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）
GIST 是消化道最常見的間葉源性腫瘤，當其伴有黏液樣變或囊性變時，可與微囊性/網狀神經鞘瘤具有相似的組織學形態，也可形成疏松的微囊狀結構，或伴有淋巴細胞聚集在腫瘤周圍而形成的淋巴細胞套。所以發生在消化道的微囊性/網狀神經鞘瘤需與 GIST 鑒別[10, 17]。GIST 通常表達 CD117、DOG1、CD34 等標志物，最重要的是，GIST 具有特征性的遺傳學改變[2]，可通過檢測 c-kit 或血小板源性生長因子受體 α 多肽（PDGFRA）基因突變來進一步明確診斷。
2.6.2 腺癌
腺癌是胃腸道最常見的惡性上皮性腫瘤。當消化道的微囊性/網狀神經鞘瘤出現印戒樣或上皮樣細胞形態時，連同黏液樣背景，可能與黏液腺癌及印戒細胞癌鑒別較為困難，尤其是在活檢小組織的診斷中[1, 5]。據文獻報道，個別病例曾被誤診為腺癌伴黏液特征[1]。微囊性/網狀神經鞘瘤無細胞異型性、S-100 蛋白及 GFAP 陽性、上皮標志物陰性，可使其與腺癌相鑒別。此外，出現印戒樣細胞形態時，也需考慮到黑色素瘤、平滑肌脂肪瘤或脂肪肉瘤等幾種可能性[5]，可結合其臨床信息及特異性的免疫組織化學標志物來協助診斷，比如 HMB45、鼠雙微體 2（MDM2）、細胞周期蛋白依賴性激酶 4（CDK4）等。
2.6.3 網狀型神經束膜瘤
網狀型神經束膜瘤是一種良性的周圍神經腫瘤，具有神經束膜細胞分化，多發生于成年人，最常見的發病部位為上肢，尤其是手指。腫瘤細胞也可形成特征性的網格狀結構，故需與發生于上肢的微囊性/網狀神經鞘瘤鑒別[10, 17]。重要的免疫組織化學標志物，包括 EMA、葡萄糖轉運蛋白 1（GLUT1）、Claudin1、S-100 蛋白和 GFAP 可協助診斷[1, 32-33]，網狀型神經束膜瘤可表達 EMA、GLUT1 及 Claudin1，而 S-100 蛋白和 GFAP 陰性，提示神經束膜細胞分化，而微囊性/網狀神經鞘瘤則與之相反，提示施萬細胞分化。
2.6.4 神經鞘黏液瘤
神經鞘黏液瘤是一種良性的具有施萬細胞分化的周圍神經腫瘤，發生于成年人，好發部位為皮膚，尤其是四肢肢端的皮膚[22,26]。其組織學形態表現為腫瘤被纖維分隔、呈多結節狀，腫瘤細胞疏松地分布于豐富的黏液基質中，腫瘤細胞可呈合體樣，通常表達 S-100 蛋白、神經生長因子受體（NGFR）、基因蛋白產物 9.5（PGP9.5）等免疫標志物。雖然神經鞘黏液瘤和微囊性/網狀神經鞘瘤的免疫表型存在重疊，但是它們的生長方式卻不同，微囊/網狀結構在神經鞘黏液瘤中不存在[22]。
2.6.5 肌上皮瘤
肌上皮瘤是一種可發生于軟組織及皮膚的腫瘤。腫瘤細胞可呈梭形或上皮樣，胞漿嗜酸，可呈團巢狀或小梁狀排列，也可形成網格狀結構，同時具有豐富的黏液軟骨樣基質。值得注意的是肌上皮瘤與微囊性/網狀神經鞘瘤均可表達S-100 蛋白及 GFAP[1]，不同的是前者還可表達上皮或肌上皮標志物，比如 AE1/AE3、Cam5.2、EMA、P63、鈣調節蛋白（calponin）等。此外，軟組織和皮膚肌上皮瘤中常見 EWSR1 基因易位，少數發生于骨的肌上皮瘤可見 FUS 基因易位[34-36]。
2.6.6 骨外黏液樣軟骨肉瘤（extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC）
EMC 是一種多葉狀生長的深部軟組織腫瘤。光鏡下可見圓形、上皮樣或短梭形細胞排列成吻合狀的條索，在豐富的黏液背景下形成微囊狀或網狀結構。主要表達波形蛋白（Vimentin），少數表達 S-100 蛋白，且陽性模式為散在陽性而非彌漫陽性[1]。與 EMC 不同，微囊性/網狀神經鞘瘤為彌漫陽性表達 S-100。更為重要的是，EMC 具有特征性的遺傳學改變即 t（9；22）（q22-31；q11-12），形成 EWSR1-NR4A3 融合基因[1, 22]，其可以通過相關基因的檢測來進一步協助診斷。
2.7 治療與預后
微囊性/網狀神經鞘瘤在臨床中最常用的治療方法為手術完整切除，即使少數病例出現局灶浸潤的生長模式，也未見復發或者惡性轉化。因此，目前看來，微囊性/網狀神經鞘瘤仍然不具有明顯的惡性生物學行為。
總之，微囊性/網狀神經鞘瘤是一種罕見的神經鞘瘤組織學亞型，多發生于內臟，其組織學特征與多種腫瘤交叉重疊，需要與多種良惡性腫瘤相鑒別。所以，提高病理醫師以及臨床醫生對該類腫瘤的認識，將有助于避免診療過程中遇到的陷阱。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：魯亞，檢索病例，收集病例臨床及隨訪信息，撰寫文稿；何鑫，收集病例的組織學及免疫組織化學特征，并修改文稿；張紅英，復核病例的組織學形態，并修改最終文稿。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院的倫理審核批準 ［批準文號：2020 年審（284）號］。
神經鞘瘤是一種起源于施萬細胞的良性周圍神經腫瘤，可發生于任何年齡段，但高峰年齡為 30～50 歲，無明顯性別差異，通常發生于頭頸部及四肢的皮下組織，常表現為無痛性、局限性腫塊[1-4]。微囊性/網狀神經鞘瘤是神經鞘瘤中的一種罕見的組織學亞型，由 Liegl 等[1]于 2008 年首次描述并報道，隨后國內外也相繼報道了該類疾病。2013 版 WHO 軟組織與骨腫瘤分類將其收錄[4]。到 2020 年 2 月為止，中英文文獻中共報道了 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤[1-3, 5-30]。筆者現報道 2 例發生于直腸及食指的微囊性/網狀神經鞘瘤，并回顧相關文獻，總結其臨床病理學特點。
1 臨床資料
1.1 一般資料
病例 1，男性，45 歲，于 2015 年 3 月因“右下腹隱痛 3 年余”就診。腸鏡檢查提示直腸黏膜隆起。腹部 MRI 檢查提示直腸右側壁見一直徑約 1.2 cm 的軟組織結節影，強化明顯，直腸周圍脂肪間隙清晰，考慮腫瘤性病變可能（圖 1a）。結合輔助檢查結果，于四川大學華西醫院行“經肛門直腸腫瘤切除術”。術中于截石位 9 點方向、距齒狀線上 2 cm 處捫及一直徑約 1.5 cm 的黏膜下質硬結節，黏膜光滑，結節邊界清楚。大體為帶黏膜的灰紅不整形組織 1 塊，大小 2.4 cm×2.0 cm×1.2 cm，切面見一結節，直徑 1.5 cm，未見確切包膜，與周圍組織分界較清，結節切面灰白，實性，質中。
圖1
示病例 1 的核磁共振增強掃描結果（a）、病例 1（b–e）和病例 2（f–g）的腫瘤組織學特征，以及病例 1（h–i）和病例 2（j–k）的腫瘤免疫組織化學結果
a：病例 1 的核磁共振增強掃描結果示直腸右側壁可見一軟組織結節影（黃箭），強化明顯，直腸周圍脂肪間隙清晰；b：腫瘤呈結節狀，無包膜，局灶浸潤肌壁生長（HE ×40）；c：細胞豐富區，腫瘤細胞呈梭形，胞漿嗜酸，排列成短束狀（HE ×200）；d：細胞稀疏區，在豐富的黏液背景下，腫瘤細胞互相吻合形成微囊網狀結構（HE ×400）；e：腫瘤周邊可見淋巴組織聚集形成的淋巴細胞套，未形成生發中心（HE ×200）；f：腫瘤呈多結節狀，具有完整包膜（HE ×40）；g：腫瘤細胞呈梭形，胞漿嗜酸，梭形細胞疏松地排列形成網狀或篩孔狀結構，伴黏液樣變（HE ×400）；h：腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白（EnVision ×200）；i：少數腫瘤細胞表達 GFAP（EnVision ×400）；j：腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白（EnVision ×200）；k：腫瘤細胞局灶表達 GFAP（EnVision ×400）
病例 2，男，35 歲，臨床表現為“左手食指皮下包塊 7 年余”，于當地醫院就診并行包塊切除術。大體見直徑約 1.2 cm 的灰白結節，表面光滑，切面灰黃，實性，質軟。為進一步明確診斷，患者于 2015 年 5 月攜病理至四川大學華西醫院病理科會診。
病例 1 無 1 型或 2 型神經纖維瘤病的特征或相關家族史。病例 1 術后隨訪 57 個月，未見復發。病例 2 失訪。
1.2 組織學表現
病例 1，腸黏膜下可見一界限清楚的結節狀腫物，無包膜，局灶浸潤肌壁生長（圖 1b）。腫瘤呈兩種組織學構象，一種為細胞豐富區，腫瘤細胞排列成短束狀（圖 1c）；一種為細胞稀疏區，間質富含黏液，形成特征性的微囊狀、網狀結構（圖 1d），二者無明顯分界。腫瘤細胞呈梭形、短梭形，胞漿嗜酸，細胞核呈圓形、卵圓形，核仁不明顯，細胞無異型性。腫瘤內散在淋巴細胞、漿細胞浸潤，腫瘤周圍可見淋巴細胞套形成（圖 1e）。
病例 2，鏡下腫瘤可見完整包膜，呈多結節狀（圖 1f）。腫瘤細胞稀疏，呈梭形，胞漿嗜酸，細胞核呈卵圓形、梭形，核仁小而不明顯，未見核分裂象。腫瘤細胞互相吻合交織，形成特征性的網狀或篩孔狀結構，間質富含黏液（圖 1g）。
1.3 免疫組織化學結果
病例 1，腫瘤細胞 S-100 蛋白、巢蛋白（Nestin）及鈣網膜蛋白（Calretinin）均彌漫陽性，膠質纖維酸性蛋白（GFAP）少量陽性，廣譜細胞角蛋白（PCK）和上皮膜抗原（EMA）均為陰性，Ki-67 增殖指數約 2%（圖 1h–1i）。病例 2，腫瘤細胞 S-100 蛋白彌漫陽性，Calretinin 部分陽性，GFAP 少量陽性，EMA、CD34 和 CD57 均為陰性（圖 1j–1k）。
1.4 文獻回顧
通過以“神經鞘瘤”“微囊性/網狀神經鞘瘤”“schwannoma”和“microcystic/reticular schwannoma”為檢索詞，檢索 NCBI、CNKI、維普及萬方數據庫，篩選出符合的病例文獻。目前共報道 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤（表 1）。患者的發病年齡 11～93 歲（中位年齡為 55 歲），其中男 20 例，女 21 例，提示無明顯性別差異。主要發生于胃腸道（14/41，34.1%）[1, 2, 5-7, 9-10, 14]，其次見于上肢、軀干皮膚及皮下軟組織（8/41，19.5%）[1, 15, 22, 28]，也見于腎上腺[1, 20, 23, 29-30]、胰腺[11, 18]、腮腺[13]、下頜下腺[21]等各類腺體（8/41，19.5%），另見于頭頸部皮膚、皮下或深部軟組織 5 例（12.2%）[12, 16, 25-27]，支氣管壁[1]、食管[17]、下頜骨[19]、椎體[8]、椎管[3]及大腦[24]各有 1 例報道。絕大多數患者無明顯癥狀及體征，多數（15/41，36.6%）因其他疾病手術治療時或體檢時檢查發現[1, 2, 7, 9, 11, 14, 18, 20, 28]，少數（3 例）發生于消化道的患者可有梗阻、腹痛、大便習慣改變等癥狀[6, 10, 17]。發生于皮膚時則多表現為無痛性、緩慢生長且境界清楚的結節[1, 15, 27]。患者均無 1 型或 2 型神經纖維瘤病病史。
表1
微囊性/網狀神經鞘瘤的臨床病理學特征及文獻回顧
大體檢查腫瘤直徑 0.4～13.0 cm（中位腫瘤直徑 2.1 cm），呈結節狀或多結節狀，少數胃腸道腫瘤呈息肉狀[6, 9, 14]。腫瘤大多為單發，僅 1 例見兩個病灶[5]。絕大多數（22 例）無包膜[1, 5, 8-14, 17, 21, 23-26]，部分（11 例）位于皮膚或腎上腺的腫瘤具有完整或部分包膜[1-2, 15-16, 18, 20, 22, 27, 29]。
在組織學形態方面，大多數（25 例）腫瘤與周圍組織分界清楚[1-3, 5-6, 8-10, 13, 19-23, 27, 29]，少數（7 例）腫瘤可見局灶浸潤性生長[1, 6-7, 11, 19, 25]。腫瘤細胞互相吻合交織形成特征性的微囊狀、網狀結構，伴黏液樣或膠原/玻璃樣變間質。少數的病例局灶可見模糊的柵欄狀結構，一般無經典的 Verocay 小體、Antoni A 區和 Antoni B 區[10]。常缺乏膠原樣變的厚壁血管。腫瘤細胞大多呈梭形，胞漿嗜酸性，細胞核呈梭形或卵圓形，核仁小而不明顯，核分裂象少見（<3 個/50個高倍視野），無病理性核分裂。多數病例可見散在淋巴細胞浸潤，僅少數發生于各類腺體（包括腎上腺、腮腺、胰腺和下頜下腺）、支氣管壁及背部深部軟組織的腫瘤周圍可見由淋巴細胞聚集形成的淋巴細胞套（9/41），且很少形成生發中心[1, 11, 13, 21, 23, 29-30]。少數的病例局灶可見紅細胞外滲及泡沫樣組織細胞[1, 10, 13]。
在免疫組織化學方面，所有病例均彌漫強陽性表達 S-100 蛋白，部分病例可不同程度表達 SOX10（4/5）、GFAP（26/33，78.8%）和 Calretinin（1/4），少數病例可散在或局灶表達 CD34（8/21，38.1%）及 CD117（2/18，11.1%）。其他標志物如平滑肌肌動蛋白（SMA）、結蛋白（Desmin）、EMA、PCK、AE1/AE3、極低分子量細胞角蛋白（Cam5.2）、HMB45 等均為陰性。
電鏡下顯示腫瘤細胞可形成多個細長的突起，互相緊密接觸或與鄰近細胞的長突接觸，所有細胞和突起都被一層薄而連續的基膜包繞，細胞內細胞器較少，基質內可見長間距的膠原纖維束[5, 6, 13-14]。
在預后方面，目前報道的 41 例微囊性/網狀神經鞘瘤均行手術完整切除或穿刺診斷后手術切除，其中 29 例獲得隨訪結果，隨訪時間為 12 d～60 個月（中位時間 16 個月），均未出現復發，有 2 例患者死于術后并發癥[1, 11]，1 例死于結腸癌轉移[1]。
2 討論
神經鞘瘤是外周神經常見的良性腫瘤，其發生部位較為廣泛，但常見于肢體遠端及頭頸部皮下組織[4]。根據其組織形態學的不同，可將其分為多個亞型，包括經典型神經鞘瘤、陳舊性或退變性神經鞘瘤、神經母細胞瘤樣神經鞘瘤、上皮樣神經鞘瘤、色素性神經鞘瘤、胃腸道神經鞘瘤、富于細胞性神經鞘瘤、腺樣神經鞘瘤、假腺樣神經鞘瘤、叢狀神經鞘瘤、微囊性/網狀神經鞘瘤以及先天性和兒童富于細胞性叢狀神經鞘瘤[2, 4, 30-31]，這些組織學變異都突出了神經鞘瘤的形態學異質性，若不了解這些不常見的組織學亞型則可能會有誤診的風險。微囊性/網狀神經鞘瘤是一種罕見的神經鞘瘤亞型，多發生于內臟，尤其是胃腸道黏膜下[1]。到 2020 年 2 月為止，文獻中僅報道了 41 例[1-3, 5-30]。因為該類腫瘤罕見，而且其組織學形態與其他腫瘤有一定的交叉重疊，所以在診斷過程中具有一定的挑戰性，尤其是穿刺樣本或者小活檢樣本的診斷[5, 16]。為了加強對微囊性/網狀神經鞘瘤的臨床病理學特征的認識，筆者報道了 2 例發生于直腸及食指的微囊性/網狀神經鞘瘤，并回顧了相關文獻。
2.1 臨床特征
微囊性/網狀神經鞘瘤好發于成年人，尤其是中老年，無明顯性別差異。主要發生于內臟，尤其是胃腸道，且與傳統的胃腸道神經鞘瘤好發于胃不同，此腫瘤多見于下消化道（尤其是結直腸）。多為偶然發現，無明顯癥狀及體征。
2.2 大體表現
腫瘤大體呈結節狀或息肉狀，絕大多數腫瘤無包膜，與周圍界限較清楚或呈推擠性生長邊緣。腫瘤切面多呈灰白或灰黃，實性，質中，伴或不伴黏液感，無出血、壞死和囊性變。
2.3 組織學特征
微囊性/網狀神經鞘瘤的特征性的組織學表現為微囊性、網狀或篩孔狀結構。腫瘤細胞多呈梭形，個別病例腫瘤細胞呈假印戒細胞樣或脂肪母細胞樣，但由于當時并未提出這一亞型，故當時被診斷為外周神經腫瘤伴明顯假印戒樣/脂肪母細胞樣特征，可能為神經鞘瘤亞型[14]。間質多伴黏液樣變，可伴散在的淋巴細胞浸潤，與經典型胃腸道神經鞘瘤常出現的淋巴細胞套不同，淋巴細胞套在微囊性/網狀神經鞘瘤中較為少見。而值得注意的是，筆者報道的這例直腸微囊性/網狀神經鞘瘤為罕見的出現淋巴細胞套的消化道病例。
2.4 免疫組織化學特征
腫瘤細胞彌漫強陽性表達 S-100 蛋白，提示腫瘤細胞具有施萬細胞分化。此外，腫瘤細胞可不同程度地表達 SOX10 和 GFAP。在臨床工作當中，病理醫生根據其組織學特征，結合上述的免疫組織化學標志物，可協助診斷微囊性/網狀神經鞘瘤。
2.5 超微結構
微囊性/網狀神經鞘瘤細胞在電鏡下觀察顯示為施萬細胞的特點，即腫瘤細胞被連續的基膜包繞，并且基質中可見長間距的膠原纖維束。在該類腫瘤的臨床診斷工作中，電鏡檢查是一種較少使用的輔助方法。了解微囊性/網狀神經鞘瘤的電鏡特點，可進一步加深我們對該腫瘤的認識，在某些疑難病例的診斷過程中，也可作為一種額外的輔助診斷方法。
2.6 鑒別診斷
微囊性/網狀神經鞘瘤的特征性組織學表現為在豐富的黏液背景中，形態溫和的梭形細胞相互吻合交織，形成微囊狀、網狀或者篩孔狀結構。這種組織學形態與其他多種腫瘤具有相似性，結合其發生部位，其鑒別診斷主要包括以下幾個方面。
2.6.1 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）
GIST 是消化道最常見的間葉源性腫瘤，當其伴有黏液樣變或囊性變時，可與微囊性/網狀神經鞘瘤具有相似的組織學形態，也可形成疏松的微囊狀結構，或伴有淋巴細胞聚集在腫瘤周圍而形成的淋巴細胞套。所以發生在消化道的微囊性/網狀神經鞘瘤需與 GIST 鑒別[10, 17]。GIST 通常表達 CD117、DOG1、CD34 等標志物，最重要的是，GIST 具有特征性的遺傳學改變[2]，可通過檢測 c-kit 或血小板源性生長因子受體 α 多肽（PDGFRA）基因突變來進一步明確診斷。
2.6.2 腺癌
腺癌是胃腸道最常見的惡性上皮性腫瘤。當消化道的微囊性/網狀神經鞘瘤出現印戒樣或上皮樣細胞形態時，連同黏液樣背景，可能與黏液腺癌及印戒細胞癌鑒別較為困難，尤其是在活檢小組織的診斷中[1, 5]。據文獻報道，個別病例曾被誤診為腺癌伴黏液特征[1]。微囊性/網狀神經鞘瘤無細胞異型性、S-100 蛋白及 GFAP 陽性、上皮標志物陰性，可使其與腺癌相鑒別。此外，出現印戒樣細胞形態時，也需考慮到黑色素瘤、平滑肌脂肪瘤或脂肪肉瘤等幾種可能性[5]，可結合其臨床信息及特異性的免疫組織化學標志物來協助診斷，比如 HMB45、鼠雙微體 2（MDM2）、細胞周期蛋白依賴性激酶 4（CDK4）等。
2.6.3 網狀型神經束膜瘤
網狀型神經束膜瘤是一種良性的周圍神經腫瘤，具有神經束膜細胞分化，多發生于成年人，最常見的發病部位為上肢，尤其是手指。腫瘤細胞也可形成特征性的網格狀結構，故需與發生于上肢的微囊性/網狀神經鞘瘤鑒別[10, 17]。重要的免疫組織化學標志物，包括 EMA、葡萄糖轉運蛋白 1（GLUT1）、Claudin1、S-100 蛋白和 GFAP 可協助診斷[1, 32-33]，網狀型神經束膜瘤可表達 EMA、GLUT1 及 Claudin1，而 S-100 蛋白和 GFAP 陰性，提示神經束膜細胞分化，而微囊性/網狀神經鞘瘤則與之相反，提示施萬細胞分化。
2.6.4 神經鞘黏液瘤
神經鞘黏液瘤是一種良性的具有施萬細胞分化的周圍神經腫瘤，發生于成年人，好發部位為皮膚，尤其是四肢肢端的皮膚[22,26]。其組織學形態表現為腫瘤被纖維分隔、呈多結節狀，腫瘤細胞疏松地分布于豐富的黏液基質中，腫瘤細胞可呈合體樣，通常表達 S-100 蛋白、神經生長因子受體（NGFR）、基因蛋白產物 9.5（PGP9.5）等免疫標志物。雖然神經鞘黏液瘤和微囊性/網狀神經鞘瘤的免疫表型存在重疊，但是它們的生長方式卻不同，微囊/網狀結構在神經鞘黏液瘤中不存在[22]。
2.6.5 肌上皮瘤
肌上皮瘤是一種可發生于軟組織及皮膚的腫瘤。腫瘤細胞可呈梭形或上皮樣，胞漿嗜酸，可呈團巢狀或小梁狀排列，也可形成網格狀結構，同時具有豐富的黏液軟骨樣基質。值得注意的是肌上皮瘤與微囊性/網狀神經鞘瘤均可表達S-100 蛋白及 GFAP[1]，不同的是前者還可表達上皮或肌上皮標志物，比如 AE1/AE3、Cam5.2、EMA、P63、鈣調節蛋白（calponin）等。此外，軟組織和皮膚肌上皮瘤中常見 EWSR1 基因易位，少數發生于骨的肌上皮瘤可見 FUS 基因易位[34-36]。
2.6.6 骨外黏液樣軟骨肉瘤（extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC）
EMC 是一種多葉狀生長的深部軟組織腫瘤。光鏡下可見圓形、上皮樣或短梭形細胞排列成吻合狀的條索，在豐富的黏液背景下形成微囊狀或網狀結構。主要表達波形蛋白（Vimentin），少數表達 S-100 蛋白，且陽性模式為散在陽性而非彌漫陽性[1]。與 EMC 不同，微囊性/網狀神經鞘瘤為彌漫陽性表達 S-100。更為重要的是，EMC 具有特征性的遺傳學改變即 t（9；22）（q22-31；q11-12），形成 EWSR1-NR4A3 融合基因[1, 22]，其可以通過相關基因的檢測來進一步協助診斷。
2.7 治療與預后
微囊性/網狀神經鞘瘤在臨床中最常用的治療方法為手術完整切除，即使少數病例出現局灶浸潤的生長模式，也未見復發或者惡性轉化。因此，目前看來，微囊性/網狀神經鞘瘤仍然不具有明顯的惡性生物學行為。
總之，微囊性/網狀神經鞘瘤是一種罕見的神經鞘瘤組織學亞型，多發生于內臟，其組織學特征與多種腫瘤交叉重疊，需要與多種良惡性腫瘤相鑒別。所以，提高病理醫師以及臨床醫生對該類腫瘤的認識，將有助于避免診療過程中遇到的陷阱。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：魯亞，檢索病例，收集病例臨床及隨訪信息，撰寫文稿；何鑫，收集病例的組織學及免疫組織化學特征，并修改文稿；張紅英，復核病例的組織學形態，并修改最終文稿。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院的倫理審核批準 ［批準文號：2020 年審（284）號］。
