引用本文： 吳云皓, 陳潔. 乳腺癌術后輔助化療對老年患者衰弱、認知功能及生活質量的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(9): 1175-1179. doi: 10.7507/1007-9424.202001071 復制
乳腺癌已成為我國婦女發病率第一的惡性腫瘤[1]，其發病率呈逐年上升的態勢[2]。資料顯示，2014 年我國乳腺癌發病率為 2.877/10 000，病死率為 0.635/10 000，分別位居女性癌癥發病率的第1 位、病死率的第 2 位[3]。術后輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）能顯著降低 70 歲以下中-高復發風險的乳腺癌患者的復發概率，并能延長 1/3 患者的總生存率，這已得到公認[4]。然而老年乳腺癌患者是否也可以從 ACT 中獲益，目前仍然存在爭議，各種指南也無明確結論。除目前缺少關于老年乳腺癌的大樣本前瞻性隨機對照試驗的臨床證據之外，還有很多醫生擔心，ACT 的毒副反應較大，老年患者的生理機能不佳，ACT 是否會加重老年乳腺癌患者的衰弱或認知障礙，甚至有損其生活質量？筆者總結了近年來關于老年乳腺癌患者化療與衰弱、認知功能和生活質量關系的臨床對照試驗，希望能從中獲得一些啟發與幫助。
1 ACT 對老年乳腺癌患者的作用
隨著全球醫療水平的逐漸提高，人類平均壽命的不斷延長，老年人口的數量將會持續增加[5]，老年乳腺癌患者的絕對數量也將會進一步增加。目前資料顯示，我國乳腺癌的年齡別發病率隨年齡的增加而增加，在 55 歲年齡組達到高峰后持續處于較高的發病水平[6]；而其年齡別死亡率也隨年齡的增加而增加，尤其在 70 歲之后隨年齡的增長而迅速升高[2]。由此推測，我國老年女性乳腺癌患者的絕對數目可能不可小覷，并有可能進一步增長。但同時，目前我國老年乳腺癌患者的治療效果卻并不理想[7]。乳腺癌是一種全身性疾病已達成共識，即使是早期的乳腺癌也會發生全身轉移。因此，全身治療尤其是 ACT 對乳腺癌患者的預后有著重要的作用。從已有的研究報道中可知，老年乳腺癌患者的治療不規范，預后較年輕患者差，術后 ACT 的使用率也較低[4, 8-13]。僅有的一些小樣本研究[8, 14-15]提示，老年乳腺癌患者很可能能從 ACT 中獲益。
Inwald 等[16]回顧性分析了 2000 年至 2012 年期間 3 463 例 50 歲以上浸潤性乳腺癌患者的治療及預后情況，發現在 1 300 例 70 歲以上的老年患者中有 27.9% 的患者沒有接受任何輔助治療或是沒有接受標準的輔助治療；此外和年輕患者相比，在分子分型相同的患者中，老年患者接受化療的比例也更低，總生存（overall survival，OS）率更差；該研究還發現，對于任何分子分型的≥70 歲的老年患者，在輔助治療中加入合理的化療方案都可以讓老年患者的 OS 延長。雖然該研究并沒有比較老年乳癌患者的基線數據是否同年輕患者一致，但我們仍舊可以推測：老年乳腺癌患者很有可能能從術后 ACT 中獲益。
Leinert 等[17]通過生活質量（quality of life）量表評價了 1 363 例接受 ACT 治療的乳腺癌患者，發現化療只會輕度增加老年（>65 歲）患者疲勞、惡心和嘔吐的發生。也有研究[18]回顧性分析了美國國立癌癥研究所數據庫（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）的 44 626 例≥66 歲的乳腺癌患者數據，發現同年輕患者相比，化療并不增加 75 歲以上患者生理功能相關的不良事件（function-related adverse events）。因此選擇恰當的 ACT 方案可能并不會明顯增加老年乳腺癌患者化療的副反應。
Muss 等[19]將 633 例 65 歲以上的早期乳腺癌患者進行隨機分組，一組接受標準術后 ACT（CMF 方案或 AC 方案），另一組使用口服化療藥物卡培他濱。在隨訪 10 年時，使用標準術后 ACT 方案組患者的無復發生存（recurrence-free survival，RFS）率高于卡培他濱組（56% 比 50%，HR=0.80，P=0.03），乳腺癌特異生存（breast cancer–specific survival，BCSS）率也高于卡培他濱組（88% 比 82%，HR=0.62，P=0.02），但標準 ACT 的獲益在激素受體陽性的患者中體現不明顯；在多因素分析中，與 65～69 歲年齡組患者相比，大于 70 歲組患者的預后更差。
綜上所述，老年乳腺癌患者接受 ACT 的比例較低，而使用合理的方案進行 ACT 可能可以延長老年乳腺癌患者的 OS，但具體方案的制定、人群與劑量的適配以及化療相關的毒副反應作用分析仍缺少大樣本前瞻性的研究試驗結果[20]。
2 ACT 對老年乳腺癌患者衰弱的影響
衰弱的概念于 1978 年在美國老年聯邦會議上被正式提出，它是指因生理儲備下降和（或）健康缺陷不斷累積而出現的抗應激能力減退的非特異性狀態[21]，用于描述存在多種健康問題累積、長期需要支持性服務以解決日常生活的老年人[22]。衰弱被認為是老年患者失能前的階段。處于衰弱狀態的老年人即使接受到較小的刺激也可造成負性臨床事件。
在一項針對 65 歲以上老年乳腺癌患者的前瞻性隊列研究中，Mandelblatt 等[23]對 1 265 例患者進行了 7 年的隨訪，發現 23.4% 的患者在診斷時已處于衰弱狀態，而這些患者的全因死亡率和乳腺癌相關死亡率均大于非衰弱患者，相對風險分別為 2.4 和 3.1。故推測，衰弱在老年乳腺癌患者中的發生率較高，且這些在化療前已處于衰弱狀態的患者可能會擁有更差的預后。
Extermann 等[24]在一項前瞻性病例對照研究中，納入了 56 例大于 65 歲的 ER（+）的早期乳腺癌術后患者，進一步觀察其抓持、體力、活動、步速等衰弱相關指標，發現與非化療組相比，術后化療組患者的上述指標的差異很小且無統計學意義。而 Dalmasso 等[25]在一項前瞻性研究中，納入了 89 例 70 歲以上的老年浸潤性乳腺癌術后患者，并對其中 46 例使用 TC 方案（多西他賽+環磷酰胺）進行 ACT，檢測在手術后（ACT 前）、ACT 后 3 個月及 ACT 后 1 年時患者血液中的衰弱相關因子：白介素 10（IL-10）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、胰島素樣因子 1（IGF-1）、單核細胞趨化因子 1（MCP-1），以及 8 種年齡相關的 miRNAs（miR-20a、miR-30b、miR-34a、miR-191、miR-301a、miR-320b、miR-374a 和 miR-378a）的表達情況，發現 2 組間上述指標的差異均無統計學意義。故推測 TC 方案的 ACT 可能不會明顯促進老年乳腺癌患者的衰老進展。Bailur 等[26]在一項針對 109 例 70 歲以上的老年乳腺癌患者的前瞻性研究中發現，在診斷時處于虛弱狀態的患者，在化療后粒細胞計數更高，而粒細胞源性抑制細胞和調節性 T 細胞計數更低。這提示即使對于衰弱的老年乳腺癌患者，ACT 可能也不會降低其免疫水平。
另一方面，Aaldriks 等[27]在一項前瞻性非隨機對照試驗研究中，對 55 例 70 歲以上使用姑息性化療的晚期老年乳腺癌患者使用格羅寧根衰弱指標（Groningen frailty indicator，GFI）在 ACT 前后進行評價，定義 GFI≥4 分為衰弱，GFI<4 分為非衰弱，發現 51% 的患者在 ACT 前處于衰弱狀態，且化療前評估為衰弱的老年患者的死亡風險與非衰弱患者相比顯著增高（HR=3.40，P=0.001），且其中位生存時間也比非衰弱患者短 12 個月以上。但令人感到意外的是，在化療前后患者的總體衰弱程度并沒有明顯增加（中位隨訪時間 6 個月，2 分比 3 分，P=0.14）。進一步分析顯示，在 GFI 評分中代表生理狀態的分值在化療后出現升高（P=0.05），提示化療可能會降低老年患者的生理功能。但該研究入組患者數量較少，只有 55 例，僅有 21 例患者完成了≥4 個周期的化療，同時在平均隨訪 16 個月的時間中，75% 的患者發生了死亡。因此該研究結果的可靠性需要進一步的研究證實。
根據目前的研究結果，ACT 對老年患者衰弱的影響可能不是很大，但是對于已經存在衰弱狀態的老年乳腺癌患者來說，優先處理衰弱狀態而后進行化療，也許能獲得更佳的臨床獲益。當然，這些都仍需進一步的前瞻性試驗去證實。衰弱作為一種失能前狀態，其發展緩慢、不典型，容易被老年人和醫務人員所忽視，但是如果及時給予恰當的干預和治療，衰弱狀態是可以逆轉的。因此，我們應該加強對老年乳腺癌患者衰弱狀態的篩查，及時干預和糾正，以避免由此引發的負性事件。
3 ACT 對老年乳腺癌患者認知功能的影響
認知功能是老年患者非常重要的一項心理功能，包含記憶、語言、視空間、執行、計算、理解判斷等重要能力，如果出現 2 項及以上受累，并影響個體的日常或社會能力時，即可診斷為癡呆[28]。由于老年人認知功能自然出現減退，因此化療會不會加速老年患者的這一過程是許多醫生非常關注的問題。
Leinert 等[29]在一項前瞻性的隊列研究中對 193 例≥65 歲的原發性乳腺癌患者使用畫鐘法篩查患者的認知情況，發現在就診時有 1/3 的患者存在不同程度的認知障礙。雖然認知障礙并不是指南中對老年乳腺癌患者使用 ACT 的排除標準，但存在認知障礙的老年乳腺癌患者比不存在認知障礙的患者更不易被醫生推薦使用 ACT（67% 比 46%，P=0.02）。然而當醫生向其推薦使用 ACT 時，2 組患者對 ACT 的接受度并沒有顯著差異（P=0.51）。同時，該研究[29]還指出，影響醫生拒絕高危患者使用 ACT 的最主要原因是患者的年齡和合并癥。Gregorowitsch 等[30]也發現，年齡越大的患者越不容易接受到 ACT 治療，在 120 例 65～70 歲的老年患者中只有 23% 的患者接受了 ACT，而 55 歲以下較為年輕的患者中有 65% 接受了 ACT。同時，該研究[30]還回顧性比較了 ACT 對 715 例不同年齡段早期乳腺癌術后患者認知功能的影響，但是出乎意料的是，這種影響反而對年輕患者較大，55～65 歲的患者次之，對老年患者的影響最小。對于 ACT 后的老年乳腺癌患者來說，認知功能雖然會在化療后 3 個月時有所下降，但在化療后 6、12、18 及 24 個月時，化療組患者的自我認知功能評分均恢復到化療前。Chen等[31]進一步通過頭部 MRI 和美國國立衛生研究院（The National Institutes of Health，NIH）工具箱評估 ACT 對>60 歲的女性乳腺癌患者（14 例行非化療，7 例使用 TC 方案，9 例使用非 TC 方案）腦容量及口頭閱讀能力的影響，發現以上指標在化療組和非化療組間的差異并沒有統計學意義（P>0.05），推測患者的認知功能在接受 ACT 前后并沒有顯著改變。但在探索性數據分析中發現，與非化療組和使用非 TC 方案的患者相比，使用 TC 方案進行 ACT 的患者在化療后的顳葉體積減少量更多[31]。故推測使用 TC 方案進行 ACT 可能會影響患者的認知水平。
Freedman 等[32]對 297 例認知功能無明顯異常的老年乳腺癌女性患者（≥65 歲）在使用標準 ACT 方案（AC 方案或 CMF 方案）或口服卡培他濱方案前后用生活質量問卷對認知功能進行自我評價，發現在化療前擁有較低教育水平、更多淋巴結轉移、較多合并癥、更焦慮和疲憊的患者的基線認知功能更低（P<0.05）。在 24 個月的隨訪中，2 組患者的自我認知評價的變化很小，且每次隨訪時其平均分值的波動范圍均在“認知功能正常”的評分標準內。雖然在化療結束后，標準 ACT 方案組患者的自我認知功能評價較高（P<0.05），但隨著隨訪時間的延長，這種差異也逐漸消失（隨訪時間 24 個月時P=0.619）。因此，使用標準 ACT 方案或口服卡培他濱方案對老年乳腺癌患者進行 ACT，可能都不會損傷患者的遠期認知功能。
因此在老年女性乳腺癌患者群體中，治療前即有不少患者存在認知障礙并且沒有被發現，醫生對于存在認知功能障礙的老年乳腺癌患者可能會采用更保守的治療方案，故會更少地推薦使用 ACT。然而已有的研究[29-32]結果提示：對于老年乳腺癌患者來說，ACT 可能不僅不會影響其認知功能，而且可能不會影響患者的依從性。
4 ACT 對老年乳腺癌患者生活質量的影響
生活質量最初是一種社會學概念，直至 20 世紀 70 年代才逐漸形成健康相關生活質量（health related quality of life，HRQoL）的概念。世界衛生組織（WHO）認為，生活質量是一種主觀性的評價，是個體對于自身生活狀態的滿意程度，主觀性幸福的程度由個人的生活質量決定。鄔滄萍[33]認為，老年人的生活質量由老年人的物質生活、精神文化生活和軀體狀態共同決定。生活質量問卷是一種通過一系列用“是”或“否”回答的問題，從軀體功能、心理功能、社會功能和物質生活狀態 4 個維度來評定生活質量，具有良好的信度和效度，被臨床醫生廣泛使用。
Hurria 等[34]回顧性分析了 256 例 65 歲以上的早期乳腺癌患者（平均年齡為 71.5 歲），并通過癌癥相關的生活質量問卷調查其化療前、化療周期末和化療開始后 12 個月的軀體功能狀況，發現化療雖然可以造成 42% 的老年患者在 ACT 結束后 1 個月內出現軀體功能的衰退（定義為時間點生活質量評分比基線下降超過 10 分），但近一半的患者會在 1 年后恢復（定義為時間點評分恢復到低于基線 10 分以內），而已婚、淋巴結轉移少于 4 枚和化療前食欲正常與軀體功能恢復較好有關（P<0.05）。Brouwers 等[35]的前瞻性病例對照研究結果也與上述結果類似，該研究比較了 57 例使用 TC 方案進行 ACT 的 70 歲以上的老年乳腺癌患者的生活質量變化情況，發現試驗組的生活質量評分在 ACT 后3 個月時略有下降，但會在 1 年后恢復。Quinten等[36]在一項前瞻性研究中也得出了相似的結果，該研究使用癌癥相關的生活質量問卷觀察 109 例 70 歲以上的老年乳腺癌患者的預后，其中 57 例患者使用 TC 方案進行 ACT，52 例患者沒有進行 ACT，發現 ACT 組患者在 ACT 后 3 個月時更易出現疲勞、呼吸困難、腹瀉和食欲不振的癥狀，但在 1 年后恢復正常。所以我們可以推測，對于接受 ACT 的老年乳腺癌患者，由于化療所造成的癥狀負擔和生活質量下降是暫時且短暫的，并不會對其造成長期影響。
另一方面，Leinert 等[17]比較了 1 363 例 ACT 后乳腺癌患者的生活質量變化，進一步發現在接受 ACT 的患者中，65 歲以下的患者與 65～70 歲患者生活質量分值的差異很小，但 65 歲以上的老年乳腺癌患者的化療退出率較非老年患者更高，分別為 25.7% 和 16.2%，差異有統計學意義。
因此，ACT 可能會對老年乳腺癌患者產生短暫的軀體功能的影響，但可以在短期內恢復，并且可能不會對生活質量產生長期較大的影響。
5 小結與討論
老年乳腺癌患者由于其年齡的特殊性，讓許多臨床醫生在為其制定臨床決策時偏向于使用更為保守的方案，故 ACT 的使用率較年輕患者更低。從已有的諸多研究[4, 8-13, 16, 30]中我們可以發現，較低的 ACT 應用率也許是導致老年乳腺癌患者預后不理想的重要原因之一。
總結前文，老年乳腺癌患者很有可能能從 ACT 中獲益。且術后 ACT 對老年乳腺癌患者衰弱、認知功能和生活質量的影響可能不是特別明顯。除此之外，是否還有更多的臨床指標可以幫助我們篩選出適合或不適合 ACT 的老年乳腺癌患者，譬如：合并癥數量、營養狀況、免疫水平、日常生活活動能力、焦慮、抑郁狀態等影響因素。找尋更多適宜老年乳腺癌患者的治療手段，提供更多更高質量的循證醫學證據，仍舊是我們需要繼續討論和前進的方向。
因此，乳腺科與老年醫學學科的交叉融合在老年乳腺癌患者的診治中體現出了重要的作用。老年患者基礎情況差、合并癥多，多學科協作的診療模式勢必會成為常態。如，老年乳腺癌患者可以先經老年醫學學科的醫生進行評估和相關負性狀態的治療后，再在乳腺科進行乳腺癌相關的限期治療。如此路徑是否會達到更好的臨床效益？當然這一切都還需進一步的探索和嘗試。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳云皓參與文獻收集、整理及文稿撰寫，陳潔參與文章選題、審閱及修改。
乳腺癌已成為我國婦女發病率第一的惡性腫瘤[1]，其發病率呈逐年上升的態勢[2]。資料顯示，2014 年我國乳腺癌發病率為 2.877/10 000，病死率為 0.635/10 000，分別位居女性癌癥發病率的第1 位、病死率的第 2 位[3]。術后輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）能顯著降低 70 歲以下中-高復發風險的乳腺癌患者的復發概率，并能延長 1/3 患者的總生存率，這已得到公認[4]。然而老年乳腺癌患者是否也可以從 ACT 中獲益，目前仍然存在爭議，各種指南也無明確結論。除目前缺少關于老年乳腺癌的大樣本前瞻性隨機對照試驗的臨床證據之外，還有很多醫生擔心，ACT 的毒副反應較大，老年患者的生理機能不佳，ACT 是否會加重老年乳腺癌患者的衰弱或認知障礙，甚至有損其生活質量？筆者總結了近年來關于老年乳腺癌患者化療與衰弱、認知功能和生活質量關系的臨床對照試驗，希望能從中獲得一些啟發與幫助。
1 ACT 對老年乳腺癌患者的作用
隨著全球醫療水平的逐漸提高，人類平均壽命的不斷延長，老年人口的數量將會持續增加[5]，老年乳腺癌患者的絕對數量也將會進一步增加。目前資料顯示，我國乳腺癌的年齡別發病率隨年齡的增加而增加，在 55 歲年齡組達到高峰后持續處于較高的發病水平[6]；而其年齡別死亡率也隨年齡的增加而增加，尤其在 70 歲之后隨年齡的增長而迅速升高[2]。由此推測，我國老年女性乳腺癌患者的絕對數目可能不可小覷，并有可能進一步增長。但同時，目前我國老年乳腺癌患者的治療效果卻并不理想[7]。乳腺癌是一種全身性疾病已達成共識，即使是早期的乳腺癌也會發生全身轉移。因此，全身治療尤其是 ACT 對乳腺癌患者的預后有著重要的作用。從已有的研究報道中可知，老年乳腺癌患者的治療不規范，預后較年輕患者差，術后 ACT 的使用率也較低[4, 8-13]。僅有的一些小樣本研究[8, 14-15]提示，老年乳腺癌患者很可能能從 ACT 中獲益。
Inwald 等[16]回顧性分析了 2000 年至 2012 年期間 3 463 例 50 歲以上浸潤性乳腺癌患者的治療及預后情況，發現在 1 300 例 70 歲以上的老年患者中有 27.9% 的患者沒有接受任何輔助治療或是沒有接受標準的輔助治療；此外和年輕患者相比，在分子分型相同的患者中，老年患者接受化療的比例也更低，總生存（overall survival，OS）率更差；該研究還發現，對于任何分子分型的≥70 歲的老年患者，在輔助治療中加入合理的化療方案都可以讓老年患者的 OS 延長。雖然該研究并沒有比較老年乳癌患者的基線數據是否同年輕患者一致，但我們仍舊可以推測：老年乳腺癌患者很有可能能從術后 ACT 中獲益。
Leinert 等[17]通過生活質量（quality of life）量表評價了 1 363 例接受 ACT 治療的乳腺癌患者，發現化療只會輕度增加老年（>65 歲）患者疲勞、惡心和嘔吐的發生。也有研究[18]回顧性分析了美國國立癌癥研究所數據庫（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）的 44 626 例≥66 歲的乳腺癌患者數據，發現同年輕患者相比，化療并不增加 75 歲以上患者生理功能相關的不良事件（function-related adverse events）。因此選擇恰當的 ACT 方案可能并不會明顯增加老年乳腺癌患者化療的副反應。
Muss 等[19]將 633 例 65 歲以上的早期乳腺癌患者進行隨機分組，一組接受標準術后 ACT（CMF 方案或 AC 方案），另一組使用口服化療藥物卡培他濱。在隨訪 10 年時，使用標準術后 ACT 方案組患者的無復發生存（recurrence-free survival，RFS）率高于卡培他濱組（56% 比 50%，HR=0.80，P=0.03），乳腺癌特異生存（breast cancer–specific survival，BCSS）率也高于卡培他濱組（88% 比 82%，HR=0.62，P=0.02），但標準 ACT 的獲益在激素受體陽性的患者中體現不明顯；在多因素分析中，與 65～69 歲年齡組患者相比，大于 70 歲組患者的預后更差。
綜上所述，老年乳腺癌患者接受 ACT 的比例較低，而使用合理的方案進行 ACT 可能可以延長老年乳腺癌患者的 OS，但具體方案的制定、人群與劑量的適配以及化療相關的毒副反應作用分析仍缺少大樣本前瞻性的研究試驗結果[20]。
2 ACT 對老年乳腺癌患者衰弱的影響
衰弱的概念于 1978 年在美國老年聯邦會議上被正式提出，它是指因生理儲備下降和（或）健康缺陷不斷累積而出現的抗應激能力減退的非特異性狀態[21]，用于描述存在多種健康問題累積、長期需要支持性服務以解決日常生活的老年人[22]。衰弱被認為是老年患者失能前的階段。處于衰弱狀態的老年人即使接受到較小的刺激也可造成負性臨床事件。
在一項針對 65 歲以上老年乳腺癌患者的前瞻性隊列研究中，Mandelblatt 等[23]對 1 265 例患者進行了 7 年的隨訪，發現 23.4% 的患者在診斷時已處于衰弱狀態，而這些患者的全因死亡率和乳腺癌相關死亡率均大于非衰弱患者，相對風險分別為 2.4 和 3.1。故推測，衰弱在老年乳腺癌患者中的發生率較高，且這些在化療前已處于衰弱狀態的患者可能會擁有更差的預后。
Extermann 等[24]在一項前瞻性病例對照研究中，納入了 56 例大于 65 歲的 ER（+）的早期乳腺癌術后患者，進一步觀察其抓持、體力、活動、步速等衰弱相關指標，發現與非化療組相比，術后化療組患者的上述指標的差異很小且無統計學意義。而 Dalmasso 等[25]在一項前瞻性研究中，納入了 89 例 70 歲以上的老年浸潤性乳腺癌術后患者，并對其中 46 例使用 TC 方案（多西他賽+環磷酰胺）進行 ACT，檢測在手術后（ACT 前）、ACT 后 3 個月及 ACT 后 1 年時患者血液中的衰弱相關因子：白介素 10（IL-10）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、胰島素樣因子 1（IGF-1）、單核細胞趨化因子 1（MCP-1），以及 8 種年齡相關的 miRNAs（miR-20a、miR-30b、miR-34a、miR-191、miR-301a、miR-320b、miR-374a 和 miR-378a）的表達情況，發現 2 組間上述指標的差異均無統計學意義。故推測 TC 方案的 ACT 可能不會明顯促進老年乳腺癌患者的衰老進展。Bailur 等[26]在一項針對 109 例 70 歲以上的老年乳腺癌患者的前瞻性研究中發現，在診斷時處于虛弱狀態的患者，在化療后粒細胞計數更高，而粒細胞源性抑制細胞和調節性 T 細胞計數更低。這提示即使對于衰弱的老年乳腺癌患者，ACT 可能也不會降低其免疫水平。
另一方面，Aaldriks 等[27]在一項前瞻性非隨機對照試驗研究中，對 55 例 70 歲以上使用姑息性化療的晚期老年乳腺癌患者使用格羅寧根衰弱指標（Groningen frailty indicator，GFI）在 ACT 前后進行評價，定義 GFI≥4 分為衰弱，GFI<4 分為非衰弱，發現 51% 的患者在 ACT 前處于衰弱狀態，且化療前評估為衰弱的老年患者的死亡風險與非衰弱患者相比顯著增高（HR=3.40，P=0.001），且其中位生存時間也比非衰弱患者短 12 個月以上。但令人感到意外的是，在化療前后患者的總體衰弱程度并沒有明顯增加（中位隨訪時間 6 個月，2 分比 3 分，P=0.14）。進一步分析顯示，在 GFI 評分中代表生理狀態的分值在化療后出現升高（P=0.05），提示化療可能會降低老年患者的生理功能。但該研究入組患者數量較少，只有 55 例，僅有 21 例患者完成了≥4 個周期的化療，同時在平均隨訪 16 個月的時間中，75% 的患者發生了死亡。因此該研究結果的可靠性需要進一步的研究證實。
根據目前的研究結果，ACT 對老年患者衰弱的影響可能不是很大，但是對于已經存在衰弱狀態的老年乳腺癌患者來說，優先處理衰弱狀態而后進行化療，也許能獲得更佳的臨床獲益。當然，這些都仍需進一步的前瞻性試驗去證實。衰弱作為一種失能前狀態，其發展緩慢、不典型，容易被老年人和醫務人員所忽視，但是如果及時給予恰當的干預和治療，衰弱狀態是可以逆轉的。因此，我們應該加強對老年乳腺癌患者衰弱狀態的篩查，及時干預和糾正，以避免由此引發的負性事件。
3 ACT 對老年乳腺癌患者認知功能的影響
認知功能是老年患者非常重要的一項心理功能，包含記憶、語言、視空間、執行、計算、理解判斷等重要能力，如果出現 2 項及以上受累，并影響個體的日常或社會能力時，即可診斷為癡呆[28]。由于老年人認知功能自然出現減退，因此化療會不會加速老年患者的這一過程是許多醫生非常關注的問題。
Leinert 等[29]在一項前瞻性的隊列研究中對 193 例≥65 歲的原發性乳腺癌患者使用畫鐘法篩查患者的認知情況，發現在就診時有 1/3 的患者存在不同程度的認知障礙。雖然認知障礙并不是指南中對老年乳腺癌患者使用 ACT 的排除標準，但存在認知障礙的老年乳腺癌患者比不存在認知障礙的患者更不易被醫生推薦使用 ACT（67% 比 46%，P=0.02）。然而當醫生向其推薦使用 ACT 時，2 組患者對 ACT 的接受度并沒有顯著差異（P=0.51）。同時，該研究[29]還指出，影響醫生拒絕高危患者使用 ACT 的最主要原因是患者的年齡和合并癥。Gregorowitsch 等[30]也發現，年齡越大的患者越不容易接受到 ACT 治療，在 120 例 65～70 歲的老年患者中只有 23% 的患者接受了 ACT，而 55 歲以下較為年輕的患者中有 65% 接受了 ACT。同時，該研究[30]還回顧性比較了 ACT 對 715 例不同年齡段早期乳腺癌術后患者認知功能的影響，但是出乎意料的是，這種影響反而對年輕患者較大，55～65 歲的患者次之，對老年患者的影響最小。對于 ACT 后的老年乳腺癌患者來說，認知功能雖然會在化療后 3 個月時有所下降，但在化療后 6、12、18 及 24 個月時，化療組患者的自我認知功能評分均恢復到化療前。Chen等[31]進一步通過頭部 MRI 和美國國立衛生研究院（The National Institutes of Health，NIH）工具箱評估 ACT 對>60 歲的女性乳腺癌患者（14 例行非化療，7 例使用 TC 方案，9 例使用非 TC 方案）腦容量及口頭閱讀能力的影響，發現以上指標在化療組和非化療組間的差異并沒有統計學意義（P>0.05），推測患者的認知功能在接受 ACT 前后并沒有顯著改變。但在探索性數據分析中發現，與非化療組和使用非 TC 方案的患者相比，使用 TC 方案進行 ACT 的患者在化療后的顳葉體積減少量更多[31]。故推測使用 TC 方案進行 ACT 可能會影響患者的認知水平。
Freedman 等[32]對 297 例認知功能無明顯異常的老年乳腺癌女性患者（≥65 歲）在使用標準 ACT 方案（AC 方案或 CMF 方案）或口服卡培他濱方案前后用生活質量問卷對認知功能進行自我評價，發現在化療前擁有較低教育水平、更多淋巴結轉移、較多合并癥、更焦慮和疲憊的患者的基線認知功能更低（P<0.05）。在 24 個月的隨訪中，2 組患者的自我認知評價的變化很小，且每次隨訪時其平均分值的波動范圍均在“認知功能正常”的評分標準內。雖然在化療結束后，標準 ACT 方案組患者的自我認知功能評價較高（P<0.05），但隨著隨訪時間的延長，這種差異也逐漸消失（隨訪時間 24 個月時P=0.619）。因此，使用標準 ACT 方案或口服卡培他濱方案對老年乳腺癌患者進行 ACT，可能都不會損傷患者的遠期認知功能。
因此在老年女性乳腺癌患者群體中，治療前即有不少患者存在認知障礙并且沒有被發現，醫生對于存在認知功能障礙的老年乳腺癌患者可能會采用更保守的治療方案，故會更少地推薦使用 ACT。然而已有的研究[29-32]結果提示：對于老年乳腺癌患者來說，ACT 可能不僅不會影響其認知功能，而且可能不會影響患者的依從性。
4 ACT 對老年乳腺癌患者生活質量的影響
生活質量最初是一種社會學概念，直至 20 世紀 70 年代才逐漸形成健康相關生活質量（health related quality of life，HRQoL）的概念。世界衛生組織（WHO）認為，生活質量是一種主觀性的評價，是個體對于自身生活狀態的滿意程度，主觀性幸福的程度由個人的生活質量決定。鄔滄萍[33]認為，老年人的生活質量由老年人的物質生活、精神文化生活和軀體狀態共同決定。生活質量問卷是一種通過一系列用“是”或“否”回答的問題，從軀體功能、心理功能、社會功能和物質生活狀態 4 個維度來評定生活質量，具有良好的信度和效度，被臨床醫生廣泛使用。
Hurria 等[34]回顧性分析了 256 例 65 歲以上的早期乳腺癌患者（平均年齡為 71.5 歲），并通過癌癥相關的生活質量問卷調查其化療前、化療周期末和化療開始后 12 個月的軀體功能狀況，發現化療雖然可以造成 42% 的老年患者在 ACT 結束后 1 個月內出現軀體功能的衰退（定義為時間點生活質量評分比基線下降超過 10 分），但近一半的患者會在 1 年后恢復（定義為時間點評分恢復到低于基線 10 分以內），而已婚、淋巴結轉移少于 4 枚和化療前食欲正常與軀體功能恢復較好有關（P<0.05）。Brouwers 等[35]的前瞻性病例對照研究結果也與上述結果類似，該研究比較了 57 例使用 TC 方案進行 ACT 的 70 歲以上的老年乳腺癌患者的生活質量變化情況，發現試驗組的生活質量評分在 ACT 后3 個月時略有下降，但會在 1 年后恢復。Quinten等[36]在一項前瞻性研究中也得出了相似的結果，該研究使用癌癥相關的生活質量問卷觀察 109 例 70 歲以上的老年乳腺癌患者的預后，其中 57 例患者使用 TC 方案進行 ACT，52 例患者沒有進行 ACT，發現 ACT 組患者在 ACT 后 3 個月時更易出現疲勞、呼吸困難、腹瀉和食欲不振的癥狀，但在 1 年后恢復正常。所以我們可以推測，對于接受 ACT 的老年乳腺癌患者，由于化療所造成的癥狀負擔和生活質量下降是暫時且短暫的，并不會對其造成長期影響。
另一方面，Leinert 等[17]比較了 1 363 例 ACT 后乳腺癌患者的生活質量變化，進一步發現在接受 ACT 的患者中，65 歲以下的患者與 65～70 歲患者生活質量分值的差異很小，但 65 歲以上的老年乳腺癌患者的化療退出率較非老年患者更高，分別為 25.7% 和 16.2%，差異有統計學意義。
因此，ACT 可能會對老年乳腺癌患者產生短暫的軀體功能的影響，但可以在短期內恢復，并且可能不會對生活質量產生長期較大的影響。
5 小結與討論
老年乳腺癌患者由于其年齡的特殊性，讓許多臨床醫生在為其制定臨床決策時偏向于使用更為保守的方案，故 ACT 的使用率較年輕患者更低。從已有的諸多研究[4, 8-13, 16, 30]中我們可以發現，較低的 ACT 應用率也許是導致老年乳腺癌患者預后不理想的重要原因之一。
總結前文，老年乳腺癌患者很有可能能從 ACT 中獲益。且術后 ACT 對老年乳腺癌患者衰弱、認知功能和生活質量的影響可能不是特別明顯。除此之外，是否還有更多的臨床指標可以幫助我們篩選出適合或不適合 ACT 的老年乳腺癌患者，譬如：合并癥數量、營養狀況、免疫水平、日常生活活動能力、焦慮、抑郁狀態等影響因素。找尋更多適宜老年乳腺癌患者的治療手段，提供更多更高質量的循證醫學證據，仍舊是我們需要繼續討論和前進的方向。
因此，乳腺科與老年醫學學科的交叉融合在老年乳腺癌患者的診治中體現出了重要的作用。老年患者基礎情況差、合并癥多，多學科協作的診療模式勢必會成為常態。如，老年乳腺癌患者可以先經老年醫學學科的醫生進行評估和相關負性狀態的治療后，再在乳腺科進行乳腺癌相關的限期治療。如此路徑是否會達到更好的臨床效益？當然這一切都還需進一步的探索和嘗試。
重要聲明
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作者貢獻聲明：吳云皓參與文獻收集、整理及文稿撰寫，陳潔參與文章選題、審閱及修改。