引用本文： 尹長浩, 李富宇. 肝門部膽管癌淋巴結清掃數量及范圍. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 271-273. doi: 10.7507/1007-9424.202001069 復制
雖然肝門部膽管癌發病率較低，但仍是較常見的膽管惡性腫瘤。肝門部膽管癌易早期發生淋巴結轉移及神經侵犯。手術切緣及淋巴結情況是肝門部膽管癌最重要的預后因素[1-2]。以淋巴結情況為例，未發生淋巴結轉移時，根據腫瘤 T 分期不同，患者術后的 5 年生存率為 37.7%～100%，而無論 T 分期如何若發生淋巴結轉移后患者術后 5 年生存率僅約 25.4%[3]。在胃癌、直腸癌等消化道腫瘤中，淋巴結清掃范圍、清掃數目以及如何根據淋巴結情況對預后進行分層等問題已初步達成了共識[4-5]。然而在肝門部膽管癌中，淋巴結清掃范圍、淋巴結分期指標等問題仍存在較多爭議。筆者現就肝門部膽管癌中關于淋巴結清掃研究的現狀作一總結。
1 淋巴結分期指標
淋巴結情況是肝門部膽管癌的重要預后因素，準確評估淋巴結情況是判斷肝門部膽管癌患者預后、進行手術及輔助治療決策的重要環節。隨著相關研究的不斷深入，肝門部膽管癌的淋巴結分期經歷了根據淋巴結范圍到淋巴結數量的轉變，但是針對淋巴結數量和清掃范圍與患者預后相關性的爭議仍此起彼伏。
1.1 淋巴結清掃總數
2010 年，Ito 等[6]及其同事較早報道了淋巴結清掃數量對肝門部膽管癌患者術后生存的影響，他們的研究納入了美國紀念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的 257 例肝外膽管癌患者（包括 144 例肝門部膽管癌），整個研究隊列的數據分析結果顯示，在術后證實切緣陰性且未發現區域淋巴結轉移（R0N0）的患者中，術中淋巴結清掃總數≥11 枚的患者術后生存情況顯著優于淋巴結清掃總數<11 枚的患者，對于肝門部膽管癌患者，淋巴結清掃數目的估計截斷值為 7 枚。Aoba 等[2]對 2000～2009 年間于日本名古屋大學醫院行根治性切除術的 320 例肝門部膽管癌患者的病例資料進行回顧性分析發現，根據術中淋巴結清掃總數對患者進行了分組分析發現，淋巴結清掃總數≥8 枚與淋巴結清掃總數等于 5、6、7 枚患者的術后生存情況相似，且均優于淋巴結清掃總數≤4 枚的患者；然而 Hakeem 等[7]在隨后的研究卻得到與此相悖的結論，他們的研究回顧性分析了 1994～2010 年間行根治性切除術的肝門部膽管癌患者的資料，結果發現，當淋巴結清掃總數≥20 枚的患者預后不及淋巴結清掃總數<20 枚的患者。基于已有的相關研究結果，為了保證足夠的淋巴結清掃數量對肝門部膽管癌患者淋巴結情況進行準確評估，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第 7 版指南[8]曾建議將肝門部膽管癌術中淋巴結清掃總數提高至 15 枚。但是 2014 年 Kambakamba 等[9]在一項納入了 20 個研究的系統評價中卻發現，淋巴結清掃總數≥15 枚并不能顯著增加陽性淋巴結檢出率，淋巴結清掃總數為 7 枚時即可檢出大部分的陽性淋巴結，也能降低低估淋巴結分期的可能性。因此，雖然目前已有不少研究發現肝門部膽管癌根治術中的淋巴結清掃總數似乎與患者的術后生存情況相關，但是這些研究得到的與患者術后生存相關的淋巴結清掃總數截斷值相差較大，且這些研究均存在樣本量較小、研究時間跨度較大等不足，肝門部膽管癌根治術中至少應清掃及檢獲多少枚淋巴結并未達成共識，2017 年發布的第 8 版 AJCC 指南[10]也沒有再對肝門部膽管癌淋巴結清掃總數的推薦意見。
1.2 淋巴結陽性數
目前，有多項研究發現淋巴結陽性數亦能預測肝門部膽管癌患者根治性切除術后的生存情況。前面提到的 Aoba 等[2]的研究隊列是目前樣本量較大的肝門部膽管癌單中心研究隊列，該研究中對肝門部膽管癌患者的淋巴結情況與其術后生存情況的關系進行了詳細分析，結果顯示，單個區域淋巴結轉移患者術后生存情況顯著優于多個（2 枚及以上）淋巴結轉移的患者。2014 年，Nari 等[11]納入了 58 例經手術治療的肝門部膽管癌患者進行研究發現，淋巴結陽性數目>2 枚與患者的不良預后相關。Bagante 等[12]在一項多中心回顧性研究中納入了 1995～2014 年間的 437 例肝門部膽管癌患者，發現區域淋巴結轉移數目為 1～3 枚時患者的預后顯著優于區域淋巴結轉移數目>3 枚的患者。鑒于上述研究結果，第 8 版 AJCC 指南也對肝門部膽管癌的淋巴結分期進行了調整，將區域淋巴結轉移數目 1～3 枚定義為 N1，區域淋巴結轉移數目>3 枚定義為 N2。但是需要注意，淋巴結清掃總數越多，獲得更多陽性淋巴結的機會也越大，然而肝門部膽管癌術中淋巴結清掃總數一般較少。Ito 等[6]和 Bagante 等[12]的研究中淋巴結清掃總數的中位數僅 3 枚，以他們的研究為例，即使檢獲的淋巴結均為陽性，也有 50% 的患者淋巴結分期至多為 N1，低估淋巴結分期的可能性較大。因此，以淋巴結陽性數對淋巴結情況進行分期的效果需要大宗病例及多中心研究進一步驗證。
1.3 淋巴結陽性比
淋巴結陽性數受淋巴結清掃總數的影響較大，如淋巴結清掃總數不夠，有可能降低淋巴結陽性數，從而影響預后判斷的準確性。而目前肝門部膽管癌淋巴結清掃總數尚未形成共識，于是部分學者提出對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化，以減少因淋巴結清掃總數不同而對淋巴結陽性數的影響。淋巴結陽性比即淋巴結陽性數與淋巴結清掃總數的比值就是對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化的策略之一。已有研究也初步證實了淋巴結陽性比對肝門部膽管癌患者的術后生存有一定影響。2011 年 Guglielmi 等[13]納入了 53 例肝門部膽管癌患者進行研究的結果顯示，淋巴結陽性比>0.25 的患者 5 年生存率低于淋巴結陽性比<0.25 的患者；Aoba 等[2]的研究發現，淋巴結陽性比>0.2 的患者術后生存情況明顯不如淋巴結陽性比≤0.2 的患者；Nari 等[11]的研究也發現陽性淋巴結比>0.2 是影響患者預后的因素；Giuliante 等[1]的研究納入 1992～2007 年期間的 175 例肝門部膽管癌患者的研究發現，淋巴結陽性比>0.2 的患者術后 5 年總生存率明顯下降，但研究也發現，淋巴結陽性比仍然受到淋巴結清掃總數的明顯影響，淋巴結清掃總數為 1～3 枚時其淋巴結陽性比均>0.2。雖然淋巴結陽性比預測術后生存的截斷值相對統一，似乎是對術后生存進行分層的理想淋巴結指標，但是值得注意的是，淋巴結陽性比仍然受淋巴結清掃總數的明顯影響，因此，在淋巴結清掃總數未形成共識時，淋巴結陽性比的預后分層效果仍有待商榷。
1.4 淋巴結對數概率
與淋巴結陽性比相似，淋巴結對數概率也是一種對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化的方式，目的在于將淋巴結清掃總數進行標準化，減少淋巴結清掃總數對淋巴結陽性數的影響。淋巴結對數概率是淋巴結陽性數與淋巴結陰性數的自然對數值[14]。近年來，淋巴結對數概率已成為胃癌、乳腺癌等的重要預后評價指標[15-17]。目前，也有部分研究初步發現淋巴結對數概率對肝門部膽管癌患者術后生存情況的預后分層價值。在 Bagante 等[12]的研究中發現，有 36.2% 的患者存在淋巴結轉移，在這部分患者中，淋巴結陽性比及淋巴結對數概率對患者術后生存情況的分層效果均優于第 7 版 AJCC 指南的淋巴結分期，且在淋巴結檢獲數目<4 枚的患者中，淋巴結對數概率的預后分層效果略優于淋巴結陽性比。Conci 等[14]對 1990～2014 年間行根治性切除術的 99 例肝門部膽管癌患者的資料進行回顧性分析發現，淋巴結陽性數、陽性淋巴結比、淋巴結對數概率預測患者術后生存的效能均優于 AJCC 第 7 版淋巴結分期方法，利用淋巴結對數概率對患者術后生存進行預測的受試者工作特性曲線下面積最大，提示淋巴結對數概率是預測患者術后生存的較好的指標。盡管如此，上述研究時間跨度均超過 10 年，存在偏倚的可能性極大，淋巴結對數概率對肝門部膽管癌患者術后生存情況的影響需多中心更大規模樣本進一步驗證。
2 淋巴結的局部清掃與擴大清掃
第 8 版 AJCC 分期系統將肝門部膽管癌的區域淋巴結轉移定義為沿肝門、膽囊管、膽總管、門靜脈、肝動脈及胰十二指腸后方分布的淋巴結轉移，超出這一范圍即為遠處轉移。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦肝門部膽管癌根治術清掃肝門周圍淋巴結。但是有研究[12, 18]結果顯示，除門靜脈、肝動脈、胰十二指腸后方等部位的淋巴結最常受累外，肝門部膽管癌中淋巴結轉移也多見于腹腔干周圍淋巴結及腹主動脈旁淋巴結。日本名古屋大學醫院的 Kitagawa 等[18]是較早一批探索肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃的學者，他們對 1983～1998 年間的 110 例行肝門部膽管癌根治術的患者進行研究發現，除常規清掃膽總管、肝門及肝總動脈旁淋巴結外，還對腹腔干周圍淋巴結及腹主動脈旁淋巴結進行清掃，該研究中腹主動脈旁淋巴結陽性率為 17.3%，對術后患者進行隨訪發現，對于腹主動脈旁淋巴結陽性的患者，術中腹主動脈旁淋巴結大體表現陰性而術后病理證實陽性的患者生存情況顯著優于術中、術后腹主動脈旁淋巴結均陽性的患者，且與僅區域淋巴結陽性患者的生存情況相似，提示了對肝門部膽管癌患者行擴大淋巴結清掃可能有潛在的生存獲益。荷蘭的一項回顧性研究[19]顯示，肝門部膽管癌患者中淋巴結微轉移的比例可達 12%，且淋巴結微轉移與患者的不良預后相關，而 Kambakamba 等[9]的研究顯示，擴大淋巴結清掃能夠檢獲更多淋巴結。基于以上研究結果，肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃范圍有可能實現對淋巴結更準確的分期。但是也有學者提出了不同的觀點，如 Hakeem 等[7]的研究發現，與區域淋巴結清掃相比，肝門部膽管癌行擴大淋巴結清掃并不能改善患者的生存情況，同時擴大淋巴結清掃更多的淋巴結清掃總數與患者的不良預后相關。以上研究結果提示，肝門部膽管癌是否應行擴大淋巴結清掃目前仍存在爭議。國內也有中心[20]對肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃與區域淋巴結清掃的效果及安全性進行了評估，目前的研究結果顯示，在陰性切緣及無遠處轉移（R0M0）的患者中，擴大淋巴結清掃能改善患者的術后生存情況。一項評估肝門部膽管癌區域淋巴結清掃及擴大淋巴結清掃效果的多中心臨床研究[21]目前也正在進行中。
3 小結
隨著研究的深入和進展，肝門部膽管癌中淋巴結情況的評估，包括對淋巴結清掃數量和范圍的研究，有更加精細化和規范化的趨向，但相關的研究存在樣本量小、研究時間跨度長等缺陷和不足，未來需要更多高級別循證醫學證據的支撐及指導。
雖然肝門部膽管癌發病率較低，但仍是較常見的膽管惡性腫瘤。肝門部膽管癌易早期發生淋巴結轉移及神經侵犯。手術切緣及淋巴結情況是肝門部膽管癌最重要的預后因素[1-2]。以淋巴結情況為例，未發生淋巴結轉移時，根據腫瘤 T 分期不同，患者術后的 5 年生存率為 37.7%～100%，而無論 T 分期如何若發生淋巴結轉移后患者術后 5 年生存率僅約 25.4%[3]。在胃癌、直腸癌等消化道腫瘤中，淋巴結清掃范圍、清掃數目以及如何根據淋巴結情況對預后進行分層等問題已初步達成了共識[4-5]。然而在肝門部膽管癌中，淋巴結清掃范圍、淋巴結分期指標等問題仍存在較多爭議。筆者現就肝門部膽管癌中關于淋巴結清掃研究的現狀作一總結。
1 淋巴結分期指標
淋巴結情況是肝門部膽管癌的重要預后因素，準確評估淋巴結情況是判斷肝門部膽管癌患者預后、進行手術及輔助治療決策的重要環節。隨著相關研究的不斷深入，肝門部膽管癌的淋巴結分期經歷了根據淋巴結范圍到淋巴結數量的轉變，但是針對淋巴結數量和清掃范圍與患者預后相關性的爭議仍此起彼伏。
1.1 淋巴結清掃總數
2010 年，Ito 等[6]及其同事較早報道了淋巴結清掃數量對肝門部膽管癌患者術后生存的影響，他們的研究納入了美國紀念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的 257 例肝外膽管癌患者（包括 144 例肝門部膽管癌），整個研究隊列的數據分析結果顯示，在術后證實切緣陰性且未發現區域淋巴結轉移（R0N0）的患者中，術中淋巴結清掃總數≥11 枚的患者術后生存情況顯著優于淋巴結清掃總數<11 枚的患者，對于肝門部膽管癌患者，淋巴結清掃數目的估計截斷值為 7 枚。Aoba 等[2]對 2000～2009 年間于日本名古屋大學醫院行根治性切除術的 320 例肝門部膽管癌患者的病例資料進行回顧性分析發現，根據術中淋巴結清掃總數對患者進行了分組分析發現，淋巴結清掃總數≥8 枚與淋巴結清掃總數等于 5、6、7 枚患者的術后生存情況相似，且均優于淋巴結清掃總數≤4 枚的患者；然而 Hakeem 等[7]在隨后的研究卻得到與此相悖的結論，他們的研究回顧性分析了 1994～2010 年間行根治性切除術的肝門部膽管癌患者的資料，結果發現，當淋巴結清掃總數≥20 枚的患者預后不及淋巴結清掃總數<20 枚的患者。基于已有的相關研究結果，為了保證足夠的淋巴結清掃數量對肝門部膽管癌患者淋巴結情況進行準確評估，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第 7 版指南[8]曾建議將肝門部膽管癌術中淋巴結清掃總數提高至 15 枚。但是 2014 年 Kambakamba 等[9]在一項納入了 20 個研究的系統評價中卻發現，淋巴結清掃總數≥15 枚并不能顯著增加陽性淋巴結檢出率，淋巴結清掃總數為 7 枚時即可檢出大部分的陽性淋巴結，也能降低低估淋巴結分期的可能性。因此，雖然目前已有不少研究發現肝門部膽管癌根治術中的淋巴結清掃總數似乎與患者的術后生存情況相關，但是這些研究得到的與患者術后生存相關的淋巴結清掃總數截斷值相差較大，且這些研究均存在樣本量較小、研究時間跨度較大等不足，肝門部膽管癌根治術中至少應清掃及檢獲多少枚淋巴結并未達成共識，2017 年發布的第 8 版 AJCC 指南[10]也沒有再對肝門部膽管癌淋巴結清掃總數的推薦意見。
1.2 淋巴結陽性數
目前，有多項研究發現淋巴結陽性數亦能預測肝門部膽管癌患者根治性切除術后的生存情況。前面提到的 Aoba 等[2]的研究隊列是目前樣本量較大的肝門部膽管癌單中心研究隊列，該研究中對肝門部膽管癌患者的淋巴結情況與其術后生存情況的關系進行了詳細分析，結果顯示，單個區域淋巴結轉移患者術后生存情況顯著優于多個（2 枚及以上）淋巴結轉移的患者。2014 年，Nari 等[11]納入了 58 例經手術治療的肝門部膽管癌患者進行研究發現，淋巴結陽性數目>2 枚與患者的不良預后相關。Bagante 等[12]在一項多中心回顧性研究中納入了 1995～2014 年間的 437 例肝門部膽管癌患者，發現區域淋巴結轉移數目為 1～3 枚時患者的預后顯著優于區域淋巴結轉移數目>3 枚的患者。鑒于上述研究結果，第 8 版 AJCC 指南也對肝門部膽管癌的淋巴結分期進行了調整，將區域淋巴結轉移數目 1～3 枚定義為 N1，區域淋巴結轉移數目>3 枚定義為 N2。但是需要注意，淋巴結清掃總數越多，獲得更多陽性淋巴結的機會也越大，然而肝門部膽管癌術中淋巴結清掃總數一般較少。Ito 等[6]和 Bagante 等[12]的研究中淋巴結清掃總數的中位數僅 3 枚，以他們的研究為例，即使檢獲的淋巴結均為陽性，也有 50% 的患者淋巴結分期至多為 N1，低估淋巴結分期的可能性較大。因此，以淋巴結陽性數對淋巴結情況進行分期的效果需要大宗病例及多中心研究進一步驗證。
1.3 淋巴結陽性比
淋巴結陽性數受淋巴結清掃總數的影響較大，如淋巴結清掃總數不夠，有可能降低淋巴結陽性數，從而影響預后判斷的準確性。而目前肝門部膽管癌淋巴結清掃總數尚未形成共識，于是部分學者提出對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化，以減少因淋巴結清掃總數不同而對淋巴結陽性數的影響。淋巴結陽性比即淋巴結陽性數與淋巴結清掃總數的比值就是對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化的策略之一。已有研究也初步證實了淋巴結陽性比對肝門部膽管癌患者的術后生存有一定影響。2011 年 Guglielmi 等[13]納入了 53 例肝門部膽管癌患者進行研究的結果顯示，淋巴結陽性比>0.25 的患者 5 年生存率低于淋巴結陽性比<0.25 的患者；Aoba 等[2]的研究發現，淋巴結陽性比>0.2 的患者術后生存情況明顯不如淋巴結陽性比≤0.2 的患者；Nari 等[11]的研究也發現陽性淋巴結比>0.2 是影響患者預后的因素；Giuliante 等[1]的研究納入 1992～2007 年期間的 175 例肝門部膽管癌患者的研究發現，淋巴結陽性比>0.2 的患者術后 5 年總生存率明顯下降，但研究也發現，淋巴結陽性比仍然受到淋巴結清掃總數的明顯影響，淋巴結清掃總數為 1～3 枚時其淋巴結陽性比均>0.2。雖然淋巴結陽性比預測術后生存的截斷值相對統一，似乎是對術后生存進行分層的理想淋巴結指標，但是值得注意的是，淋巴結陽性比仍然受淋巴結清掃總數的明顯影響，因此，在淋巴結清掃總數未形成共識時，淋巴結陽性比的預后分層效果仍有待商榷。
1.4 淋巴結對數概率
與淋巴結陽性比相似，淋巴結對數概率也是一種對淋巴結清掃總數和淋巴結陽性數進行標準化的方式，目的在于將淋巴結清掃總數進行標準化，減少淋巴結清掃總數對淋巴結陽性數的影響。淋巴結對數概率是淋巴結陽性數與淋巴結陰性數的自然對數值[14]。近年來，淋巴結對數概率已成為胃癌、乳腺癌等的重要預后評價指標[15-17]。目前，也有部分研究初步發現淋巴結對數概率對肝門部膽管癌患者術后生存情況的預后分層價值。在 Bagante 等[12]的研究中發現，有 36.2% 的患者存在淋巴結轉移，在這部分患者中，淋巴結陽性比及淋巴結對數概率對患者術后生存情況的分層效果均優于第 7 版 AJCC 指南的淋巴結分期，且在淋巴結檢獲數目<4 枚的患者中，淋巴結對數概率的預后分層效果略優于淋巴結陽性比。Conci 等[14]對 1990～2014 年間行根治性切除術的 99 例肝門部膽管癌患者的資料進行回顧性分析發現，淋巴結陽性數、陽性淋巴結比、淋巴結對數概率預測患者術后生存的效能均優于 AJCC 第 7 版淋巴結分期方法，利用淋巴結對數概率對患者術后生存進行預測的受試者工作特性曲線下面積最大，提示淋巴結對數概率是預測患者術后生存的較好的指標。盡管如此，上述研究時間跨度均超過 10 年，存在偏倚的可能性極大，淋巴結對數概率對肝門部膽管癌患者術后生存情況的影響需多中心更大規模樣本進一步驗證。
2 淋巴結的局部清掃與擴大清掃
第 8 版 AJCC 分期系統將肝門部膽管癌的區域淋巴結轉移定義為沿肝門、膽囊管、膽總管、門靜脈、肝動脈及胰十二指腸后方分布的淋巴結轉移，超出這一范圍即為遠處轉移。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦肝門部膽管癌根治術清掃肝門周圍淋巴結。但是有研究[12, 18]結果顯示，除門靜脈、肝動脈、胰十二指腸后方等部位的淋巴結最常受累外，肝門部膽管癌中淋巴結轉移也多見于腹腔干周圍淋巴結及腹主動脈旁淋巴結。日本名古屋大學醫院的 Kitagawa 等[18]是較早一批探索肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃的學者，他們對 1983～1998 年間的 110 例行肝門部膽管癌根治術的患者進行研究發現，除常規清掃膽總管、肝門及肝總動脈旁淋巴結外，還對腹腔干周圍淋巴結及腹主動脈旁淋巴結進行清掃，該研究中腹主動脈旁淋巴結陽性率為 17.3%，對術后患者進行隨訪發現，對于腹主動脈旁淋巴結陽性的患者，術中腹主動脈旁淋巴結大體表現陰性而術后病理證實陽性的患者生存情況顯著優于術中、術后腹主動脈旁淋巴結均陽性的患者，且與僅區域淋巴結陽性患者的生存情況相似，提示了對肝門部膽管癌患者行擴大淋巴結清掃可能有潛在的生存獲益。荷蘭的一項回顧性研究[19]顯示，肝門部膽管癌患者中淋巴結微轉移的比例可達 12%，且淋巴結微轉移與患者的不良預后相關，而 Kambakamba 等[9]的研究顯示，擴大淋巴結清掃能夠檢獲更多淋巴結。基于以上研究結果，肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃范圍有可能實現對淋巴結更準確的分期。但是也有學者提出了不同的觀點，如 Hakeem 等[7]的研究發現，與區域淋巴結清掃相比，肝門部膽管癌行擴大淋巴結清掃并不能改善患者的生存情況，同時擴大淋巴結清掃更多的淋巴結清掃總數與患者的不良預后相關。以上研究結果提示，肝門部膽管癌是否應行擴大淋巴結清掃目前仍存在爭議。國內也有中心[20]對肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃與區域淋巴結清掃的效果及安全性進行了評估，目前的研究結果顯示，在陰性切緣及無遠處轉移（R0M0）的患者中，擴大淋巴結清掃能改善患者的術后生存情況。一項評估肝門部膽管癌區域淋巴結清掃及擴大淋巴結清掃效果的多中心臨床研究[21]目前也正在進行中。
3 小結
隨著研究的深入和進展，肝門部膽管癌中淋巴結情況的評估，包括對淋巴結清掃數量和范圍的研究，有更加精細化和規范化的趨向，但相關的研究存在樣本量小、研究時間跨度長等缺陷和不足，未來需要更多高級別循證醫學證據的支撐及指導。