中國的肝細胞癌（后文簡稱肝癌），診斷時約 80% 屬于中晚期，其切除率低及預后不良是導致肝癌總體生存率很低的重要原因。近年來，隨著肝癌靶向藥物的不斷出現、介入技術和栓塞材料的改進、放療設備及技術的進步和程序性死亡受體 1（PD-1）抑制劑研究的進展，肝癌的轉化切除、肝癌的新輔助治療等改善肝癌預后的措施，自然而然地進入到我們的臨床實踐和肝癌醫師的廣泛關注之中。筆者現就轉化切除的歷史與概念變遷，以及轉化治療的主要途徑進行闡述。

1   肝癌轉化切除的歷史與概念上的變遷

1970 年，Hermann 等^[1]報道，不能切除的肝胚胎細胞瘤經過放療和化療后進行了切除。1975 年初，Yu 等對 1 例評估不能切除的肝癌患者進行化療（方案為噻替哌、5-氟尿嘧啶和長春新堿），9 個月后腫塊明顯縮小，進行了成功的手術切除；該研究團隊后又對多例探查確定不能夠切除的大肝癌或巨大肝癌，術中進行肝動脈結扎加插管注入栓塞劑和化療藥，3～6 個月后經過核素掃描評估腫瘤縮小 40% 到 50%，再次手術探查并進行了切除，1983 年發表論文^[2]時余業勤等稱之為大肝癌的分階段治療。緊接著，Chen 等^[3]也發表了類似的研究結果。1977 年，Shafer 等^[4]發表論文報道，單中心不能切除的肝胚胎細胞瘤經過放化療后成功切除，論文中提到了聯合治療、術前輔助治療和術前轉化治療這幾個概念。1987 年，Sitzmann 等^[5]報道用¹³¹I 或⁹⁰Y 標記抗鐵蛋白抗體治療不能切除的肝癌，聯合放療和化療后，11 例中有 7 例接受了切除。論文中提到了上海中山醫院湯釗猷團隊也在進行類似的研究：19 例患者中的 4 例經治療達到可切除（2 例已切除，2 例待切除）。該論文中明確定義為“轉化”治療。很快湯釗猷團隊^[6-8]也發表了轉化切除的論文。

1997 年，Bismuth 團隊發表論文^[9]，回顧了其所在中心開展的術前經導管動脈化療栓塞術（TACE）對伴肝硬變肝癌患者行肝切除和肝移植的影響，結果顯示，有 62% 的肝癌達到“降期”或完全壞死，改善了無復發生存時間，改善了可切除性。該文中明確提出了“降期”的概念。2004 年 Lau 等^[10]發表不可切除肝癌“降期”后挽救性切除的論著，其降期措施包括系統性化療、動脈內注射⁹⁰Y 微球等，該文中也提到了“降期”的概念。

另一方面，切除后剩余肝體積（future liver remnant，FLR）不足一直是困擾肝癌肝切除的重大問題。1990 年，Makuuchi 等^[11]首次報道了 1 例肝門膽管癌患者切除前行門靜脈栓塞術（PVE）。后來發展起來的肝靜脈系統栓堵（LVD）技術^[12]及聯合肝臟離斷及門靜脈結扎的分步肝切除術（ALPPS）的第一步^[13]都能夠促進 FLR 增大，其中多數患者能夠達到轉化切除。

近 10 年來，由于索拉非尼^[14]、瑞戈非尼、侖伐替尼及 PD-1 抑制劑的逐漸應用，特別是 TACE 聯合索拉非尼、TACE 聯合侖伐替尼、TACE 聯合靶向藥物及 PD-1 抑制劑、放射治療聯合靶向藥物及 PD-1 抑制劑等的應用，在臨床上觀察到不可切除性肝癌變成可切除性肝癌的機會好像明顯增加。

1997 年 Bismuth 團隊^[9]提出了“降期”的概念，但初次提出 BCLC 肝癌分期是 1999 年^[15]，因此用“降期”的概念值得商榷，可能用“轉化”的概念更符合實際情況。藥物和放療技術的進步，使轉化治療還表現出可以轉化腫瘤的生物學行為的作用，讓不可控的生物學行為轉化為可控，最后甚至治愈腫瘤。

因此，轉化切除的基本概念是把不能夠切除的肝癌經過某種治療或某幾種治療的聯合處理，變成具有可切除性的肝癌并進行了腫瘤切除。初次不能夠切除的肝癌進行的介入治療、靶向治療、放射治療、化療、免疫治療，以及它們兩種或多種治療的聯合的最好目標就是達到轉化切除。

2   肝癌轉化治療的主要途徑

2.1   以增加 FLR 為主要目標的肝癌轉化切除

2.1.1   PVE 技術

1975 年，Honjo 等^[16]報道用門靜脈結扎治療不可切除的肝癌。1986 年，Kinoshita 等^[17]采用 PVE 治療經導管動脈栓塞術（TAE）后無效的肝癌伴門靜脈癌栓（PVTT）的蔓延，發現 PVE 比 TAE 更安全，可協同增強 TAE 治療肝癌的療效，還能導致對側肝組織的增生。1990 年，Makuuchi 等^[11]首次報道了 1 例肝門膽管癌患者切除前行 PVE。此后法國等很多國家逐步開展 PVE 技術，至今（2019 年）已成為常規臨床技術^[18]。此外，周偉平觀察發現，用 α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）膠進行 PVE（FLR 每天增生 9.4 mL），比用明膠海綿（每天增生 3.7 mL）進行 PVE，增生速度加快（待發表資料）。

2.1.2   LVD 技術

2009 年 Hwang 等^[12]對 12 例擬行擴大右半肝切除的肝腫瘤患者先行 PVE，但 PVE 術后 2 周患者的 FLR 仍然小于 40%，隨后進行了肝靜脈栓塞術（HVE），PVE 術前 FLR 為（34.8±1.5）%，PVE 術后 2 周時 FLR 為（39.7±0.6）%，HVE 術后 2 周 FLR 增長至（44.2±1.1）%，其中 9 例患者最后成功接受了二期肝切除。2016，Guiu 等^[19]取消了右支門靜脈和右支肝靜脈栓塞術之間的 2 周間隔期，即患者同時完成 PVE 和 HVE，并正式命名為 liver venous deprivation（LVD）。由于肝中靜脈 2/3 的血液來自右半肝，2017 年 Guiu 等^[20]進一步提出 extended liver venous deprivation（eLVD），即在 LVD 的基礎上，再封堵肝中靜脈及其附屬靜脈，徹底隔斷右肝的靜脈回流。筆者團隊^[21]在國內首先成功開展 1 例右肝門肝癌患者的 LVD，達到了解剖性和寬切緣肝切除，并初次中文命名 LVD 為“肝靜脈系統栓堵術”。

2.1.3   ALPPS 技術

2012 年德國 Schnitzbauer 等^[13]系統報道了 ALPPS 技術的研究結果。中國首次把 ALPPS 技術應用于肝癌治療的是周儉團隊^[22]。隨后筆者團隊^[23]也報道了 ALPPS 技術在肝癌轉化切除中的應用。其后至今約 6 年的發展與技術改進，包括改良術式，如第一步手術經腹腔鏡完成^[24]，到第一和第二步手術都經腹腔鏡完成^[25]，以及第一步的斷肝方法改變為束帶結扎^[26]、微波或射頻^[27]、肝部分離斷^[28]等，從而減少了并發癥的發生，ALPPS 現在已經成為了臨床上的常規術式。中國在國際上較大宗報道 ALPPS 轉化切除肝癌的是周儉團隊^[29]以及筆者團隊^[30]。

2.2   以縮小肝癌為主要目標的轉化切除

2.2.1   TACE

從 1977 年開始，Yamada 等^[31]開展肝動脈灌注碘化油治療肝癌，到 1983 年發表論文。在 1979 年，林貴等^[32]開展以肝動脈造影診斷原發性肝癌。1983 年 Yu 等^[2]報道了大肝癌的分階段治療。1984 年林貴等^[33]報道用肝動脈栓塞（明膠海綿）治療原發性肝癌。1993 年 Yu 等^[8]報道，肝癌經過 TACE 縮小后切除。2005 年 Yao 等^[34]報道，以 TACE 為主的局部治療可改善肝癌肝移植的預后。

2.2.2   化療

1975 年初，Yu 等^[2]對 1 例評估不能切除的肝癌患者進行化療（方案為噻替哌、5-氟尿嘧啶和長春新堿），9 個月后腫塊明顯縮小，該患者進行了成功的手術切除。2006 年美國 Aderson 癌癥中心 Zorzi 等^[35]報道：1 例不可切除肝癌經過 PIAF（順鉑+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干擾素）方案治療后，甲胎蛋白明顯下降、腫瘤明顯縮小，然后進行了只保留Ⅵ段和部分Ⅶ段的次全肝切除，切除標本未查及癌細胞，術后 40 個月隨訪患者仍無瘤生存。

2.2.3   靶向藥物治療

2011 年法國 Irtan 等^[14]報道了 2 例伴 PVTT 的肝癌患者，分別經過 10 個月和 12 個月的索拉非尼治療后，患者甲胎蛋白正常、PVTT 消失和腫瘤明顯縮小，然后進行了切除，切除標本行病理學檢查未發現癌細胞，術后 1 年仍然無瘤生存。

2.2.4   TACE+靶向藥物

2017 年周杰團隊^[36]報道了 21 例用 TACE 聯合索拉非尼治療初次評估不能夠切除的肝癌病例，平均治療 52.3 d 后，再次評估后進行了切除。

2.2.5   經肝動脈灌注化療（HAIC） +靶向藥物

2019 年石明團隊^[37]報道了 HAIC 聯合索拉非尼治療不可切除的肝癌患者，最后有 12.8% 的患者獲得了切除。

2.2.6   HAIC+放療

2017 年日本學者 Hamaoka 等^[38]報道 52 例不可切除的肝癌患者，經過 HAIC 治療，伴 PVTT 患者聯合三維適形放療（3D-CRT）治療，最后 7 例患者獲得了切除。

2.3   以促進剩余肝增生和縮小腫瘤兩個維度都實施的轉化切除

2.3.1   TACE+PVE

法國 Ronot 等^[39]報道了 1 組 Child A 級單側肝癌患者，無論可否進行切除術，都按計劃進行 TACE 加 PVE 的序貫處理，最后 54 例中有 39 例獲得了切除，其中 4/6 為 BCLC C 期患者。該研究結果還顯示，無論腫瘤負荷大小，最后都獲得了良好的腫瘤學預后。幾乎同期發表的系統回顧^[40]也顯示，大肝癌接受 TACE+PVE 策略治療后比單用 PVE 治療有更大的 FLR、更高的切除率和更高的 5 年生存率。

2.3.2   ALPPS+TACE

周儉團隊^[41]報道，1 例伴慢性肝病的巨大肝癌患者在 ALPPS 第一步后未能夠達到足夠的 FLR，進行挽救性 TACE 后獲得了成功切除。

2.3.3   TACE+LVD

筆者團隊最近完成了 1 例經過 TACE 聯合 LVD 轉化治療后成功切除的右側肝癌伴肝靜脈和腔靜脈癌栓病例（待發表資料）。

3   目前進行的肝癌綜合治療可望提高轉化切除率

隨著不可切除肝癌綜合治療的進步，其治療目標設定為二期切除已經值得期待。正在開展的研究中，不同免疫治療藥物聯合或免疫治療藥物聯合其他治療方式，正在火熱進行中，免疫治療的聯合治療或將成為重要的治療方式：如正在進行的 pembrolizumab regorafenib（NCT03347292）、pembrolizumab+lenvatinib（NCT03006926）、Nivolumab+sorafenib（NCT03439891）等研究。肝癌的重要治療手段包括 TACE 和體部立體定向放療（SBRT），聯合靶向治療和 PD-1 抑制劑可能是最值得研究的聯合方案，如 TACE+pembrolizumab（NCT03397654）、TACE+nivolumab（NCT03572582）、TACE+durvalumab+bevacizumab（NCT03778957）、SBRT+pembrolizumab（NCT03316872）等正在進行中^[42]。

4   展望

Lau 等^[43]總結了 2007 年以前的 7 項研究結果：二期切除前的不同“降期”手段包括 TACE、全身化療、化學免疫療法、經動脈⁹⁰Y 微球治療、化療、外放射和（或）¹³¹I-鐵蛋白抗體、肝動脈結扎合并插管（HAL+HAI）、放射免疫治療和超分割局部外放療，其中有 8%～18% 的患者獲得轉化切除，其 5 年生存率為 25%～57%。隨著藥物治療效果的改善，TACE、PVE、LVD 等技術的改良，以及綜合治療方案的優化，不可切除肝癌的轉化切除率在不遠的將來或將有明顯的提高。不可切除肝癌綜合治療的最好目標就是達到挽救性切除，以爭取更好的無瘤生存率和總體生存率。

另一個方面，即便是小肝癌，其切除后的 5 年復發率也達 50% 左右，明顯降低肝癌切除后復發率特別是早期復發（1 年以內）也是迫切需要解決的難題。例如，目前已經有不少的方法來預測小肝癌伴發的脈管內癌栓（MVI），如果評估認為解剖性肝切除或寬切緣切除都難于切除所有 MVI，那么術前使用綜合治療來轉化腫瘤的生物學行為則是可以考慮的，這就是所謂的新輔助治療。前面的引用文獻中，實際上不少報道的資料，既包括轉化切除也包括新輔助治療后切除病例，有交疊的情況。肝癌的新輔助治療僅有初步研究結果^[44]，也值得深入研究。筆者相信，在不遠的將來，外科醫生只會進行良好預后前提下的肝癌手術切除。

中國的肝細胞癌（后文簡稱肝癌），診斷時約 80% 屬于中晚期，其切除率低及預后不良是導致肝癌總體生存率很低的重要原因。近年來，隨著肝癌靶向藥物的不斷出現、介入技術和栓塞材料的改進、放療設備及技術的進步和程序性死亡受體 1（PD-1）抑制劑研究的進展，肝癌的轉化切除、肝癌的新輔助治療等改善肝癌預后的措施，自然而然地進入到我們的臨床實踐和肝癌醫師的廣泛關注之中。筆者現就轉化切除的歷史與概念變遷，以及轉化治療的主要途徑進行闡述。

1   肝癌轉化切除的歷史與概念上的變遷

1970 年，Hermann 等^[1]報道，不能切除的肝胚胎細胞瘤經過放療和化療后進行了切除。1975 年初，Yu 等對 1 例評估不能切除的肝癌患者進行化療（方案為噻替哌、5-氟尿嘧啶和長春新堿），9 個月后腫塊明顯縮小，進行了成功的手術切除；該研究團隊后又對多例探查確定不能夠切除的大肝癌或巨大肝癌，術中進行肝動脈結扎加插管注入栓塞劑和化療藥，3～6 個月后經過核素掃描評估腫瘤縮小 40% 到 50%，再次手術探查并進行了切除，1983 年發表論文^[2]時余業勤等稱之為大肝癌的分階段治療。緊接著，Chen 等^[3]也發表了類似的研究結果。1977 年，Shafer 等^[4]發表論文報道，單中心不能切除的肝胚胎細胞瘤經過放化療后成功切除，論文中提到了聯合治療、術前輔助治療和術前轉化治療這幾個概念。1987 年，Sitzmann 等^[5]報道用¹³¹I 或⁹⁰Y 標記抗鐵蛋白抗體治療不能切除的肝癌，聯合放療和化療后，11 例中有 7 例接受了切除。論文中提到了上海中山醫院湯釗猷團隊也在進行類似的研究：19 例患者中的 4 例經治療達到可切除（2 例已切除，2 例待切除）。該論文中明確定義為“轉化”治療。很快湯釗猷團隊^[6-8]也發表了轉化切除的論文。

1997 年，Bismuth 團隊發表論文^[9]，回顧了其所在中心開展的術前經導管動脈化療栓塞術（TACE）對伴肝硬變肝癌患者行肝切除和肝移植的影響，結果顯示，有 62% 的肝癌達到“降期”或完全壞死，改善了無復發生存時間，改善了可切除性。該文中明確提出了“降期”的概念。2004 年 Lau 等^[10]發表不可切除肝癌“降期”后挽救性切除的論著，其降期措施包括系統性化療、動脈內注射⁹⁰Y 微球等，該文中也提到了“降期”的概念。

另一方面，切除后剩余肝體積（future liver remnant，FLR）不足一直是困擾肝癌肝切除的重大問題。1990 年，Makuuchi 等^[11]首次報道了 1 例肝門膽管癌患者切除前行門靜脈栓塞術（PVE）。后來發展起來的肝靜脈系統栓堵（LVD）技術^[12]及聯合肝臟離斷及門靜脈結扎的分步肝切除術（ALPPS）的第一步^[13]都能夠促進 FLR 增大，其中多數患者能夠達到轉化切除。

近 10 年來，由于索拉非尼^[14]、瑞戈非尼、侖伐替尼及 PD-1 抑制劑的逐漸應用，特別是 TACE 聯合索拉非尼、TACE 聯合侖伐替尼、TACE 聯合靶向藥物及 PD-1 抑制劑、放射治療聯合靶向藥物及 PD-1 抑制劑等的應用，在臨床上觀察到不可切除性肝癌變成可切除性肝癌的機會好像明顯增加。

1997 年 Bismuth 團隊^[9]提出了“降期”的概念，但初次提出 BCLC 肝癌分期是 1999 年^[15]，因此用“降期”的概念值得商榷，可能用“轉化”的概念更符合實際情況。藥物和放療技術的進步，使轉化治療還表現出可以轉化腫瘤的生物學行為的作用，讓不可控的生物學行為轉化為可控，最后甚至治愈腫瘤。

因此，轉化切除的基本概念是把不能夠切除的肝癌經過某種治療或某幾種治療的聯合處理，變成具有可切除性的肝癌并進行了腫瘤切除。初次不能夠切除的肝癌進行的介入治療、靶向治療、放射治療、化療、免疫治療，以及它們兩種或多種治療的聯合的最好目標就是達到轉化切除。

2   肝癌轉化治療的主要途徑

2.1   以增加 FLR 為主要目標的肝癌轉化切除

2.1.1   PVE 技術

1975 年，Honjo 等^[16]報道用門靜脈結扎治療不可切除的肝癌。1986 年，Kinoshita 等^[17]采用 PVE 治療經導管動脈栓塞術（TAE）后無效的肝癌伴門靜脈癌栓（PVTT）的蔓延，發現 PVE 比 TAE 更安全，可協同增強 TAE 治療肝癌的療效，還能導致對側肝組織的增生。1990 年，Makuuchi 等^[11]首次報道了 1 例肝門膽管癌患者切除前行 PVE。此后法國等很多國家逐步開展 PVE 技術，至今（2019 年）已成為常規臨床技術^[18]。此外，周偉平觀察發現，用 α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）膠進行 PVE（FLR 每天增生 9.4 mL），比用明膠海綿（每天增生 3.7 mL）進行 PVE，增生速度加快（待發表資料）。

2.1.2   LVD 技術

2009 年 Hwang 等^[12]對 12 例擬行擴大右半肝切除的肝腫瘤患者先行 PVE，但 PVE 術后 2 周患者的 FLR 仍然小于 40%，隨后進行了肝靜脈栓塞術（HVE），PVE 術前 FLR 為（34.8±1.5）%，PVE 術后 2 周時 FLR 為（39.7±0.6）%，HVE 術后 2 周 FLR 增長至（44.2±1.1）%，其中 9 例患者最后成功接受了二期肝切除。2016，Guiu 等^[19]取消了右支門靜脈和右支肝靜脈栓塞術之間的 2 周間隔期，即患者同時完成 PVE 和 HVE，并正式命名為 liver venous deprivation（LVD）。由于肝中靜脈 2/3 的血液來自右半肝，2017 年 Guiu 等^[20]進一步提出 extended liver venous deprivation（eLVD），即在 LVD 的基礎上，再封堵肝中靜脈及其附屬靜脈，徹底隔斷右肝的靜脈回流。筆者團隊^[21]在國內首先成功開展 1 例右肝門肝癌患者的 LVD，達到了解剖性和寬切緣肝切除，并初次中文命名 LVD 為“肝靜脈系統栓堵術”。

2.1.3   ALPPS 技術

2012 年德國 Schnitzbauer 等^[13]系統報道了 ALPPS 技術的研究結果。中國首次把 ALPPS 技術應用于肝癌治療的是周儉團隊^[22]。隨后筆者團隊^[23]也報道了 ALPPS 技術在肝癌轉化切除中的應用。其后至今約 6 年的發展與技術改進，包括改良術式，如第一步手術經腹腔鏡完成^[24]，到第一和第二步手術都經腹腔鏡完成^[25]，以及第一步的斷肝方法改變為束帶結扎^[26]、微波或射頻^[27]、肝部分離斷^[28]等，從而減少了并發癥的發生，ALPPS 現在已經成為了臨床上的常規術式。中國在國際上較大宗報道 ALPPS 轉化切除肝癌的是周儉團隊^[29]以及筆者團隊^[30]。

2.2   以縮小肝癌為主要目標的轉化切除

2.2.1   TACE

從 1977 年開始，Yamada 等^[31]開展肝動脈灌注碘化油治療肝癌，到 1983 年發表論文。在 1979 年，林貴等^[32]開展以肝動脈造影診斷原發性肝癌。1983 年 Yu 等^[2]報道了大肝癌的分階段治療。1984 年林貴等^[33]報道用肝動脈栓塞（明膠海綿）治療原發性肝癌。1993 年 Yu 等^[8]報道，肝癌經過 TACE 縮小后切除。2005 年 Yao 等^[34]報道，以 TACE 為主的局部治療可改善肝癌肝移植的預后。

2.2.2   化療

1975 年初，Yu 等^[2]對 1 例評估不能切除的肝癌患者進行化療（方案為噻替哌、5-氟尿嘧啶和長春新堿），9 個月后腫塊明顯縮小，該患者進行了成功的手術切除。2006 年美國 Aderson 癌癥中心 Zorzi 等^[35]報道：1 例不可切除肝癌經過 PIAF（順鉑+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干擾素）方案治療后，甲胎蛋白明顯下降、腫瘤明顯縮小，然后進行了只保留Ⅵ段和部分Ⅶ段的次全肝切除，切除標本未查及癌細胞，術后 40 個月隨訪患者仍無瘤生存。

2.2.3   靶向藥物治療

2011 年法國 Irtan 等^[14]報道了 2 例伴 PVTT 的肝癌患者，分別經過 10 個月和 12 個月的索拉非尼治療后，患者甲胎蛋白正常、PVTT 消失和腫瘤明顯縮小，然后進行了切除，切除標本行病理學檢查未發現癌細胞，術后 1 年仍然無瘤生存。

2.2.4   TACE+靶向藥物

2017 年周杰團隊^[36]報道了 21 例用 TACE 聯合索拉非尼治療初次評估不能夠切除的肝癌病例，平均治療 52.3 d 后，再次評估后進行了切除。

2.2.5   經肝動脈灌注化療（HAIC） +靶向藥物

2019 年石明團隊^[37]報道了 HAIC 聯合索拉非尼治療不可切除的肝癌患者，最后有 12.8% 的患者獲得了切除。

2.2.6   HAIC+放療

2017 年日本學者 Hamaoka 等^[38]報道 52 例不可切除的肝癌患者，經過 HAIC 治療，伴 PVTT 患者聯合三維適形放療（3D-CRT）治療，最后 7 例患者獲得了切除。

2.3   以促進剩余肝增生和縮小腫瘤兩個維度都實施的轉化切除

2.3.1   TACE+PVE

法國 Ronot 等^[39]報道了 1 組 Child A 級單側肝癌患者，無論可否進行切除術，都按計劃進行 TACE 加 PVE 的序貫處理，最后 54 例中有 39 例獲得了切除，其中 4/6 為 BCLC C 期患者。該研究結果還顯示，無論腫瘤負荷大小，最后都獲得了良好的腫瘤學預后。幾乎同期發表的系統回顧^[40]也顯示，大肝癌接受 TACE+PVE 策略治療后比單用 PVE 治療有更大的 FLR、更高的切除率和更高的 5 年生存率。

2.3.2   ALPPS+TACE

周儉團隊^[41]報道，1 例伴慢性肝病的巨大肝癌患者在 ALPPS 第一步后未能夠達到足夠的 FLR，進行挽救性 TACE 后獲得了成功切除。

2.3.3   TACE+LVD

筆者團隊最近完成了 1 例經過 TACE 聯合 LVD 轉化治療后成功切除的右側肝癌伴肝靜脈和腔靜脈癌栓病例（待發表資料）。

3   目前進行的肝癌綜合治療可望提高轉化切除率

隨著不可切除肝癌綜合治療的進步，其治療目標設定為二期切除已經值得期待。正在開展的研究中，不同免疫治療藥物聯合或免疫治療藥物聯合其他治療方式，正在火熱進行中，免疫治療的聯合治療或將成為重要的治療方式：如正在進行的 pembrolizumab regorafenib（NCT03347292）、pembrolizumab+lenvatinib（NCT03006926）、Nivolumab+sorafenib（NCT03439891）等研究。肝癌的重要治療手段包括 TACE 和體部立體定向放療（SBRT），聯合靶向治療和 PD-1 抑制劑可能是最值得研究的聯合方案，如 TACE+pembrolizumab（NCT03397654）、TACE+nivolumab（NCT03572582）、TACE+durvalumab+bevacizumab（NCT03778957）、SBRT+pembrolizumab（NCT03316872）等正在進行中^[42]。

4   展望

Lau 等^[43]總結了 2007 年以前的 7 項研究結果：二期切除前的不同“降期”手段包括 TACE、全身化療、化學免疫療法、經動脈⁹⁰Y 微球治療、化療、外放射和（或）¹³¹I-鐵蛋白抗體、肝動脈結扎合并插管（HAL+HAI）、放射免疫治療和超分割局部外放療，其中有 8%～18% 的患者獲得轉化切除，其 5 年生存率為 25%～57%。隨著藥物治療效果的改善，TACE、PVE、LVD 等技術的改良，以及綜合治療方案的優化，不可切除肝癌的轉化切除率在不遠的將來或將有明顯的提高。不可切除肝癌綜合治療的最好目標就是達到挽救性切除，以爭取更好的無瘤生存率和總體生存率。

另一個方面，即便是小肝癌，其切除后的 5 年復發率也達 50% 左右，明顯降低肝癌切除后復發率特別是早期復發（1 年以內）也是迫切需要解決的難題。例如，目前已經有不少的方法來預測小肝癌伴發的脈管內癌栓（MVI），如果評估認為解剖性肝切除或寬切緣切除都難于切除所有 MVI，那么術前使用綜合治療來轉化腫瘤的生物學行為則是可以考慮的，這就是所謂的新輔助治療。前面的引用文獻中，實際上不少報道的資料，既包括轉化切除也包括新輔助治療后切除病例，有交疊的情況。肝癌的新輔助治療僅有初步研究結果^[44]，也值得深入研究。筆者相信，在不遠的將來，外科醫生只會進行良好預后前提下的肝癌手術切除。