引用本文： 曲艷吉, 羅丹東, 劉小清, 溫樹生, 聶志強, 龐程程, 岑堅正, 許剛, 麥勁壯, 歐艷秋, 高向民, 吳勇, 陳寄梅, 莊建. 大動脈調轉術：單中心20年571例患者結果的雙向隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(2): 133-141. doi: 10.7507/1007-4848.201912039 復制
我國每年約有 15～20 萬先天性心臟病（先心病）患兒出生[1]。完全性大動脈轉位（complete transposition of the great arteries，TGA）占比 5%～7%，是復雜先心病中最常見的一種亞型[2]。
TGA 的矯治手術—大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO）是衡量一個中心先心病治療水平的標準[3]。根據胸外科醫師學會先天性心臟病手術數據庫（The Society of Thoracic Surgeons Congenital Heart Surgery Database），2013～2016 年發達地區嬰兒 ASO 和 ASO 合并室間隔缺損（ventricular septum defect，VSD）修補術累積手術死亡率分別低至 2.2% 和 5.1%[4]。大部分發達地區報道的 ASO 術后 20 年生存率均高于 90%[5-9]。
盡管發達國家在過去 60 年中已經優化了對 TGA 的治療，ASO 手術取得了良好的效果，但發展中國家開展 ASO 僅 20 年，且少有關于 ASO 術后長期結果的總結。因此，我們連續納入 20 年間共計 571 例在華南地區大型轉診心臟中心接受 ASO 進行雙心室矯治的患者，描述 ASO 患者的特征和圍術期管理；評估 ASO 術后中、長期臨床效果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
連續納入 1997 年 10 月（第 1 例 ASO）至 2016 年 12 月間，在廣東省心血管病研究所、廣東省人民醫院接受 ASO 雙心室矯治，（不）合并心內其他矯治術的患者作為研究對象。采用雙向隊列研究設計，分別回顧性和前瞻性地納入了 2011 年 12 月 1 日之前和之后接受 ASO 的患者，并對所有納入患者前瞻性隨訪。納入診斷包括 TGA/室間隔完整（intact ventricular septum，IVS）、TGA/VSD 和 Taussig-Bing 異常（TB）。排除于 ASO 之前在外院接受姑息手術，但該次手術的詳細信息無法獲取的患者。所有患者的臨床和隨訪信息都登記在模塊化的先心病術后登記及隨訪平臺數據庫中，并按照術后 6 個月及每年的規則對其進行隨訪。對于超過 1 年沒有隨訪數據的少數患者，通過電話獲取其自上次復診后的生存和檢查情況。對于小于 18 歲的患者，聯系其父母或監護人進行隨訪。隨訪信息采用最近的一次隨訪（截至 2018 年 4 月 27 日）的數據。
1.2 圍術期評估和手術方法
術前，按需給予前列腺素、機械通氣和血管活性藥物。球囊房間隔造口術（balloon atrial septostomy，BAS）不作為常規采用。所有患者均接受術前超聲心動圖評估。冠狀動脈（冠脈）異常根據 Leiden 法進行分類[10]，即冠脈分為正常（1LCx-2R）、雙冠異常（1L-2RCx、1LR-2Cx、1R-2LCx、1Cx-2RL、1RCx-2L）和單冠異常（2RLCx、1LCxR）或壁內走行。術前診斷和解剖在術中進一步確認。
根據診斷和手術時間，ASO 分為早期 ASO（TGA/IVS≤2 周，TGA/VSD 或 TB≤6 個月）和晚期 ASO。若患者情況需要立即干預，則采取緊急手術。所有患者接受正中開胸、體外循環和主動脈阻斷。大部分患者（n=521，91.2%）采用 LeCompte 法調轉。術后，若胸骨閉合會對心臟產生壓迫，則考慮延遲關胸。術后 72 h 的強心藥物和血管擴張藥物用量詳細記錄，并根據 Wernovsky[11]和 Davidson[12]描述的方法計算最大強心分數（maximum inotropic score）和血管擴張-強心分數（vasoactive-inotropic score）。
1.3 結局的定義
主要結局是 ASO 術后總死亡率，包括死亡的時間趨勢和危險因素。次要結局是 ASO 術后長期并發癥，包括心臟再干預、瓣膜（肺動脈瓣、主動脈瓣）反流、血管狹窄（吻合口狹窄、肺動脈狹窄和主動脈狹窄）及心律失常。
將輕、中和重度主動脈瓣反流分別定義為彩色多普勒超聲中瓣膜反流面積占左室流出道的比例<25%、25%～65% 和≥65%。同理，輕、中和重度肺動脈瓣反流則分別為彩色多普勒超聲中瓣膜反流面積占右室流出道的比例<25%、25%～65% 和≥65%。輕、中和重度血管狹窄的定義是收縮壓差峰值分別<50 mm Hg、50～80 mm Hg 和>80 mm Hg。
1.4 統計學分析
所有的統計分析使用 SPSS（version 23.0，IBM Co. Ltd）、SAS（version 9.3，SAS Institute Inc）和美國癌癥研究所監測研究項目的 Joinpoint Regression Program（version 4.6.0.0）軟件完成。計量資料根據是否符合正態分布，采用均數±標準差（
±s）或中位數（最小值，最大值）［M（Min，Max）］表示；計數資料采用頻數和百分比（%）表示。分別采用t檢驗、Mann-Whitney U 檢驗和卡方檢驗檢測不同特征和臨床資料患者組間死亡率差異。P<0.05為差異有統計學意義。
采用 Joinpoint 回歸探討 ASO 術后總死亡率從 1997 ~ 2016 年的時間趨勢，并確定重要的轉折點。Jointpoint 回歸分析以對數尺度將一系列連接的直線擬合到死亡率[13]。最佳擬合模型的每個線段的斜率表示為年百分比變化（annual percentage rate change，APC）和平均年百分比變化率（average annual percent change，AAPC）。Joinpoint 采用 Monte Carlo 置換技術檢驗顯著性。
采用 Kaplan-Meier 生存分析估計 ASO 患者術后長期生存率。采用 Cox 比例風險回歸模型探討死亡率相關危險因素。單因素分析中P<0.1 的變量及有臨床意義的因素進入 Cox 回歸分析。同時，在 Cox 回歸分析中納入代表時間的變量（1997～2006 vs. 2007～2016），以控制手術技術的提高對死亡率的影響。連續變量根據受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）得到的界值轉換成二分類變量后進入 Cox 回歸分析。模型中變量之間的共線性根據 Spearman 相關結果和 Belsley 的標準進行診斷[14]。
采用競爭風險模型估計 ASO 術后長期并發癥的累積發生率[15]。
1.5 倫理審查
本研究已通過我院倫理委員會審批，審批號：粵醫科倫理 2011135H（R3）號。
2 結果
2.1 患者一般資料
1997 年 10 月至 2016 年 12 月，共 571 例患者在我中心接受了 ASO 手術，其中分別有 251例（44.0%） TGA/IVS 患者、255例（44.7%） TGA/VSD 患者和 65例（11.4%） TB 患者。患者中男 454 例（79.5%），女 117 例（20.5%）。早期和晚期 ASO 各占 76.5%（437/571）和 23.5%（134/571）。產前診斷的比例為 8.6%。
在 ASO 之前，25例（4.4%）患者接受了至少一次手術干預，其中包括：肺動脈環縮（PA banding）（n=21），房間隔擴大術（IAS enlargement）（n=19），改良 Blalock-Taussig 分流（n=18），動脈導管未閉結扎（n=8）和主-肺動脈分流（n=4）。同時，術前分別有 265例（46.4%）、200例（35.0%）和 60例（10.5%）患者接受了前列腺素 E1、機械通氣和心肺復蘇搶救。BAS 較少被采用（n=6，1.1%）。
術前超聲提示合并主動脈弓異常者 40例（7.0%），冠脈異常者 190例（33.3%），其中包含 15 例壁內走行異常。主動脈和肺動脈的位置關系主要是前后位（66.0%），但左右并排位也較常見（10.5%）。
患者中有 111例（19.4%）接受了急診 ASO。大部分患者（n=521，91.2%）都用了 LeCompte 調轉。在移植冠脈時，分別采用了單片法（8.4%）和雙片法（91.6%）。分別采用“U”形心包補片（n=47），單個“褲衩”、“B”或“凹”形心包補片（n=148），兩片單獨的心包補片（n=374）和直接肺動脈吻合、不適用心包片（n=2）重建新的肺動脈。ASO 患者平均體外循環和主動脈阻斷時間分別為 195.94 min 和 126.23 min。
術后，患者的中位機械通氣時間為 112 h，18例（3.2%）患者行體外膜肺氧合（ECMO）。為了保證肺動脈壓力的穩定和右心室的正常工作，248例（43.4%）患者延遲關胸。中位重癥監護室（ICU）停留時間和住院時間分別為 3 d 和 25 d。
2.2 死亡率
ASO 患者術后總死亡率為 16.3%（93/571），其中大部分（92.5%，86/93）為院內死亡，院內死亡率為 15.1%（86/571）。1997～2016 年總死亡率顯著下降（APC=?10.72），1997～2006 年和 2007～2016 年的死亡率分別為 37.5% 和 12.8%。同時，死亡率呈現周期性的波動：2004～2006 年上升，2006～2008 年下降，2008～2010 年上升，2010～2012 年下降，2012～2014 年上升，2014～2016 年下降；見圖 1。
圖1
大動脈調轉術后死亡率隨時間的變化趨勢
患者的中位隨訪時間為 32 個月。TGA/IVS、TGA/VSD 和 TB 患者的中位隨訪時間分別為 30、37 和 26 個月。ASO 術后，患者的 5、10 和 15 年生存率分別為 83.3%、82.8% 和 82.8%。大部分死亡病例發生在術后早期，此后長期隨訪中的生存率保持穩定；見圖 2。
圖2
大動脈調轉術后患者的生存曲線和風險曲線圖
a：生存曲線圖；b：風險曲線圖
2.3 死亡因素分析
患者基本特征和臨床信息與死亡的單變量關聯結果見表 1。調整其他變量后，死亡的獨立危險因素包括早年 ASO（1997～2006 年 vs. 2007～2016 年，OR=2.60，P<0.001）、冠脈異常之單冠異常和壁內走行（OR=2.01，P=0.014）和體外循環時間>3.5 h（OR=4.90，P<0.001）；見表 2。
表1
ASO 患者的基本特征、臨床信息和死亡率［例（%）/
/M（Min，Max）］
表2
死亡獨立危險因素的 Cox 回歸分析
2.4 ASO 術后長期并發癥
ASO 術后長期并發癥的累積發生率見表 3。總體來說，并發癥在 ASO 術后 5 年內的發生率都較低，在術后 5～10 年有顯著升高。心臟再干預、肺動脈狹窄、吻合口狹窄和心律失常的升高幅度最大，術后 10 年發生率超過 10%。心臟再干預包括肺動脈狹窄矯治（n=19）、VSD 縫合（n=9）、經皮肺動脈（包括其分支）狹窄支架植入/經皮肺動脈狹窄球囊擴張/經皮肺動脈成形（n=8）、主動脈瓣置換（n=2）、左室流出道狹窄疏通（n=2）、主動脈狹窄矯治（n=2）、心臟起搏器植入（n=2）、射頻消融術（n=1）、二尖瓣置換（n=1）、二尖瓣整形（n=1）和三尖瓣整形（n=1）；心律失常包括竇性心律失常（n=18）、竇性心律失常合并心律緩慢（n=12）、Ⅲ度房室傳導阻滯（n=2，兩者都植入了心臟起搏器）和Ⅰ度房室傳導阻滯（n=1）。
表3
ASO 術后并發癥累積發生率分析［例/%（95%CI）］
3 討論
本研究中患者的總死亡率為 16.3%，其中大部分為住院死亡（15.1%），并發生在早年時期（1997～2006 年），死亡率在 1997～2016 年間波動性降低。ASO 術后 10 年后患者生存率穩定在 82.8%。早年（1997～2006 年）手術、冠脈單冠異常或壁內走行異常和較長的體外循環時間是 ASO 術后死亡的獨立危險因素。ASO 術后 10 年并發癥較常見，但是大部分并發癥為輕度，中-重度并發癥發生率不高。約一半患者在 ASO 術后 15 年需進行心臟干預。最常見的術后并發癥是吻合口狹窄、肺動脈狹窄和心律失常。
3.1 患者特征和臨床管理
本研究患者的特征顯著區別于發達地區的兩個方面：一是，由于產前診斷率很低，患者就診時較發達國家患者年齡大[7-9]。本研究中，33.9% 的 TGA/IVS 患者在出生 2 周后接受 ASO，15.3% 的 TGA/VSD 和 TB 患者接受 ASO 時的年齡大于 6 個月。本組患者中最大年齡為 25 歲，診斷為 TB 合并重度肺高壓，接受了姑息 Switch（VSD 留孔 8 mm）手術，這也是唯一 1 例年齡超過 18 歲的 ASO 患者。本研究沒有發現手術年齡偏大是死亡的獨立危險因素，這與國內其他中心[16-19]及國際報道的結果一致，這些研究都發現晚期 ASO 的結果可以接受[20-23]。二是，本組患者中 TGA/VSD 患者比例達 44.7%，顯著高于其他研究（德國 19.3%，發展中國家 38%）[7, 24-27]。據報道，合并 VSD 修補的 ASO 術后死亡率是不含 VSD 修補的兩倍[4]。這也是本組患者死亡率較高的一個重要原因。
基于患者顯著區別于發達地區的臨床特征，同時考慮到經濟發展水平的限制，本研究 ASO 圍術期的管理策略也不同于發達國家[28]。首先，患者術前心肺復蘇搶救的比例（10.5%）和機械通氣的比例（35%）顯著高于前期研究，可能的原因是患者手術年齡偏大，術前并發癥較多，感染率高。其次，ASO 術前很少使用 BAS（1%），但是急診 ASO 則較普遍開展（19%）。因為需要支付額外的費用，大部分家長拒絕采用 BAS 這種姑息的策略，導致有 BAS 指征的部分患者接受了急診手術。最后，術后 ECMO 應用率極低（3.2%），一般只有家庭經濟條件好、瀕臨死亡的患者才會接受 ECMO 支持，而此時 ECMO 的撤機率很低，ECMO 后的死亡率也很高。
3.2 死亡率及其危險因素
雖然本研究的總死亡率高于既往研究的結果，但是同時期的死亡率，如 2007～2016 年的死亡率為 12.8% 與中國其他研究的結果相近。同時，本研究的死亡率與發達國家早期經驗結果也相近[7, 24-25]。所以，當我們談論 ASO 術后結果時，ASO 手術年份和這一時期居于學習曲線的位置是需要考慮的重要因素。本研究患者的死亡率從 1997 年的 100% 顯著降低到 2013 年的 6%。手術技術及圍術期管理水平的提高是死亡率降低的重要因素。同時，學習曲線也是解釋近年來死亡率周期性波動的重要原因。作為國內最大的心臟中心之一，本研究中心肩負著培養心臟外科醫生的職責，新的外科醫生加入，同時成熟的外科醫生離開，手術組周期性更替。研究中心先后在 2004 年、2008 年和 2013 年經歷了這樣的手術醫生和手術組更替，而此與死亡率的周期性波動在時間上具有一致性。
本研究中大部分死亡發生在 ASO 術后住院期間，所以生存率在 ASO 術后的短時間內有一個明顯的下降，而后患者的生存率長期趨于穩定。生存率的長期趨勢與前期部分研究的結果相近[5]。但是，也有研究發現 ASO 術后生存率在長時間內持續穩定下降[7, 24-25]。對這一差別，考慮本組隨訪患者可能是病情持續穩定的一組病例，即病情更嚴重、并發癥更多的患者可能已經在住院期間死亡，故隨訪期間少有患者死亡。
影響 ASO 術后死亡率的危險因素除手術年份外，還包括單冠或壁內走行的冠脈畸形和較長的體外循環時間，這與其他研究的結果一致[29]。與前期其他結果相似[16-23]，在我們的研究中，晚期 ASO 與死亡率無關。同時，我們還做了敏感性分析探討接受一期和二期 ASO 的患者中晚期 ASO 對死亡率的影響，結果發現在任何一個亞組中，晚期 ASO 都不是死亡率的獨立影響因素，這表明在遇到偏大齡患者時，晚期 ASO 不應該被立即排除。同時，我們也沒有發現 BAS 與死亡率相關。這可能是選擇性偏倚的結果[27]，即缺乏足夠大房間隔缺損、動脈導管未閉或其他有益解剖結構的患者可能在轉運到心臟中心之前已經死亡。如前所述，在余下的有 BAS 指征的患者中，因為經濟的原因，患者可能更多的是接受了急診手術。
3.3 長期并發癥
雖然 ASO 患者術后生存率在過去 20 年中顯著提高，但是 ASO 術后的長期并發癥，如心臟再干預、瓣膜反流、血管狹窄和心律失常在 ASO 術后 10 年后開始變得普遍。心臟再干預率從 ASO 術后 5 年的 4.6% 上升至術后 10 年的 30%，術后 15 年的 50%。最常見的再干預原因是肺動脈狹窄。除了肺動脈狹窄和吻合口狹窄外，其他血管狹窄和瓣膜反流主要為輕-中度，中-重度發生率不高，ASO 術后 15 年的發生率低于 10%，臨床意義不大。雖然心律失常的總發生率在 ASO 術后 10 年超過 20%，但大部分都是竇性心律失常，只有 2 例患者是Ⅲ度房室阻滯，需要安裝心臟起搏器。
本研究得到的 ASO 術后長期并發癥的發生率不能與前期其他研究的結果相比較。因為前期研究計算發生率通常是用發生并發癥的人數除以隨訪的總人數，或者根據 Kaplan-Meier 分析進行估計[7, 24-27, 30]。但是這些方法都沒有考慮到死亡對于長期并發癥的競爭作用，得到的是錯誤估計的發生率。
3.4 優勢與不足
該雙向隊列研究利用單中心 20 年的 571 例 ASO 患者分析了 ASO 術后的長期生存和并發癥結果，模擬了 ASO 術后死亡率的時間趨勢，并提出了影響 ASO 術后死亡率的危險因素。同時，本研究還將患者特征和圍術期管理策略與發達國家的經驗做了對比。本文的結果和經驗可為廣大發展中地區開展 ASO 提供參考。
研究的不足是沒有獲取可能非常重要的并發癥，如主動脈根部擴張、神經發育和冠脈梗阻等隨訪信息。這些并發癥的發生情況及其影響需要在將來的研究中予以確認。
綜上所述，本研究的患者特征和圍術期管理與發達地區存在差異，ASO 術后死亡率與發達地區早期的經驗結果相近。過去的 20 年中，ASO 術后死亡率在波動中持續下降。為了進一步提高 ASO 患者的生存效果，在不斷提升手術水平進而縮短體外循環時間的同時，要特別注意合并單冠或壁內走行冠脈畸形的患者。ASO 術后長期隨訪中，需關注肺動脈狹窄和吻合口狹窄的發生。
利益沖突：無。
我國每年約有 15～20 萬先天性心臟病（先心病）患兒出生[1]。完全性大動脈轉位（complete transposition of the great arteries，TGA）占比 5%～7%，是復雜先心病中最常見的一種亞型[2]。
TGA 的矯治手術—大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO）是衡量一個中心先心病治療水平的標準[3]。根據胸外科醫師學會先天性心臟病手術數據庫（The Society of Thoracic Surgeons Congenital Heart Surgery Database），2013～2016 年發達地區嬰兒 ASO 和 ASO 合并室間隔缺損（ventricular septum defect，VSD）修補術累積手術死亡率分別低至 2.2% 和 5.1%[4]。大部分發達地區報道的 ASO 術后 20 年生存率均高于 90%[5-9]。
盡管發達國家在過去 60 年中已經優化了對 TGA 的治療，ASO 手術取得了良好的效果，但發展中國家開展 ASO 僅 20 年，且少有關于 ASO 術后長期結果的總結。因此，我們連續納入 20 年間共計 571 例在華南地區大型轉診心臟中心接受 ASO 進行雙心室矯治的患者，描述 ASO 患者的特征和圍術期管理；評估 ASO 術后中、長期臨床效果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
連續納入 1997 年 10 月（第 1 例 ASO）至 2016 年 12 月間，在廣東省心血管病研究所、廣東省人民醫院接受 ASO 雙心室矯治，（不）合并心內其他矯治術的患者作為研究對象。采用雙向隊列研究設計，分別回顧性和前瞻性地納入了 2011 年 12 月 1 日之前和之后接受 ASO 的患者，并對所有納入患者前瞻性隨訪。納入診斷包括 TGA/室間隔完整（intact ventricular septum，IVS）、TGA/VSD 和 Taussig-Bing 異常（TB）。排除于 ASO 之前在外院接受姑息手術，但該次手術的詳細信息無法獲取的患者。所有患者的臨床和隨訪信息都登記在模塊化的先心病術后登記及隨訪平臺數據庫中，并按照術后 6 個月及每年的規則對其進行隨訪。對于超過 1 年沒有隨訪數據的少數患者，通過電話獲取其自上次復診后的生存和檢查情況。對于小于 18 歲的患者，聯系其父母或監護人進行隨訪。隨訪信息采用最近的一次隨訪（截至 2018 年 4 月 27 日）的數據。
1.2 圍術期評估和手術方法
術前，按需給予前列腺素、機械通氣和血管活性藥物。球囊房間隔造口術（balloon atrial septostomy，BAS）不作為常規采用。所有患者均接受術前超聲心動圖評估。冠狀動脈（冠脈）異常根據 Leiden 法進行分類[10]，即冠脈分為正常（1LCx-2R）、雙冠異常（1L-2RCx、1LR-2Cx、1R-2LCx、1Cx-2RL、1RCx-2L）和單冠異常（2RLCx、1LCxR）或壁內走行。術前診斷和解剖在術中進一步確認。
根據診斷和手術時間，ASO 分為早期 ASO（TGA/IVS≤2 周，TGA/VSD 或 TB≤6 個月）和晚期 ASO。若患者情況需要立即干預，則采取緊急手術。所有患者接受正中開胸、體外循環和主動脈阻斷。大部分患者（n=521，91.2%）采用 LeCompte 法調轉。術后，若胸骨閉合會對心臟產生壓迫，則考慮延遲關胸。術后 72 h 的強心藥物和血管擴張藥物用量詳細記錄，并根據 Wernovsky[11]和 Davidson[12]描述的方法計算最大強心分數（maximum inotropic score）和血管擴張-強心分數（vasoactive-inotropic score）。
1.3 結局的定義
主要結局是 ASO 術后總死亡率，包括死亡的時間趨勢和危險因素。次要結局是 ASO 術后長期并發癥，包括心臟再干預、瓣膜（肺動脈瓣、主動脈瓣）反流、血管狹窄（吻合口狹窄、肺動脈狹窄和主動脈狹窄）及心律失常。
將輕、中和重度主動脈瓣反流分別定義為彩色多普勒超聲中瓣膜反流面積占左室流出道的比例<25%、25%～65% 和≥65%。同理，輕、中和重度肺動脈瓣反流則分別為彩色多普勒超聲中瓣膜反流面積占右室流出道的比例<25%、25%～65% 和≥65%。輕、中和重度血管狹窄的定義是收縮壓差峰值分別<50 mm Hg、50～80 mm Hg 和>80 mm Hg。
1.4 統計學分析
所有的統計分析使用 SPSS（version 23.0，IBM Co. Ltd）、SAS（version 9.3，SAS Institute Inc）和美國癌癥研究所監測研究項目的 Joinpoint Regression Program（version 4.6.0.0）軟件完成。計量資料根據是否符合正態分布，采用均數±標準差（±s）或中位數（最小值，最大值）［M（Min，Max）］表示；計數資料采用頻數和百分比（%）表示。分別采用t檢驗、Mann-Whitney U 檢驗和卡方檢驗檢測不同特征和臨床資料患者組間死亡率差異。P<0.05為差異有統計學意義。
采用 Joinpoint 回歸探討 ASO 術后總死亡率從 1997 ~ 2016 年的時間趨勢，并確定重要的轉折點。Jointpoint 回歸分析以對數尺度將一系列連接的直線擬合到死亡率[13]。最佳擬合模型的每個線段的斜率表示為年百分比變化（annual percentage rate change，APC）和平均年百分比變化率（average annual percent change，AAPC）。Joinpoint 采用 Monte Carlo 置換技術檢驗顯著性。
采用 Kaplan-Meier 生存分析估計 ASO 患者術后長期生存率。采用 Cox 比例風險回歸模型探討死亡率相關危險因素。單因素分析中P<0.1 的變量及有臨床意義的因素進入 Cox 回歸分析。同時，在 Cox 回歸分析中納入代表時間的變量（1997～2006 vs. 2007～2016），以控制手術技術的提高對死亡率的影響。連續變量根據受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）得到的界值轉換成二分類變量后進入 Cox 回歸分析。模型中變量之間的共線性根據 Spearman 相關結果和 Belsley 的標準進行診斷[14]。
采用競爭風險模型估計 ASO 術后長期并發癥的累積發生率[15]。
1.5 倫理審查
本研究已通過我院倫理委員會審批，審批號：粵醫科倫理 2011135H（R3）號。
2 結果
2.1 患者一般資料
1997 年 10 月至 2016 年 12 月，共 571 例患者在我中心接受了 ASO 手術，其中分別有 251例（44.0%） TGA/IVS 患者、255例（44.7%） TGA/VSD 患者和 65例（11.4%） TB 患者。患者中男 454 例（79.5%），女 117 例（20.5%）。早期和晚期 ASO 各占 76.5%（437/571）和 23.5%（134/571）。產前診斷的比例為 8.6%。
在 ASO 之前，25例（4.4%）患者接受了至少一次手術干預，其中包括：肺動脈環縮（PA banding）（n=21），房間隔擴大術（IAS enlargement）（n=19），改良 Blalock-Taussig 分流（n=18），動脈導管未閉結扎（n=8）和主-肺動脈分流（n=4）。同時，術前分別有 265例（46.4%）、200例（35.0%）和 60例（10.5%）患者接受了前列腺素 E1、機械通氣和心肺復蘇搶救。BAS 較少被采用（n=6，1.1%）。
術前超聲提示合并主動脈弓異常者 40例（7.0%），冠脈異常者 190例（33.3%），其中包含 15 例壁內走行異常。主動脈和肺動脈的位置關系主要是前后位（66.0%），但左右并排位也較常見（10.5%）。
患者中有 111例（19.4%）接受了急診 ASO。大部分患者（n=521，91.2%）都用了 LeCompte 調轉。在移植冠脈時，分別采用了單片法（8.4%）和雙片法（91.6%）。分別采用“U”形心包補片（n=47），單個“褲衩”、“B”或“凹”形心包補片（n=148），兩片單獨的心包補片（n=374）和直接肺動脈吻合、不適用心包片（n=2）重建新的肺動脈。ASO 患者平均體外循環和主動脈阻斷時間分別為 195.94 min 和 126.23 min。
術后，患者的中位機械通氣時間為 112 h，18例（3.2%）患者行體外膜肺氧合（ECMO）。為了保證肺動脈壓力的穩定和右心室的正常工作，248例（43.4%）患者延遲關胸。中位重癥監護室（ICU）停留時間和住院時間分別為 3 d 和 25 d。
2.2 死亡率
ASO 患者術后總死亡率為 16.3%（93/571），其中大部分（92.5%，86/93）為院內死亡，院內死亡率為 15.1%（86/571）。1997～2016 年總死亡率顯著下降（APC=?10.72），1997～2006 年和 2007～2016 年的死亡率分別為 37.5% 和 12.8%。同時，死亡率呈現周期性的波動：2004～2006 年上升，2006～2008 年下降，2008～2010 年上升，2010～2012 年下降，2012～2014 年上升，2014～2016 年下降；見圖 1。
圖1
大動脈調轉術后死亡率隨時間的變化趨勢
患者的中位隨訪時間為 32 個月。TGA/IVS、TGA/VSD 和 TB 患者的中位隨訪時間分別為 30、37 和 26 個月。ASO 術后，患者的 5、10 和 15 年生存率分別為 83.3%、82.8% 和 82.8%。大部分死亡病例發生在術后早期，此后長期隨訪中的生存率保持穩定；見圖 2。
圖2
大動脈調轉術后患者的生存曲線和風險曲線圖
a：生存曲線圖；b：風險曲線圖
2.3 死亡因素分析
患者基本特征和臨床信息與死亡的單變量關聯結果見表 1。調整其他變量后，死亡的獨立危險因素包括早年 ASO（1997～2006 年 vs. 2007～2016 年，OR=2.60，P<0.001）、冠脈異常之單冠異常和壁內走行（OR=2.01，P=0.014）和體外循環時間>3.5 h（OR=4.90，P<0.001）；見表 2。
表1
ASO 患者的基本特征、臨床信息和死亡率［例（%）//M（Min，Max）］
表2
死亡獨立危險因素的 Cox 回歸分析
2.4 ASO 術后長期并發癥
ASO 術后長期并發癥的累積發生率見表 3。總體來說，并發癥在 ASO 術后 5 年內的發生率都較低，在術后 5～10 年有顯著升高。心臟再干預、肺動脈狹窄、吻合口狹窄和心律失常的升高幅度最大，術后 10 年發生率超過 10%。心臟再干預包括肺動脈狹窄矯治（n=19）、VSD 縫合（n=9）、經皮肺動脈（包括其分支）狹窄支架植入/經皮肺動脈狹窄球囊擴張/經皮肺動脈成形（n=8）、主動脈瓣置換（n=2）、左室流出道狹窄疏通（n=2）、主動脈狹窄矯治（n=2）、心臟起搏器植入（n=2）、射頻消融術（n=1）、二尖瓣置換（n=1）、二尖瓣整形（n=1）和三尖瓣整形（n=1）；心律失常包括竇性心律失常（n=18）、竇性心律失常合并心律緩慢（n=12）、Ⅲ度房室傳導阻滯（n=2，兩者都植入了心臟起搏器）和Ⅰ度房室傳導阻滯（n=1）。
表3
ASO 術后并發癥累積發生率分析［例/%（95%CI）］
3 討論
本研究中患者的總死亡率為 16.3%，其中大部分為住院死亡（15.1%），并發生在早年時期（1997～2006 年），死亡率在 1997～2016 年間波動性降低。ASO 術后 10 年后患者生存率穩定在 82.8%。早年（1997～2006 年）手術、冠脈單冠異常或壁內走行異常和較長的體外循環時間是 ASO 術后死亡的獨立危險因素。ASO 術后 10 年并發癥較常見，但是大部分并發癥為輕度，中-重度并發癥發生率不高。約一半患者在 ASO 術后 15 年需進行心臟干預。最常見的術后并發癥是吻合口狹窄、肺動脈狹窄和心律失常。
3.1 患者特征和臨床管理
本研究患者的特征顯著區別于發達地區的兩個方面：一是，由于產前診斷率很低，患者就診時較發達國家患者年齡大[7-9]。本研究中，33.9% 的 TGA/IVS 患者在出生 2 周后接受 ASO，15.3% 的 TGA/VSD 和 TB 患者接受 ASO 時的年齡大于 6 個月。本組患者中最大年齡為 25 歲，診斷為 TB 合并重度肺高壓，接受了姑息 Switch（VSD 留孔 8 mm）手術，這也是唯一 1 例年齡超過 18 歲的 ASO 患者。本研究沒有發現手術年齡偏大是死亡的獨立危險因素，這與國內其他中心[16-19]及國際報道的結果一致，這些研究都發現晚期 ASO 的結果可以接受[20-23]。二是，本組患者中 TGA/VSD 患者比例達 44.7%，顯著高于其他研究（德國 19.3%，發展中國家 38%）[7, 24-27]。據報道，合并 VSD 修補的 ASO 術后死亡率是不含 VSD 修補的兩倍[4]。這也是本組患者死亡率較高的一個重要原因。
基于患者顯著區別于發達地區的臨床特征，同時考慮到經濟發展水平的限制，本研究 ASO 圍術期的管理策略也不同于發達國家[28]。首先，患者術前心肺復蘇搶救的比例（10.5%）和機械通氣的比例（35%）顯著高于前期研究，可能的原因是患者手術年齡偏大，術前并發癥較多，感染率高。其次，ASO 術前很少使用 BAS（1%），但是急診 ASO 則較普遍開展（19%）。因為需要支付額外的費用，大部分家長拒絕采用 BAS 這種姑息的策略，導致有 BAS 指征的部分患者接受了急診手術。最后，術后 ECMO 應用率極低（3.2%），一般只有家庭經濟條件好、瀕臨死亡的患者才會接受 ECMO 支持，而此時 ECMO 的撤機率很低，ECMO 后的死亡率也很高。
3.2 死亡率及其危險因素
雖然本研究的總死亡率高于既往研究的結果，但是同時期的死亡率，如 2007～2016 年的死亡率為 12.8% 與中國其他研究的結果相近。同時，本研究的死亡率與發達國家早期經驗結果也相近[7, 24-25]。所以，當我們談論 ASO 術后結果時，ASO 手術年份和這一時期居于學習曲線的位置是需要考慮的重要因素。本研究患者的死亡率從 1997 年的 100% 顯著降低到 2013 年的 6%。手術技術及圍術期管理水平的提高是死亡率降低的重要因素。同時，學習曲線也是解釋近年來死亡率周期性波動的重要原因。作為國內最大的心臟中心之一，本研究中心肩負著培養心臟外科醫生的職責，新的外科醫生加入，同時成熟的外科醫生離開，手術組周期性更替。研究中心先后在 2004 年、2008 年和 2013 年經歷了這樣的手術醫生和手術組更替，而此與死亡率的周期性波動在時間上具有一致性。
本研究中大部分死亡發生在 ASO 術后住院期間，所以生存率在 ASO 術后的短時間內有一個明顯的下降，而后患者的生存率長期趨于穩定。生存率的長期趨勢與前期部分研究的結果相近[5]。但是，也有研究發現 ASO 術后生存率在長時間內持續穩定下降[7, 24-25]。對這一差別，考慮本組隨訪患者可能是病情持續穩定的一組病例，即病情更嚴重、并發癥更多的患者可能已經在住院期間死亡，故隨訪期間少有患者死亡。
影響 ASO 術后死亡率的危險因素除手術年份外，還包括單冠或壁內走行的冠脈畸形和較長的體外循環時間，這與其他研究的結果一致[29]。與前期其他結果相似[16-23]，在我們的研究中，晚期 ASO 與死亡率無關。同時，我們還做了敏感性分析探討接受一期和二期 ASO 的患者中晚期 ASO 對死亡率的影響，結果發現在任何一個亞組中，晚期 ASO 都不是死亡率的獨立影響因素，這表明在遇到偏大齡患者時，晚期 ASO 不應該被立即排除。同時，我們也沒有發現 BAS 與死亡率相關。這可能是選擇性偏倚的結果[27]，即缺乏足夠大房間隔缺損、動脈導管未閉或其他有益解剖結構的患者可能在轉運到心臟中心之前已經死亡。如前所述，在余下的有 BAS 指征的患者中，因為經濟的原因，患者可能更多的是接受了急診手術。
3.3 長期并發癥
雖然 ASO 患者術后生存率在過去 20 年中顯著提高，但是 ASO 術后的長期并發癥，如心臟再干預、瓣膜反流、血管狹窄和心律失常在 ASO 術后 10 年后開始變得普遍。心臟再干預率從 ASO 術后 5 年的 4.6% 上升至術后 10 年的 30%，術后 15 年的 50%。最常見的再干預原因是肺動脈狹窄。除了肺動脈狹窄和吻合口狹窄外，其他血管狹窄和瓣膜反流主要為輕-中度，中-重度發生率不高，ASO 術后 15 年的發生率低于 10%，臨床意義不大。雖然心律失常的總發生率在 ASO 術后 10 年超過 20%，但大部分都是竇性心律失常，只有 2 例患者是Ⅲ度房室阻滯，需要安裝心臟起搏器。
本研究得到的 ASO 術后長期并發癥的發生率不能與前期其他研究的結果相比較。因為前期研究計算發生率通常是用發生并發癥的人數除以隨訪的總人數，或者根據 Kaplan-Meier 分析進行估計[7, 24-27, 30]。但是這些方法都沒有考慮到死亡對于長期并發癥的競爭作用，得到的是錯誤估計的發生率。
3.4 優勢與不足
該雙向隊列研究利用單中心 20 年的 571 例 ASO 患者分析了 ASO 術后的長期生存和并發癥結果，模擬了 ASO 術后死亡率的時間趨勢，并提出了影響 ASO 術后死亡率的危險因素。同時，本研究還將患者特征和圍術期管理策略與發達國家的經驗做了對比。本文的結果和經驗可為廣大發展中地區開展 ASO 提供參考。
研究的不足是沒有獲取可能非常重要的并發癥，如主動脈根部擴張、神經發育和冠脈梗阻等隨訪信息。這些并發癥的發生情況及其影響需要在將來的研究中予以確認。
綜上所述，本研究的患者特征和圍術期管理與發達地區存在差異，ASO 術后死亡率與發達地區早期的經驗結果相近。過去的 20 年中，ASO 術后死亡率在波動中持續下降。為了進一步提高 ASO 患者的生存效果，在不斷提升手術水平進而縮短體外循環時間的同時，要特別注意合并單冠或壁內走行冠脈畸形的患者。ASO 術后長期隨訪中，需關注肺動脈狹窄和吻合口狹窄的發生。
利益沖突：無。
