引用本文： 劉書林, 王智, 王逸敏, 唐芳, 李紅霞, 張志, 胡富碧. CT 動脈增強分數直方圖參數評價肝硬變嚴重程度的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(1): 97-102. doi: 10.7507/1007-9424.201911110 復制
肝硬變是全球范圍內常見的慢性肝病，其病因多種多樣，組織病理學上以彌漫性肝纖維化、假小葉和再生結節形成為其特征。肝硬變早期臨床癥狀不明顯，往往中晚期才出現臨床表現以及影像學改變，但此時往往伴隨由肝損害以及門靜脈高壓繼發的各種并發癥包括腹水、消化道出血、肝性腦病、感染等，尤其是食管靜脈曲張是肝硬變患者死亡的主要原因之一[1]。因此，早期診斷肝硬變以及準確判斷其嚴重程度對于危險分層、制定治療策略以及預后評估具有重要的臨床意義。隨著影像學檢查各種高級灌注算法和后處理軟件不斷開發，目前常規多期增強 CT 圖像可以模擬灌注成像并獲得評價肝臟血流灌注的定量參數[2-3]，已成功用于評價肝硬變、肝局灶性病變及肝癌治療療效。本研究擬采用常規三期增強 CT 圖像生成動脈增強分數（arterial enhancement fraction，AEF）圖并采用直方圖分析，以探討 AEF 直方圖參數在診斷肝硬變嚴重程度中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集成都醫學院第一附屬醫院 2016 年 1 月至 2018 年 12 月期間符合以下標準的患者。納入標準：① 經臨床癥狀、體征、實驗室檢查及影像學檢查確診為肝硬變并接受住院治療的患者；② 完成上腹部 CT 平掃與三期增強檢查；③ 具有完整的肝功能生化檢測資料。排除標準：① 存在影響參數測量或肝臟血供的占位性病變，如肝血管瘤、肝轉移瘤、肝細胞肝癌等；② CT 圖像質量不佳而不能用于重建分析；③ 既往有肝膽手術病史。所有研究對象檢查前均簽署增強 CT 檢查知情同意書。
1.2 多期增強 CT 檢查
1.2.1 成像技術
采用 Siemens Definition AS+ 128 層螺旋 CT 機進行上腹部 CT 平掃及三期增強掃描，采用仰臥位，掃描前進行呼吸訓練，頭先進，雙臂上舉，所有患者均于呼氣末進行掃描。掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 150 mA，螺距 0.800，層厚 5 mm，層間距 5 mm，矩陣 512×512。掃描范圍：膈頂到肝右葉下緣。先行 CT 平掃，再行增強掃描，增強掃描采用高壓注射器經肘正中靜脈以 3 mL/s 的速度注射對比劑碘海醇（350 mg/mL），注射藥物結束后延時 25～30 s 進行動脈期掃描，延時 45～60 s進行門靜脈期掃描，延時 120～150 s 進行平衡期掃描。
1.2.2 圖像后處理與參數測量
將 DICOM 原始數據導入 CT Kinetics 軟件（V1.08），選取腹主動脈和門靜脈雙血供動脈輸入函數，采用 liver dual input 輸入模型擬合計算合成反映肝臟灌注的 AEF 直方圖。感興趣區域（region of interest，ROI）由兩位經驗豐富的影像醫師勾畫（圖 1），參照常規增強圖像，選取約肝門水平最大層面，分別放置在肝左外葉、肝左內葉、右前葉和右后葉共 4 個 ROI（平均大小約 2.6 cm2），盡量避開可見的血管、膽管、局灶性病變、偽影及肝臟邊緣，直接生成相應的灰度直方圖參數。直方圖參數包括均值、中位數、標準差、變異、偏度、峰度、均勻度、極差、最大值及最小值。
圖1
ROI 勾畫方法
a 和 b 分別為門靜脈增強 CT 圖像和 AEF 偽彩圖。以門靜脈期圖像為參考，選取約肝門水平最大層面，分別放置在肝左外葉、肝左內葉、右前葉和右后葉（紅圈）共 4 個 ROI，自動生成相應的直方圖參數
1.3 血清學指標
收集入院時本研究使用到的血清學肝功能指標和血常規指標，主要包括天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血小板（platelet，PLT）等。計算 AST 和 PLT 比率指數（AST-to-PLT ratio index，APRI），APRI=（AST 值/AST 值正常值上限×100）/PLT 值。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件包（IBM corporation，Armonk，NY，USA）和 MedCalc 11.4.2.0 軟件包（MedCalc Software bvba，Belgium）對數據進行分析。所有定量參數首先采用 Kolmogorov-Smirnov 法進行正態分布以及 Levene 法進行方差齊性檢驗，滿足正態分布時以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Bonferroni 檢驗；偏態分布的計量資料用中位數和上、下四分位數 ［M（P25，P75）］ 表示，采用非參數 Kruskal-wallis H 檢驗，兩兩比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料采用卡方檢驗。對差異有統計意義的參數進一步采用 Spearman 秩相關分析其與肝硬變嚴重程度（Child-Pugh 評分為 A 級、B 級及 C 級）的相關性并采用受試者操作特征（receivers operating characteristic curve，ROC）曲線評價其診斷肝硬化嚴重程度的效能，同時根據最大約登指數計算該定量參數的最佳診斷閾值并獲得 ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感度和特異度，AUC 比較采用 Delong 檢驗。AEF 直方圖參數測量由兩名測量者各自勾畫 ROI 進行，取其均值進行統計學分析；然后由其中一名測量者采用隨機數字表法抽取 20 例患者進行重復測量 2 次以分析測量者內部的一致性，方法為第 1 次測量后的第2周再次進行測量。采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）比較 2 名測量者間和同一測量者內部測量的一致性，ICC 值 0～0.20 為一致性差，0.21～0.40 為一致性一般，0.41～0.60 為一致性中等，0.61～0.80 為一致性較好，0.81～1.00 為一致性好。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的一般臨床資料
本研究共納入 85 例肝硬變患者，其中男 54 例，女 31 例；年齡 41～88 歲、平均 61 歲；根據改良 Child-Pugh 評分標準分為 3 級，5～6 分為 A 級（25 例），7～9 分為 B 級（41 例），10～15 分為 C 級（19 例），這 3 級患者間年齡（P=0.56）和性別構成比（P=0.130）比較差異無統計學意義，見表 1。同時收集同期 20 例在我院行上腹部 CT 平掃及三期增強檢查且無肝臟疾病或影響肝功能疾病的患者（如為了診斷腎囊腫、腎腫瘤等需要做上腹部增強檢查的患者但肝臟及其功能是正常者）作為對照組，其中男 12 例，女 8 例；年齡 28～66 歲、平均年齡 43 歲。
表1
各組間患者年齡和性別構成情況比較
2.2 AEF 直方圖參數測量一致性
同一名測量者前后 2 次勾畫 ROI 測量 AEF 直方圖參數的一致性較好，ICC 為 0.938，95% 可信區間（95% CI）為（0.893，0.982）；2 名測量者間勾畫 ROI 測量 AEF 直方圖參數的一致性較好，ICC 為 0.907，95%CI 為（0.871，0.953）。
2.3 各組間 AFE 直方圖參數及 APRI 比較
結果見表 2。直方圖參數平均值、中位數和峰度在肝硬變組 A 級、B 級、C 級和對照組 4 組總體間比較差異具有統計學意義（P<0.001），且這些參數與肝硬變嚴重程度呈正相關，即隨著 Child-Pugh 分級的增加而相應指標數據增大（對應分別為 rs=0.811、P<0.001；rs=0.827、P<0.001；rs=0.731、P<0.001）；其余各直方圖參數在各組間比較差異均無統計學意義（P>0.050）。對照組、肝硬變組 A、B、C 級患者的 APRI 總體比較差異有統計學意義（P<0.001），且其隨著肝硬變程度分級增加而呈上升趨勢（rs=0.711、P<0.001）。
表2
各組 AEF 直方圖參數及 APRI 比較［
或M（P25, P75）］
2.4 有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 的診斷效能
分析 AEF 直方圖參數中有統計學意義參數的 AUC（95% CI）、臨界值、敏感度和特異度，結果見表 3 和圖 2。其中對于診斷 A 級肝硬變效能的最佳指標是 AEF 參數的中位數（AUC=0.841），診斷 B 肝硬變效能的最佳指標為 AEF 參數的平均值（AUC=0.847），而診斷 C 級肝硬變的最佳指標是 APRI（AUC=0.853）。除了診斷 C 級肝硬變中 ARPI 的診斷效能明顯高于直方圖參數的診斷效能外（P<0.050），其他指標診斷肝硬變嚴重程度的效能（AUC 值）比較差異無統計學意義（P>0.050）。
表3
有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 診斷各級肝硬變的效能
圖2
有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 對診斷 Child-Pugh 評分為 A 級 (a)、B 級 (b)和 C 級 (c)肝硬變的 ROC 曲線
3 討論
近年來，灌注成像在臨床工作中已經獲得較為廣泛的應用，特別是對腦卒中和肝臟疾病的評估。CT 灌注成像是通過靜脈團注對比劑后一定時間內連續采集圖像經軟件后處理獲得反映組織血流動力學信息的相關灌注參數，促使影像學從單一的大體形態學評價轉向組織血流灌注的評價[4]。利用 CT 灌注成像可以準確地反映肝硬變進展過程中血流灌注異常改變并定量評價肝硬變的嚴重程度以及相關并發癥[5-6]。然而，肝臟 CT 灌注成像最主要的局限性是輻射劑量大，通常需要腹部常規 CT 掃描劑量的 1～2 倍，并且原始圖像分辨率差，對肝實質細節顯示不佳，需要追加對比劑后行常規增強掃描，因此，其在臨床上轉化推廣受到一定的限制[7]。雖然常規多期增強 CT 臨床普及率高，成像速度快，成本效益好，是目前全面評價肝硬變程度及其相關并發癥的重要檢查手段，但是它不能定量評價血流灌注信息。
目前隨著各種高級灌注算法和后處理軟件不斷開發，常規多期增強 CT 模擬灌注成像獲得的定量參數與真正 CT 灌注成像參數具有較好的相關性[2-3]，并且它既可以保證常規增強CT的形態學細節信息，又可以提供灌注定量參數，其最大的優勢還在于保證了患者接受雙低劑量包括輻射量與對比劑攝入量，有利于臨床上推廣應用[8]。李清等[2]通過研究五期增強 CT 掃描評估正常肝實質及肝硬變患者肝臟灌注特性，結果發現，五期增強 CT 灌注對正常肝的評估結果與常規灌注評估結果基本一致，且可用于肝硬變患者肝臟灌注改變的評估。本研究結果也發現，采用常規三期增強 CT 模擬灌注成像可以評價肝硬變血流灌注改變，且基于這種模擬灌注成像的 AEF 直方圖參數可以反映肝硬變嚴重程度，與其他研究[9-10]結果基本一致。AEF 是動脈期絕對強化增加量與門靜脈期絕對強化增加量的比值，可以間接反映肝臟動脈血供改變[11]。肝臟由門靜脈和肝動脈雙重供血，正常肝實質血流主要由門靜脈供應，肝硬變進展過程中，由于膠原纖維沉積于竇周間隙以及血竇毛細血管化導致血竇流入血流受阻，組織血流灌注的重構，肝內門靜脈血流阻力增加，進一步引起了門靜脈高壓[12]，門靜脈供血減少；同時，為了維持肝臟總血流量，肝臟門靜脈血流量的變化被肝動脈血流量增加（肝動脈緩沖反應）所示抵消[13]。因此，理論上隨著肝硬變加重 AEF 會增高。Bonekamp 等[11]采用基于三期增強的 AEF 評價了肝纖維化及肝硬變嚴重程度，結果發現，正常肝臟或輕度肝纖維化、中重度肝纖維化及肝硬變 3 組間 AEF 值比較差異有統計學意義，其能夠有效區分中重度及以上肝硬變。前期有關肝臟多期增強模擬灌注成像的研究主要集中于 AEF 平均值研究，而本研究采用了 AEF 直方圖分析，發現直方圖參數能提供比 AEF 平均值更多有用的定量參數。直方圖分析屬于紋理分析中較低階的方法，也是最簡單和最容易理解的一種紋理分析方法（圖像紋理特征是一種能夠反映早期病理階段人類肉眼無法直接觀察到的顯微改變[14]），還可以客觀評價 ROI 內圖像像素灰度值的分布、變化規律和特征，與病變的異質性有關[15]。本研究結果發現，AEF 直方圖參數中的平均值、中位數及峰度在Child-Pugh 評分為 A、B、C級和對照組患者中比較差異均有統計學意義（P<0.050），其 ROC 分析結果顯示，AEF 直方圖參數中的中位數（AUC=0.841）和平均值（AUC=0.847）對診斷 A 級、B 級肝硬變效能較佳。
當前，多種血清學標志物已經廣泛應用于臨床評價肝功能以及肝纖維化程度，這些指標均存在特異性不高、受機體自身其他肝外病理生理因素影響等問題，目前尚沒有一項單一指標能準確評價肝硬變嚴重程度[16]。為了提高血清學指標的診斷效能，目前已經報道了多種基于血清標志物的診斷模型，常用的包括 APRI、MP3、FibroTest、ELF、FIB-4 等。2016 年亞太肝病學會發布的共識指南[17]里推薦，在資源有限的情況下首選 APRI（A1）用于診斷或排除顯著性肝纖維化和肝硬變。本研究中發現，APRI 在診斷 C 級肝硬變時的診斷效能優于基于三期增強 CT 的 AEF 直方圖參數中的中位數、平均值及峰度。
總之，在臨床工作中，AEF 直方圖分析無需額外設備、附加序列掃描以及復雜的后處理就能夠獲得，可操作性強，一般的 PACS 工作站即可實現，因此，直方圖分析容易并且適合整合到日常臨床診療工作過程中，為肝臟血流灌注評價提供更多的定量參數。但是本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究中各亞組樣本量較少，有待擴大樣本量進一步研究；其次，缺乏與正常 CT 灌注成像的對照分析，后續需要進一步經研究證實；最后，本研究僅采用低階紋理分析方法中的灰度直方圖分析，未進一步挖掘更多的高階紋理特征，研究較為局限。盡管如此，本研究通過應用 CT Kinetics 軟件擬合三期增強 CT 圖像模擬肝臟血流灌注生成 AEF 圖并提取了灰度直方圖參數，初步研究結果表明，基于常規增強 CT 的 AEF 聯合直方圖分析能夠用于評估肝硬變嚴重程度，且其在診斷 Child-Pugh 評分為 A 級和 B 級肝硬變的效能優于血清學模型 APRI。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉書林設計研究方案、圖像收集以及論文撰寫，王智負責資料整理、統計分析以及論文校隊，王逸敏負責數據記錄、分析與完善，唐芳進行了圖像質量評價與分析，李紅霞提供了部分數據與圖像后處理，張志負責圖像采集與技術支持，胡富碧指導研究設計與撰寫論文并對論文進行了修改。
倫理聲明：本研究通過了成都醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批（倫理編號：2019CYFYHEC-MS-22）
肝硬變是全球范圍內常見的慢性肝病，其病因多種多樣，組織病理學上以彌漫性肝纖維化、假小葉和再生結節形成為其特征。肝硬變早期臨床癥狀不明顯，往往中晚期才出現臨床表現以及影像學改變，但此時往往伴隨由肝損害以及門靜脈高壓繼發的各種并發癥包括腹水、消化道出血、肝性腦病、感染等，尤其是食管靜脈曲張是肝硬變患者死亡的主要原因之一[1]。因此，早期診斷肝硬變以及準確判斷其嚴重程度對于危險分層、制定治療策略以及預后評估具有重要的臨床意義。隨著影像學檢查各種高級灌注算法和后處理軟件不斷開發，目前常規多期增強 CT 圖像可以模擬灌注成像并獲得評價肝臟血流灌注的定量參數[2-3]，已成功用于評價肝硬變、肝局灶性病變及肝癌治療療效。本研究擬采用常規三期增強 CT 圖像生成動脈增強分數（arterial enhancement fraction，AEF）圖并采用直方圖分析，以探討 AEF 直方圖參數在診斷肝硬變嚴重程度中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集成都醫學院第一附屬醫院 2016 年 1 月至 2018 年 12 月期間符合以下標準的患者。納入標準：① 經臨床癥狀、體征、實驗室檢查及影像學檢查確診為肝硬變并接受住院治療的患者；② 完成上腹部 CT 平掃與三期增強檢查；③ 具有完整的肝功能生化檢測資料。排除標準：① 存在影響參數測量或肝臟血供的占位性病變，如肝血管瘤、肝轉移瘤、肝細胞肝癌等；② CT 圖像質量不佳而不能用于重建分析；③ 既往有肝膽手術病史。所有研究對象檢查前均簽署增強 CT 檢查知情同意書。
1.2 多期增強 CT 檢查
1.2.1 成像技術
采用 Siemens Definition AS+ 128 層螺旋 CT 機進行上腹部 CT 平掃及三期增強掃描，采用仰臥位，掃描前進行呼吸訓練，頭先進，雙臂上舉，所有患者均于呼氣末進行掃描。掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 150 mA，螺距 0.800，層厚 5 mm，層間距 5 mm，矩陣 512×512。掃描范圍：膈頂到肝右葉下緣。先行 CT 平掃，再行增強掃描，增強掃描采用高壓注射器經肘正中靜脈以 3 mL/s 的速度注射對比劑碘海醇（350 mg/mL），注射藥物結束后延時 25～30 s 進行動脈期掃描，延時 45～60 s進行門靜脈期掃描，延時 120～150 s 進行平衡期掃描。
1.2.2 圖像后處理與參數測量
將 DICOM 原始數據導入 CT Kinetics 軟件（V1.08），選取腹主動脈和門靜脈雙血供動脈輸入函數，采用 liver dual input 輸入模型擬合計算合成反映肝臟灌注的 AEF 直方圖。感興趣區域（region of interest，ROI）由兩位經驗豐富的影像醫師勾畫（圖 1），參照常規增強圖像，選取約肝門水平最大層面，分別放置在肝左外葉、肝左內葉、右前葉和右后葉共 4 個 ROI（平均大小約 2.6 cm2），盡量避開可見的血管、膽管、局灶性病變、偽影及肝臟邊緣，直接生成相應的灰度直方圖參數。直方圖參數包括均值、中位數、標準差、變異、偏度、峰度、均勻度、極差、最大值及最小值。
圖1
ROI 勾畫方法
a 和 b 分別為門靜脈增強 CT 圖像和 AEF 偽彩圖。以門靜脈期圖像為參考，選取約肝門水平最大層面，分別放置在肝左外葉、肝左內葉、右前葉和右后葉（紅圈）共 4 個 ROI，自動生成相應的直方圖參數
1.3 血清學指標
收集入院時本研究使用到的血清學肝功能指標和血常規指標，主要包括天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血小板（platelet，PLT）等。計算 AST 和 PLT 比率指數（AST-to-PLT ratio index，APRI），APRI=（AST 值/AST 值正常值上限×100）/PLT 值。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件包（IBM corporation，Armonk，NY，USA）和 MedCalc 11.4.2.0 軟件包（MedCalc Software bvba，Belgium）對數據進行分析。所有定量參數首先采用 Kolmogorov-Smirnov 法進行正態分布以及 Levene 法進行方差齊性檢驗，滿足正態分布時以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 Bonferroni 檢驗；偏態分布的計量資料用中位數和上、下四分位數 ［M（P25，P75）］ 表示，采用非參數 Kruskal-wallis H 檢驗，兩兩比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料采用卡方檢驗。對差異有統計意義的參數進一步采用 Spearman 秩相關分析其與肝硬變嚴重程度（Child-Pugh 評分為 A 級、B 級及 C 級）的相關性并采用受試者操作特征（receivers operating characteristic curve，ROC）曲線評價其診斷肝硬化嚴重程度的效能，同時根據最大約登指數計算該定量參數的最佳診斷閾值并獲得 ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感度和特異度，AUC 比較采用 Delong 檢驗。AEF 直方圖參數測量由兩名測量者各自勾畫 ROI 進行，取其均值進行統計學分析；然后由其中一名測量者采用隨機數字表法抽取 20 例患者進行重復測量 2 次以分析測量者內部的一致性，方法為第 1 次測量后的第2周再次進行測量。采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）比較 2 名測量者間和同一測量者內部測量的一致性，ICC 值 0～0.20 為一致性差，0.21～0.40 為一致性一般，0.41～0.60 為一致性中等，0.61～0.80 為一致性較好，0.81～1.00 為一致性好。檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入患者的一般臨床資料
本研究共納入 85 例肝硬變患者，其中男 54 例，女 31 例；年齡 41～88 歲、平均 61 歲；根據改良 Child-Pugh 評分標準分為 3 級，5～6 分為 A 級（25 例），7～9 分為 B 級（41 例），10～15 分為 C 級（19 例），這 3 級患者間年齡（P=0.56）和性別構成比（P=0.130）比較差異無統計學意義，見表 1。同時收集同期 20 例在我院行上腹部 CT 平掃及三期增強檢查且無肝臟疾病或影響肝功能疾病的患者（如為了診斷腎囊腫、腎腫瘤等需要做上腹部增強檢查的患者但肝臟及其功能是正常者）作為對照組，其中男 12 例，女 8 例；年齡 28～66 歲、平均年齡 43 歲。
表1
各組間患者年齡和性別構成情況比較
2.2 AEF 直方圖參數測量一致性
同一名測量者前后 2 次勾畫 ROI 測量 AEF 直方圖參數的一致性較好，ICC 為 0.938，95% 可信區間（95% CI）為（0.893，0.982）；2 名測量者間勾畫 ROI 測量 AEF 直方圖參數的一致性較好，ICC 為 0.907，95%CI 為（0.871，0.953）。
2.3 各組間 AFE 直方圖參數及 APRI 比較
結果見表 2。直方圖參數平均值、中位數和峰度在肝硬變組 A 級、B 級、C 級和對照組 4 組總體間比較差異具有統計學意義（P<0.001），且這些參數與肝硬變嚴重程度呈正相關，即隨著 Child-Pugh 分級的增加而相應指標數據增大（對應分別為 rs=0.811、P<0.001；rs=0.827、P<0.001；rs=0.731、P<0.001）；其余各直方圖參數在各組間比較差異均無統計學意義（P>0.050）。對照組、肝硬變組 A、B、C 級患者的 APRI 總體比較差異有統計學意義（P<0.001），且其隨著肝硬變程度分級增加而呈上升趨勢（rs=0.711、P<0.001）。
表2
各組 AEF 直方圖參數及 APRI 比較［ 或M（P25, P75）］
2.4 有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 的診斷效能
分析 AEF 直方圖參數中有統計學意義參數的 AUC（95% CI）、臨界值、敏感度和特異度，結果見表 3 和圖 2。其中對于診斷 A 級肝硬變效能的最佳指標是 AEF 參數的中位數（AUC=0.841），診斷 B 肝硬變效能的最佳指標為 AEF 參數的平均值（AUC=0.847），而診斷 C 級肝硬變的最佳指標是 APRI（AUC=0.853）。除了診斷 C 級肝硬變中 ARPI 的診斷效能明顯高于直方圖參數的診斷效能外（P<0.050），其他指標診斷肝硬變嚴重程度的效能（AUC 值）比較差異無統計學意義（P>0.050）。
表3
有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 診斷各級肝硬變的效能
圖2
有統計學意義的 AEF 直方圖參數和 APRI 對診斷 Child-Pugh 評分為 A 級 (a)、B 級 (b)和 C 級 (c)肝硬變的 ROC 曲線
3 討論
近年來，灌注成像在臨床工作中已經獲得較為廣泛的應用，特別是對腦卒中和肝臟疾病的評估。CT 灌注成像是通過靜脈團注對比劑后一定時間內連續采集圖像經軟件后處理獲得反映組織血流動力學信息的相關灌注參數，促使影像學從單一的大體形態學評價轉向組織血流灌注的評價[4]。利用 CT 灌注成像可以準確地反映肝硬變進展過程中血流灌注異常改變并定量評價肝硬變的嚴重程度以及相關并發癥[5-6]。然而，肝臟 CT 灌注成像最主要的局限性是輻射劑量大，通常需要腹部常規 CT 掃描劑量的 1～2 倍，并且原始圖像分辨率差，對肝實質細節顯示不佳，需要追加對比劑后行常規增強掃描，因此，其在臨床上轉化推廣受到一定的限制[7]。雖然常規多期增強 CT 臨床普及率高，成像速度快，成本效益好，是目前全面評價肝硬變程度及其相關并發癥的重要檢查手段，但是它不能定量評價血流灌注信息。
目前隨著各種高級灌注算法和后處理軟件不斷開發，常規多期增強 CT 模擬灌注成像獲得的定量參數與真正 CT 灌注成像參數具有較好的相關性[2-3]，并且它既可以保證常規增強CT的形態學細節信息，又可以提供灌注定量參數，其最大的優勢還在于保證了患者接受雙低劑量包括輻射量與對比劑攝入量，有利于臨床上推廣應用[8]。李清等[2]通過研究五期增強 CT 掃描評估正常肝實質及肝硬變患者肝臟灌注特性，結果發現，五期增強 CT 灌注對正常肝的評估結果與常規灌注評估結果基本一致，且可用于肝硬變患者肝臟灌注改變的評估。本研究結果也發現，采用常規三期增強 CT 模擬灌注成像可以評價肝硬變血流灌注改變，且基于這種模擬灌注成像的 AEF 直方圖參數可以反映肝硬變嚴重程度，與其他研究[9-10]結果基本一致。AEF 是動脈期絕對強化增加量與門靜脈期絕對強化增加量的比值，可以間接反映肝臟動脈血供改變[11]。肝臟由門靜脈和肝動脈雙重供血，正常肝實質血流主要由門靜脈供應，肝硬變進展過程中，由于膠原纖維沉積于竇周間隙以及血竇毛細血管化導致血竇流入血流受阻，組織血流灌注的重構，肝內門靜脈血流阻力增加，進一步引起了門靜脈高壓[12]，門靜脈供血減少；同時，為了維持肝臟總血流量，肝臟門靜脈血流量的變化被肝動脈血流量增加（肝動脈緩沖反應）所示抵消[13]。因此，理論上隨著肝硬變加重 AEF 會增高。Bonekamp 等[11]采用基于三期增強的 AEF 評價了肝纖維化及肝硬變嚴重程度，結果發現，正常肝臟或輕度肝纖維化、中重度肝纖維化及肝硬變 3 組間 AEF 值比較差異有統計學意義，其能夠有效區分中重度及以上肝硬變。前期有關肝臟多期增強模擬灌注成像的研究主要集中于 AEF 平均值研究，而本研究采用了 AEF 直方圖分析，發現直方圖參數能提供比 AEF 平均值更多有用的定量參數。直方圖分析屬于紋理分析中較低階的方法，也是最簡單和最容易理解的一種紋理分析方法（圖像紋理特征是一種能夠反映早期病理階段人類肉眼無法直接觀察到的顯微改變[14]），還可以客觀評價 ROI 內圖像像素灰度值的分布、變化規律和特征，與病變的異質性有關[15]。本研究結果發現，AEF 直方圖參數中的平均值、中位數及峰度在Child-Pugh 評分為 A、B、C級和對照組患者中比較差異均有統計學意義（P<0.050），其 ROC 分析結果顯示，AEF 直方圖參數中的中位數（AUC=0.841）和平均值（AUC=0.847）對診斷 A 級、B 級肝硬變效能較佳。
當前，多種血清學標志物已經廣泛應用于臨床評價肝功能以及肝纖維化程度，這些指標均存在特異性不高、受機體自身其他肝外病理生理因素影響等問題，目前尚沒有一項單一指標能準確評價肝硬變嚴重程度[16]。為了提高血清學指標的診斷效能，目前已經報道了多種基于血清標志物的診斷模型，常用的包括 APRI、MP3、FibroTest、ELF、FIB-4 等。2016 年亞太肝病學會發布的共識指南[17]里推薦，在資源有限的情況下首選 APRI（A1）用于診斷或排除顯著性肝纖維化和肝硬變。本研究中發現，APRI 在診斷 C 級肝硬變時的診斷效能優于基于三期增強 CT 的 AEF 直方圖參數中的中位數、平均值及峰度。
總之，在臨床工作中，AEF 直方圖分析無需額外設備、附加序列掃描以及復雜的后處理就能夠獲得，可操作性強，一般的 PACS 工作站即可實現，因此，直方圖分析容易并且適合整合到日常臨床診療工作過程中，為肝臟血流灌注評價提供更多的定量參數。但是本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究中各亞組樣本量較少，有待擴大樣本量進一步研究；其次，缺乏與正常 CT 灌注成像的對照分析，后續需要進一步經研究證實；最后，本研究僅采用低階紋理分析方法中的灰度直方圖分析，未進一步挖掘更多的高階紋理特征，研究較為局限。盡管如此，本研究通過應用 CT Kinetics 軟件擬合三期增強 CT 圖像模擬肝臟血流灌注生成 AEF 圖并提取了灰度直方圖參數，初步研究結果表明，基于常規增強 CT 的 AEF 聯合直方圖分析能夠用于評估肝硬變嚴重程度，且其在診斷 Child-Pugh 評分為 A 級和 B 級肝硬變的效能優于血清學模型 APRI。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉書林設計研究方案、圖像收集以及論文撰寫，王智負責資料整理、統計分析以及論文校隊，王逸敏負責數據記錄、分析與完善，唐芳進行了圖像質量評價與分析，李紅霞提供了部分數據與圖像后處理，張志負責圖像采集與技術支持，胡富碧指導研究設計與撰寫論文并對論文進行了修改。
倫理聲明：本研究通過了成都醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批（倫理編號：2019CYFYHEC-MS-22）
