腫瘤氣腔播散（spread through air spaces，STAS）的概念于 2015 年由 Kadota 等^[1]首次提出；研究發現 STAS 是直徑≤2 cm 的Ⅰ期肺腺癌局部切除后復發的高危因素。隨后，基于兩個大規模的臨床研究^[1-2]，世界衛生組織（WHO）于 2015 年將“氣腔播散”納入肺腺癌的浸潤方式，并作為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的排除標準^[3]。將其定義為：腫瘤細胞以微乳頭狀細胞簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的形式出現在主腫瘤周邊的肺組織內（圖 1）。

圖1 浸潤性腺癌（腺泡型+少量貼壁型+少量實體型）×400倍；箭頭：氣腔播散（STAS）；虛線：腫瘤邊界

圖選項

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實際上，病理學家很早就發現：在肺組織切片中，主病灶周圍的肺泡內會出現一些疏松組織結構（包括正常的肺組織和癌組織），但多數病理學家一直認為這是由于人為因素造成的假象或污染。然而，Onozato 等^[4]于 2013 年提出腫瘤島（tumor islands）概念，腫瘤島是指在肺腺癌主腫瘤灶周圍的肺泡腔內出現的邊界不清、微乳頭樣的游離腫瘤細胞集群；這些細胞集群和主腫瘤灶不直接相連，往往間隔數個肺泡腔。其研究證實腫瘤島可顯著增加肺癌復發率并降低患者的遠期生存率。該研究使得“主腫瘤灶周邊肺泡出現腫瘤細胞”這一現象在肺腺癌中被廣泛重視，之后的研究將其發展為腫瘤 STAS。更有學者^[5-8]將 STAS 的研究擴大至晚期肺腺癌、肺鱗癌、多形性癌甚至小細胞癌。

然而，認為 STAS 是一種人為假象的觀點也一直存在。有證據證明：在標本的制作過程中，切割標本時刀片會導致腫瘤細胞脫落至周圍的肺泡腔而被誤認為是 STAS，而 STAS 經常出現在病理切片的下方（也就是刀片切割腫瘤主體后）^[9-10]。同時，STAS 往往和分化程度低、組織粘連性差的腫瘤關系密切（如：微乳頭腺癌和低分化鱗癌^[11-12]）。甚至有反對者提出：STAS 僅僅是外科醫生和病理醫生操作造成的人為假象，其不良預后是因為并存了低分化癌組織^[13]。相反，單純的人為假象也不能解釋 STAS 獨立于肺腺癌分類而影響腫瘤預后和復發^{[2, 14]}。因此，如何客觀和全面認識 STAS 是一個亟需解決的問題；我們需要一個準確和統一的概念來減少或量化混雜因素的影響；就此，我們為今后的研究提出幾點建議。

首先，應對切片制作過程和圍手術流程建立基本的準則。（1）經福爾馬林固定后的組織可以減少刀片引起的腫瘤細胞脫落，發生人為誤差的概率要低于新鮮組織^[10]，故手術標本需要在離體后盡快送至病理科行福爾馬林固定后進行制片。（2）連續切片而不及時清理刀片時，后續切片中腫瘤細胞脫落的發生會愈發明顯，故在進行連續切片時，每切一刀都要對刀片進行快速清洗以減少污染^[9]。（3）手術方式對氣道播散的影響尚不明確。手術方式包括：開胸和胸腔鏡手術、肺葉切除和亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）以及術中操作流程等。同開放手術相比，胸腔鏡手術中標本在取出時被狹小的手術切口擠壓也可能出現腫瘤細胞脫落，尤其是胸腔鏡下肺葉切除術。同時，外科醫生在手術中的鉗夾和手指定位都有可能增加腫瘤脫落的風險。此前有限的研究發現手術方式對 STAS 的影響無統計學意義^{[4, 15]}；但這些研究存在諸多問題，例如：未能將胸腔鏡和開放手術患者分開進行獨立評價、納入的患者臨床病理資料基線不平衡以及淋巴結采樣的標準不明確等，所以手術方式對 STAS 的影響仍需進一步研究明確。手術在遵循無瘤原則的同時，還應避免直接鉗夾腫瘤，盡可能減少肺葉的翻動和鉗夾；“單向式”可作為減少人為因素的一個選擇^[16-18]。（4）術前的定位和活檢也有可能引起腫瘤細胞脫落至肺泡腔內。穿刺活檢可導致乳腺腫瘤細胞的脫落移位，其發生率及腫瘤細胞的數量和穿刺至手術的間隔時間成反比^[19]。一項研究^[15]也發現了術前活檢和術中診斷的患者發生 STAS 的概率具有臨界統計學意義（P=0.052）。仍需更多的研究證實術前定位和活檢對 STAS 的影響。在將來的研究中，也應對其進行單獨分析。

其次，現行 STAS 的定義是一個形態學指標，而排除人為假象的標準也基于形態學。如：刀切割產生的腫瘤細胞簇通常隨機散布在組織和切片邊緣，條帶樣腫瘤細胞簇或鋸齒狀邊緣都考慮為人工假象。腫瘤細胞簇雖和腫瘤主體不直接相連，但較遠的腫瘤細胞簇必須被觀察到與腫瘤主體通過連續肺泡腔相連時才能被認為是 STAS。這些指標較為主觀且不容易統一；不同的學者采用了不同的標準定義 STAS（表 1），這就導致了研究結果的可比性差，甚至產生了不一致性的結論^{[1, 20]}。若加入量化指標進行評定不但客觀且易推廣，一些研究進行了有益的嘗試，指標主要集中于游離腫瘤細胞簇和腫瘤主體的距離、游離腫瘤細胞簇的數量兩方面。Warth 等^[2]依據游離腫瘤細胞簇（至少 5 個腫瘤細胞）距離主腫瘤的肺泡數將 STAS 分為局部 STAS（<3 個肺泡）和廣泛 STAS（>3 個肺泡）；研究顯示：局部 STAS 和廣泛 STAS 兩組患者的生存時間無差異，但無 STAS 組與局部 STAS、廣泛 STAS 組之間的總生存期和無病生存期差異均有統計學意義，STAS 會顯著降低患者生存期。這可能表明 STAS 作為患者預后的獨立預測因素，其播散的距離對患者預后的影響無顯著差異。Uruga 等^[20]采用半定量方法評估 STAS，在觀察主腫瘤邊緣后選取存在大量 STAS 現象的 1～3 個區域進行半定量評估，分為無氣腔播散（no STAS）、低度氣腔播散（low STAS，1～4 個微乳頭樣細胞簇或實性癌巢）和高度氣腔播散（high STAS，>5 個氣腔播散集群）。有研究^[21]發現腫瘤的預后不僅僅和 STAS 相關，而且和 STAS 程度聯系密切；STAS 程度越高則預測著無復發生存期越差。該研究還進一步證實：低度 STAS 對無復發生存期的影響有限甚至可能沒有影響。這些量化指標在區分人為假象方面也可能發揮重要作用。

表1 既往研究中關于肺腺癌 STAS 的定義

表選項

下載CSV

另外，浸潤性腺癌中相對少量的微乳頭型和實性型成分與 STAS 的關系也應該被重視。根據國際肺癌研究協會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）于 2011 年提出的肺腺癌新分類標準，在浸潤性腺癌中，附壁型、腺泡型、乳頭型、實性型及微乳頭型 5 種不同生長方式所占比例達到腫瘤的 5%才在診斷中描述；但仍應根據主要的生長方式對其進行分類^[22]。微乳頭及實性的生長方式侵襲性強，預后不良；而以兩者為主要生長方式的浸潤性腺癌和 STAS 密切相關。實際上，STAS 包含的三種形態結構中，微乳頭狀細胞簇（無纖維血管軸心的小乳頭狀結構）與腺癌中微乳頭成分的細胞結構特征相一致^[21]；而微乳頭狀細胞簇占 STAS 的 80% 左右^[23]。已有證據證明，少量的微乳頭及實性成分（占腫瘤>1%）即可縮短患者的總生存期和無疾病生存期^[24]；深入研究 STAS 和少量的微乳頭型和實性型成分之間的聯系對判斷 STAS 的來源和作用機制有重要意義。

同時，STAS 的價值在早期肺腺癌中可能比晚期肺腺癌更顯著。眾所周知，TNM 分期一直都是評價肺癌患者預后的標準。有研究^[2]證實，在多因素分析中，STAS 的預后價值不能獨立于腫瘤分期；相反，腫瘤分期則是一個完全獨立的預后因素。于 2017 年 1 月開始施行的第 8 版肺癌 TNM 分期中，腫瘤最大徑>5 cm且≤7 cm 或原發腫瘤同一肺葉出現單個或多個癌結節都歸于 T3 期^[25]。盡管腫瘤 STAS 的發生和浸潤機制尚不清楚，但影像學及大體病理均不能發現，其腫瘤負荷應小于癌結節；而游離細胞簇的播散距離往往有限（平均 1.5 mm）^{[1, 23]}，其對腫瘤 T 分期的影響也十分有限。Morimoto 等^[5]對 STAS 和微乳頭生長模式共存的肺腺癌進行分析后認為：兩者共存能夠導致 T 分期的轉變。但該研究僅僅局限于含有微乳頭生長模式的浸潤性腺癌，并且結論的得出基于無疾病生存期而非總生存期。有研究報道：STAS 的發生率會隨 T 以及 N 分期的增加而增加，但這些研究均沒有考慮到上述的干擾因素；何況，在此前的三種浸潤方式中，僅有胸膜浸潤納入了 TNM 分期系統。相反，隨著低劑量 CT 篩查的普及，越來越多的早期肺癌被及時發現并接受治療；而對于早期肺癌的手術方式仍存在爭議；STAS 可以幫助臨床醫生在術中、術后做出恰當的選擇。

當然，肺癌一些較為常見的合并癥，例如：肺結核、肺間質纖維化、慢性阻塞性肺疾病等會改變肺臟的質地，有可能會對腫瘤 STAS 產生潛在的影響。對 STAS 和腫瘤粘連特性喪失而致細胞脫落的分子機制進行深入研究，將幫助我們了解兩者的相互關聯；同時也會消除患者對咳嗽或翻身能否導致腫瘤播散的擔心。

總之，對于 STAS 的進一步研究應關注以上幾點建議。在隨意擴大對 STAS 的研究范圍之前，應該有一個精確的定義來作為指導^[26-27]。同時，STAS 已被認為是原位腺癌和微小浸潤腺癌的排除標準，故在今后的研究中應該避免將其作為納入對象進行統計分析^[28-30]。

利益沖突：無。

腫瘤氣腔播散（spread through air spaces，STAS）的概念于 2015 年由 Kadota 等^[1]首次提出；研究發現 STAS 是直徑≤2 cm 的Ⅰ期肺腺癌局部切除后復發的高危因素。隨后，基于兩個大規模的臨床研究^[1-2]，世界衛生組織（WHO）于 2015 年將“氣腔播散”納入肺腺癌的浸潤方式，并作為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的排除標準^[3]。將其定義為：腫瘤細胞以微乳頭狀細胞簇、實性癌巢或單個腫瘤細胞的形式出現在主腫瘤周邊的肺組織內（圖 1）。

圖1 浸潤性腺癌（腺泡型+少量貼壁型+少量實體型）×400倍；箭頭：氣腔播散（STAS）；虛線：腫瘤邊界

圖選項

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實際上，病理學家很早就發現：在肺組織切片中，主病灶周圍的肺泡內會出現一些疏松組織結構（包括正常的肺組織和癌組織），但多數病理學家一直認為這是由于人為因素造成的假象或污染。然而，Onozato 等^[4]于 2013 年提出腫瘤島（tumor islands）概念，腫瘤島是指在肺腺癌主腫瘤灶周圍的肺泡腔內出現的邊界不清、微乳頭樣的游離腫瘤細胞集群；這些細胞集群和主腫瘤灶不直接相連，往往間隔數個肺泡腔。其研究證實腫瘤島可顯著增加肺癌復發率并降低患者的遠期生存率。該研究使得“主腫瘤灶周邊肺泡出現腫瘤細胞”這一現象在肺腺癌中被廣泛重視，之后的研究將其發展為腫瘤 STAS。更有學者^[5-8]將 STAS 的研究擴大至晚期肺腺癌、肺鱗癌、多形性癌甚至小細胞癌。

然而，認為 STAS 是一種人為假象的觀點也一直存在。有證據證明：在標本的制作過程中，切割標本時刀片會導致腫瘤細胞脫落至周圍的肺泡腔而被誤認為是 STAS，而 STAS 經常出現在病理切片的下方（也就是刀片切割腫瘤主體后）^[9-10]。同時，STAS 往往和分化程度低、組織粘連性差的腫瘤關系密切（如：微乳頭腺癌和低分化鱗癌^[11-12]）。甚至有反對者提出：STAS 僅僅是外科醫生和病理醫生操作造成的人為假象，其不良預后是因為并存了低分化癌組織^[13]。相反，單純的人為假象也不能解釋 STAS 獨立于肺腺癌分類而影響腫瘤預后和復發^{[2, 14]}。因此，如何客觀和全面認識 STAS 是一個亟需解決的問題；我們需要一個準確和統一的概念來減少或量化混雜因素的影響；就此，我們為今后的研究提出幾點建議。

首先，應對切片制作過程和圍手術流程建立基本的準則。（1）經福爾馬林固定后的組織可以減少刀片引起的腫瘤細胞脫落，發生人為誤差的概率要低于新鮮組織^[10]，故手術標本需要在離體后盡快送至病理科行福爾馬林固定后進行制片。（2）連續切片而不及時清理刀片時，后續切片中腫瘤細胞脫落的發生會愈發明顯，故在進行連續切片時，每切一刀都要對刀片進行快速清洗以減少污染^[9]。（3）手術方式對氣道播散的影響尚不明確。手術方式包括：開胸和胸腔鏡手術、肺葉切除和亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）以及術中操作流程等。同開放手術相比，胸腔鏡手術中標本在取出時被狹小的手術切口擠壓也可能出現腫瘤細胞脫落，尤其是胸腔鏡下肺葉切除術。同時，外科醫生在手術中的鉗夾和手指定位都有可能增加腫瘤脫落的風險。此前有限的研究發現手術方式對 STAS 的影響無統計學意義^{[4, 15]}；但這些研究存在諸多問題，例如：未能將胸腔鏡和開放手術患者分開進行獨立評價、納入的患者臨床病理資料基線不平衡以及淋巴結采樣的標準不明確等，所以手術方式對 STAS 的影響仍需進一步研究明確。手術在遵循無瘤原則的同時，還應避免直接鉗夾腫瘤，盡可能減少肺葉的翻動和鉗夾；“單向式”可作為減少人為因素的一個選擇^[16-18]。（4）術前的定位和活檢也有可能引起腫瘤細胞脫落至肺泡腔內。穿刺活檢可導致乳腺腫瘤細胞的脫落移位，其發生率及腫瘤細胞的數量和穿刺至手術的間隔時間成反比^[19]。一項研究^[15]也發現了術前活檢和術中診斷的患者發生 STAS 的概率具有臨界統計學意義（P=0.052）。仍需更多的研究證實術前定位和活檢對 STAS 的影響。在將來的研究中，也應對其進行單獨分析。

其次，現行 STAS 的定義是一個形態學指標，而排除人為假象的標準也基于形態學。如：刀切割產生的腫瘤細胞簇通常隨機散布在組織和切片邊緣，條帶樣腫瘤細胞簇或鋸齒狀邊緣都考慮為人工假象。腫瘤細胞簇雖和腫瘤主體不直接相連，但較遠的腫瘤細胞簇必須被觀察到與腫瘤主體通過連續肺泡腔相連時才能被認為是 STAS。這些指標較為主觀且不容易統一；不同的學者采用了不同的標準定義 STAS（表 1），這就導致了研究結果的可比性差，甚至產生了不一致性的結論^{[1, 20]}。若加入量化指標進行評定不但客觀且易推廣，一些研究進行了有益的嘗試，指標主要集中于游離腫瘤細胞簇和腫瘤主體的距離、游離腫瘤細胞簇的數量兩方面。Warth 等^[2]依據游離腫瘤細胞簇（至少 5 個腫瘤細胞）距離主腫瘤的肺泡數將 STAS 分為局部 STAS（<3 個肺泡）和廣泛 STAS（>3 個肺泡）；研究顯示：局部 STAS 和廣泛 STAS 兩組患者的生存時間無差異，但無 STAS 組與局部 STAS、廣泛 STAS 組之間的總生存期和無病生存期差異均有統計學意義，STAS 會顯著降低患者生存期。這可能表明 STAS 作為患者預后的獨立預測因素，其播散的距離對患者預后的影響無顯著差異。Uruga 等^[20]采用半定量方法評估 STAS，在觀察主腫瘤邊緣后選取存在大量 STAS 現象的 1～3 個區域進行半定量評估，分為無氣腔播散（no STAS）、低度氣腔播散（low STAS，1～4 個微乳頭樣細胞簇或實性癌巢）和高度氣腔播散（high STAS，>5 個氣腔播散集群）。有研究^[21]發現腫瘤的預后不僅僅和 STAS 相關，而且和 STAS 程度聯系密切；STAS 程度越高則預測著無復發生存期越差。該研究還進一步證實：低度 STAS 對無復發生存期的影響有限甚至可能沒有影響。這些量化指標在區分人為假象方面也可能發揮重要作用。

表1 既往研究中關于肺腺癌 STAS 的定義

表選項

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另外，浸潤性腺癌中相對少量的微乳頭型和實性型成分與 STAS 的關系也應該被重視。根據國際肺癌研究協會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）于 2011 年提出的肺腺癌新分類標準，在浸潤性腺癌中，附壁型、腺泡型、乳頭型、實性型及微乳頭型 5 種不同生長方式所占比例達到腫瘤的 5%才在診斷中描述；但仍應根據主要的生長方式對其進行分類^[22]。微乳頭及實性的生長方式侵襲性強，預后不良；而以兩者為主要生長方式的浸潤性腺癌和 STAS 密切相關。實際上，STAS 包含的三種形態結構中，微乳頭狀細胞簇（無纖維血管軸心的小乳頭狀結構）與腺癌中微乳頭成分的細胞結構特征相一致^[21]；而微乳頭狀細胞簇占 STAS 的 80% 左右^[23]。已有證據證明，少量的微乳頭及實性成分（占腫瘤>1%）即可縮短患者的總生存期和無疾病生存期^[24]；深入研究 STAS 和少量的微乳頭型和實性型成分之間的聯系對判斷 STAS 的來源和作用機制有重要意義。

同時，STAS 的價值在早期肺腺癌中可能比晚期肺腺癌更顯著。眾所周知，TNM 分期一直都是評價肺癌患者預后的標準。有研究^[2]證實，在多因素分析中，STAS 的預后價值不能獨立于腫瘤分期；相反，腫瘤分期則是一個完全獨立的預后因素。于 2017 年 1 月開始施行的第 8 版肺癌 TNM 分期中，腫瘤最大徑>5 cm且≤7 cm 或原發腫瘤同一肺葉出現單個或多個癌結節都歸于 T3 期^[25]。盡管腫瘤 STAS 的發生和浸潤機制尚不清楚，但影像學及大體病理均不能發現，其腫瘤負荷應小于癌結節；而游離細胞簇的播散距離往往有限（平均 1.5 mm）^{[1, 23]}，其對腫瘤 T 分期的影響也十分有限。Morimoto 等^[5]對 STAS 和微乳頭生長模式共存的肺腺癌進行分析后認為：兩者共存能夠導致 T 分期的轉變。但該研究僅僅局限于含有微乳頭生長模式的浸潤性腺癌，并且結論的得出基于無疾病生存期而非總生存期。有研究報道：STAS 的發生率會隨 T 以及 N 分期的增加而增加，但這些研究均沒有考慮到上述的干擾因素；何況，在此前的三種浸潤方式中，僅有胸膜浸潤納入了 TNM 分期系統。相反，隨著低劑量 CT 篩查的普及，越來越多的早期肺癌被及時發現并接受治療；而對于早期肺癌的手術方式仍存在爭議；STAS 可以幫助臨床醫生在術中、術后做出恰當的選擇。

當然，肺癌一些較為常見的合并癥，例如：肺結核、肺間質纖維化、慢性阻塞性肺疾病等會改變肺臟的質地，有可能會對腫瘤 STAS 產生潛在的影響。對 STAS 和腫瘤粘連特性喪失而致細胞脫落的分子機制進行深入研究，將幫助我們了解兩者的相互關聯；同時也會消除患者對咳嗽或翻身能否導致腫瘤播散的擔心。

總之，對于 STAS 的進一步研究應關注以上幾點建議。在隨意擴大對 STAS 的研究范圍之前，應該有一個精確的定義來作為指導^[26-27]。同時，STAS 已被認為是原位腺癌和微小浸潤腺癌的排除標準，故在今后的研究中應該避免將其作為納入對象進行統計分析^[28-30]。

利益沖突：無。