引用本文： 康鴻鑫, 李君儀, 唐文富, 萬美華. 復發性急性胰腺炎病因分析及防治概述. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(7): 895-900. doi: 10.7507/1007-9424.201911007 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見的消化疾病，被稱為“腹腔災難”，約 20% 的 AP 可發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[1]，SAP 并發癥多，病死率高。大部分 AP 患者治療后可痊愈，但有 10%～32% 的患者仍可再發 AP 甚至 SAP，成為復發性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）[2]，而又有約 1/3 的 RAP 患者發展為慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）[3]，這嚴重影響了患者的生活質量和生存率。
1948 年 Doubilet 等人首次提出了 RAP 的概念，后在 1963 年的馬賽會議將其正式命名[4]。目前 RAP 尚沒有統一的診斷標準和診療規范。國外 1985 年和 1994 年的兩項研究表明，RAP 分別占 AP 患者總數的 32% 和 27%[5-6]，而我國 2002 年、2006 年和 2015 年的三項回顧性分析發現，RAP 分別占 AP 患者總數的 10.7%、10% 和 16%[5-7]。雖然我國 RAP 發病率低于國外，但有明顯的逐年升高趨勢。研究[5]還發現，男性患者占總 RAP 發病人數的 63%～79%。那賓[8]統計發現，膽源性因素為 RAP 最常見的病因，占 25.21%，其次是飲酒，占 21.04%。何希平等[9]發現，因膽道疾病引發 RAP 占 36.9%，因高脂血癥引發者占 21.43%，脂肪肝占 16.67%，飲酒及不節飲食占 13.1%，11.9% 為其他原因。其中，男性患者以飲酒為主要致病因素，而女性患者則以膽道系統疾病和先天胰腺發育不良為主要病因。理論上認為，誘發 AP 的危險因素如果持續存在，則可導致 RAP 的發生。因此，研究 RAP 病因進而探討防治策略，對于降低其發病率、改善患者生存質量和提高生存率具有重要的臨床意義。
1 胰腺的自身保護機制
胰腺具有強大的消化功能，更有維系此功能的平衡機制。在胰腺功能和結構正常的情況下，胰腺對自身環境變化或外界打擊有許多防御機制。胰蛋白酶原不適時激活和胰蛋白酶不適當分泌是對胰腺最致命的打擊。而胰腺本身的結構和功能存在其獨特的防御機制：① 胰管、膽管和十二指腸之間的管腔壓力不同，胰液的分泌壓也大于膽汁的分泌壓，開口于十二指腸后壁的 Oddi 括約肌具有調節膽汁和胰液流動的功能，以防止膽汁、胰液及十二指腸內容物逆流；正常情況下，十二指腸內容物和膽汁不會逆流入胰管、激活胰酶。② 胰管具有屏障和隔離作用。胰腺小葉間導管匯合成的主導管由單層柱狀上皮組成，因此可以抵御少量胰蛋白酶的消化作用；消化酶從腺泡細胞分泌于閏管，再逐漸匯集于小葉內導管、小葉間導管、主導管，因此消化酶與胰腺細胞質處于隔絕狀態。③ 胰蛋白酶原和糜蛋白酶原一般情況不會在胰管內被激活，且胰腺腺泡細胞會分泌一種胰蛋白酶抑制劑（PSTI），PSTI 可以以 1∶1 的比例與胰蛋白酶活化位點結合進而抑制其活性，然而當超過 10% 的胰蛋白酶原被激活時，該抑制機制則失效[10]。凡是能打破胰腺自身保護機制的因素均可以誘發 AP，而 RAP 則是因反復地破壞該保護機制所致。
2 RAP 病因分析
2.1 膽胰管功能和結構異常
2.1.1 膽源性疾病
研究[11]發現，AP 復發組患者的膽道疾病發生率明顯高于 AP 初發組（59.1% 比 29.1%）。由于膽管炎癥、結石等膽道疾病導致的 AP 稱為膽源性 AP，其占我國 AP 總病例數的 50% 以上，“共同通道理論”和“膽石游走理論”可能是其主要的發病機制[12]。如果膽囊結石未于首次 AP 發作后切除，微結石（即直徑<3 mm 的結石）就可能反復排出膽囊，劃傷膽管、十二指腸乳頭，一過性嵌頓于膽總管或 Oddi 括約肌，造成十二指腸液或膽汁返流入胰管、Oddi 括約肌功能障礙，最終誘發 RAP。此外，膽囊炎反復發作，膽囊內細菌可以釋放激肽，激肽可通過膽胰間淋巴管進入胰腺激活胰蛋白酶原。十二指腸、胰頭部及膽管處腫瘤，膽道蛔蟲等可造成 Oddi 括約肌水腫、炎癥和癌細胞浸潤，發生梗阻或狹窄。胰管畸形、膽胰管開口異常、胰腺分裂等器質性改變均可導致膽汁逆流，膽鹽可以損傷胰管細胞，增加胰管通透性。膽腸道中的細菌還可返流入胰管，破壞黏膜屏障、激活酶原，對胰腺產生反復多次性的炎性損害。ERCP 術也是 RAP 的誘因，行 ERCP、EST 等介入術取石的患者，術中膽道和十二指腸乳頭括約肌被劃傷、被球囊擴張或被切開，或是放置膽胰管支架等，這些都會造成膽胰腸管正常壓力系統失衡，進而引起 AP 反復發作。
2.1.2 Oddi 括約肌功能障礙
Oddi 括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指 Oddi 括約肌運動障礙（功能性）或解剖（機械性）阻塞引起膽胰管內壓力增高，它與 RAP 的發生密切相關[13]。感染、酗酒、精神緊張、藥物等均可引起 Oddi 括約肌功能障礙[14-17]。寄生蟲感染如隱孢子蟲屬或類圓線蟲屬，可造成 SOD，而反復的感染可引起 Oddi 括約肌乳頭區慢性炎癥，發生纖維化，造成其局部狹窄和瘢痕形成[14]；長期的酒精攝入會引起 SOD 和胰腺外分泌過多，造成胰管壓力升高[15]；Brawman-Mintzer 等[15]報道了 SOD 患者中精神和心理疾病的發病率，這也就可以解釋部分 RAP 常常以精神因素誘發；阿片類止痛藥可引發 Oddi 括約肌收縮，改變膽胰管壓力[14, 17]，也可促發 RAP。
2.1.3 腫瘤
由于胰腺所在位置及其特殊結構，胰頭部腫瘤、膽管癌、十二指腸乳頭癌、胰腺導管內乳頭狀黏液瘤等腫瘤均可因直接或間接壓迫膽胰管而影響胰管壓力，引發 RAP。由于腫瘤早期不易被察覺，部分 AP 反復發作的患者最終被證實跟上述腫瘤相關。Fernandes 等[18]報道了 1 例 30 年來反復發作 AP 的患者，在最后一次因上消化道出血住院治療時發現患浸潤性胰腺癌，由胰腺導管內乳頭狀黏液瘤發展而來，作者還提出不明原因的 RAP 必須警惕胰腺導管腺瘤的可能。另外還有報道肝細胞癌[19]、淋巴管瘤[20]、十二指腸副神經節瘤[21]、腎孤立性纖維瘤轉移[22]均可以引起 RAP。
2.2 代謝性因素
高脂血癥是導致 AP 復發最主要的原因之一[23]。一項研究[24]分析了 130 例高脂血癥性 AP 患者和 100 例膽源性 AP 患者后發現，2 組患者 RAP 的比例分別為 32.3% 和 12%，該研究還發現高脂血癥性 AP 不僅逐年增多，更有顯著的復發趨勢。根據中華醫學會標準，血清甘油三酯≥11.3 mmol/L 時極易發生 AP，當甘油三酯<5.65 mmol/L 時，發生 AP 的危險性降低[25]。目前高脂血癥引發 RAP 的機制可能有：① 脂肪酸損傷作用。血清甘油三酯在胰脂肪酶的作用下釋放出大量脂肪酸，直接損傷胰腺腺泡細胞和毛細血管[26]；它還能通過降低腺泡細胞基質的酸堿度，增強溶酶體水解酶組織蛋白酶 B 的活性，促進胰蛋白酶原的激活；研究[27-28]還發現不飽和脂肪酸能增強促炎因子的致病能力，引起多種生物膜損傷。② 誘發胰腺微循環障礙。高甘油三酯和高膽固醇血癥患者的血液黏稠度升高，血清中的脂質顆粒可直接聚集栓塞在胰腺血管，血液載氧能力下降，血流速度減慢，導致微循環障礙。③ 引起胰腺細胞鈣超載。胰腺腺泡細胞鈣超載是影響 AP 病情的重要因素，高濃度游離脂肪酸可以通過減少細胞線粒體 ATP 的產生引起胰腺細胞鈣超載，加重細胞損傷[29]。④ 氧化應激損傷。高甘油三酯可以導致胰腺組織氧化產物蓄積，加重細胞水腫、壞死[30]。高脂血癥可通過多種機制導致 RAP，而胰腺炎癥會影響胰島素分泌不足繼而引起糖、脂肪及蛋白質的代謝紊亂從而引起高脂血癥，故高脂血癥與 RAP 互為因果，形成惡性循環[28]。飲食、藥物、飲酒、肥胖、合并糖尿病或妊娠均可誘發血脂升高[26-28]，這些因素導致高脂血癥性 RAP 較之膽源性 RAP 更難以預防。高脂血癥性 RAP 還與地域有關，如我國東北地區高熱量的飲食結構及較高的酗酒率，該地居民更容易發生高脂血癥誘發 RAP[28]。此外，因甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤等導致的高鈣血癥也可引起 RAP。持續性血鈣水平升高，造成全身廣泛結石形成，其中膽管結石、胰管結石等可阻塞膽胰管，導致 RAP。
2.3 不良生活習慣
酗酒也是 RAP 的高危因素，因酒精的成癮性，故其導致的 RAP 往往難以控制。Takeyama[31]發現，酒精性胰腺炎的復發率可達 32.4%。目前酒精介導 RAP 的機制尚不完全明確，可能跟酒精能促進胰液大量分泌、造成十二指腸乳頭水腫和 Oddi 括約肌痙攣[12]，進而導致胰液流出不暢有關。飲酒可導致高脂血癥，后者已被證實跟 RAP 發病密切相關。乙醇的毒性作用還可損傷胰腺腺泡細胞[32]。研究證實，戒酒能明顯降低 RAP 發作的概率[33]。
目前吸煙誘發 RAP 的證據不足，但 Sadr-Azodi 等[34]發現吸煙者患非結石性 AP 的風險是不吸煙者的 2 倍以上，而戒煙可有效降低非結石性 AP 的復發風險。動物實驗也證實了吸煙暴露可致大鼠胰腺缺血[32]。故盡早戒煙可能能減少 RAP 的發生。
2.4 遺傳因素
遺傳基因突變、缺陷和表觀遺傳基因修飾與 RAP 也有一定關系。有研究[35]發現，RAP 在兒童中的發病率高達 10%～35%，且大部分以基因突變相關性的特發性 AP 和 CP 為表現。PRSS1 基因突變即 R122H 和 N29I 可引起遺傳性胰腺炎，它是常染色體顯性的，在北美、東北亞和北歐種族中有很高的外顯率（80%），但在印度、非洲和南美種族中則不存在[36]。PRSS1 基因突變相關的胰腺炎通過胰蛋白酶依賴的病理途徑發揮作用，這涉及到突變型胰蛋白酶原的自活化增加，從而導致胰腺內胰蛋白酶活性升高[37]。SPINK1 基因編碼胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑，可在一定程度上防止胰腺炎的發生。SPINK1 功能喪失性突變與 AP 復發相關。Lee 等[38]報道 PRSS1 和 SPINK1 基因突變與韓國兒童 RAP 和 CP 的發生密切相關。Aoun 等[39]通過對 188 例 AP 患者（116 例初發，72 例復發）和 670 例正常人的基因檢測發現，SPINK1 N34S 基因多態性與 RAP 相關，且該基因突變增加 AP 復發風險。不過有研究[40]表明，SPINK1 和 PRSS1 突變在中國人群中普遍較低。CYP24A1 基因缺陷可致血鈣升高，反復發生高鈣血癥繼發的 AP[41]。脂蛋白脂酶（LPL）的基因表達和基因多態性與高甘油三酯血癥息息相關，徐銘益等[42]的研究發現，高甘油三酯血癥可引起 LPL Hind Ⅲ H2 等位基因和蛋白表達活性增高，增加甘油三酯分解代謝產物，從而誘發和加重高脂血癥性 RAP。另外，筆者所在團隊的研究[43]發現，酒精介導的炎癥因子基因甲基化改變是酒精相關性 AP 和 RAP 的重要發病機制，長期酒精暴露使胰腺組織中 IL-1α 基因甲基化降低，IL-10 基因甲基化升高，腺泡細胞中 IL-1α 蛋白表達升高，IL-10 蛋白表達降低，該基因甲基化在長期酒精暴露和 AP 反復發作過程中對胰腺組織造成損傷和表觀遺傳記憶，增加 AP 的復發風險和嚴重程度。
2.5 其他機制
一些較少見的因素也會誘發 RAP，如免疫性、妊娠、藥物、手術、感染等。自身免疫性胰腺炎常表現為 AP 的反復發作，病理學診斷是其“金標準”，對激素治療反應較好[44]。臨床常見婦女妊娠期間或產后反復發作 AP，這與運動減少、進食油膩食物太過等因素相關，也有報道稱基因缺陷鈣代謝異常的婦女妊娠時口服鈣劑導致高鈣血癥繼發 AP[41]。因個體對藥物的反應差異以及確診手段有限，藥物性胰腺炎往往診斷困難，已知乙酰氨基酚、紅霉素、丙泊酚、甲基多巴、5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、雙脫氧肌苷、氯噻嗪等均可引起 AP，其發病機制多與藥物引起的過敏反應、細胞毒性作用、胰膽管收縮、有毒的代謝產物蓄積等繼發胰酶激活相關[45]。能引發 AP 的藥物據統計有 100 余種，而持續性服用這些藥物均可導致 RAP[5]。流行病學研究資料[46]還顯示特殊人群藥物性 AP 的發生率更高，如腫瘤放化療患者、炎癥性腸病患者、艾滋病人、老年患者、兒童、女性等。感染、手術也是 RAP 的誘因[9]，AP 恢復期，腸黏膜屏障功能未完全恢復，或伴手術以及術后消化道重建、胃腸功能紊亂、納差等致營養狀況欠佳、抵抗力下降，故此期間，極易發生膽腸道細菌移位，造成感染，引起 AP 復發或加重。
3 RAP 的診斷
目前普遍將 RAP 定義為：① 至少有 2 次及以上發作 AP，每次發作痊愈或幾乎完全治愈；② 2 次 AP 發作間隔時間大于 3 個月；③ 排除 CP 可能[5, 47]。季鈞淘等[5]提出了 RAP 的診斷標準和流程，在確診 RAP 后，需對其病因進行Ⅰ級診斷，如無法得到病因學診斷，則應進行進一步復雜的、有創的Ⅱ級診斷。Ⅰ級診斷可以通過病史和實驗室、影像學檢查確診；Ⅱ級診斷則使用更高級的診療技術如 ERCP、MRCP、EUS 或 FNA，并可進行 Oddi 括約肌測壓、促胰液素檢測、胰管內超聲、膽道鏡，甚至基因檢查；如Ⅱ級診斷仍不能確診，則應警惕自身免疫性、特發性胰腺炎，并排除早期 CP 的可能，并反復長期監測血鈣、血脂、免疫性指標和胰腺功能[5]。
根據目前對 RAP 發病機制和臨床表現的認識，筆者將 RAP 患者的臨床特點總結如下：① 反復發作的 AP 病史；② 反復上腹部疼痛，或伴惡心嘔吐、肛門停止排便排氣等；③ 伴有高脂血癥；④ 有膽道疾病、行 ERCP 術后或膽胰十二指腸的先天性結構異常、Oddi 括約肌功能障礙等；⑤ 影像學提示胰管增粗，胰管內結石，膽管增粗、梗阻，胰腺假性囊腫等；⑥ 不良的生活飲食習慣如吸煙、酗酒、暴飲暴食等；⑦ 有妊娠、手術或服用某些藥物史；⑧ 合并腫瘤、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、脂肪肝、甲狀旁腺功能亢進、艾滋病、嚴重感染、自身免疫性等疾病；⑨ 有家族遺傳史或檢測有基因缺陷者。
4 RAP 防治概述
除進行 AP 的常規治療外，對于 RAP 的患者應盡量針對病因和發病機制進行治療才可有效預防其復發，并且應制定個性化的策略。筆者認為可有以下方案。
4.1 針對高脂血癥性 RAP
對于高脂血癥性 RAP，重點在于監測和控制血脂。將血清甘油三酯值控制在 5.65 mmol/L 以下會降低 AP 的復發率，并能改善預后[48]。
4.2 針對膽源性 RAP
4.2.1 強調手術時機
指南推薦輕、中度的膽源性 AP 患者在同次住院期間行膽囊切除[49]，而膽源性 SAP 的患者，推薦行膽囊切除術的時機應兼顧胰腺炎病程演變特點，應至活動性炎癥緩解、液體積聚消退或穩定后實施[49-50]，這樣更利于手術操作以及術后患者的恢復。然而在手術后延期間，膽源性的“威脅”仍存在，可能會引起 AP 的復發或加重[12]，故需要臨床醫生權衡利弊。
4.2.2 強調治療方式
對于膽囊微結石患者，目前指南推薦只要 AP 存在復發趨勢，則應在 AP 恢復后切除膽囊，如患者同時存在膽管結石、乳頭肌功能障礙，則可選用 ERCP、EST。然而單純 RAP 合并膽管微結石或 SOD 行括約肌或乳頭肌切開術尚有爭議[5]。如患者有先天性結構缺陷，則評估后可選擇開腹手術。
4.3 針對原因不明的 RAP
應安排 ERCP、MRCP、超聲內鏡[51]、基因檢測等檢查，這樣可能有利于胰腺腫瘤的早期發現以及排除基因相關性 AP；監測血鈣、IgG4 等免疫學指標以排除其他繼發性或自身免疫性疾病。但對于基因缺陷和自身免疫性 RAP 尚無明確有效的治療方案[52]。
4.4 針對常見病因的其他治療方式
包括戒煙、戒酒、治療腫瘤、控制其他合并癥、抗感染、停止服用可疑藥物、甲狀旁腺切除、增強營養、提高抵抗力等。治療代謝綜合征、治療糖尿病、減肥等措施還可恢復胰腺內分泌功能、降低血脂水平，間接有利于防止 RAP[28]。
4.5 中醫藥
“治未病”是祖國醫學獨到先進的治療思想，即運用中醫特色的方法手段（如中藥、針灸、鍛煉等）預防疾病的發生發展，是在長期的臨床實踐中形成的具有中醫優勢的防病治病的方法[53]。游真等[54]證實中藥復方加味蒿芩清膽湯能明顯減少 RAP 的發作；蘇振政等[55]發現疏肝利膽類的中藥能有效降低膽源性 AP 的復發。
5 結語
RAP 患者反復發作 AP 甚至 SAP，部分還可能會發展為 CP。研究 RAP 發病機制、制定防治方案，進而降低其發病率以及提高患者生活質量和生存率。胰腺具有一定的自我保護功能，一旦傷害超過其防御范疇，則會發生損傷。引發 RAP 的機制可以歸納為以下幾點：① 膽胰管功能和結構異常，包括膽源性疾病、Oddi 括約肌功能障礙、膽胰十二指腸腫瘤等；② 代謝性因素：高脂血癥、糖尿病、高鈣血癥等；③ 不良生活習慣，如吸煙和酗酒；④ 遺傳因素；⑤ 其他機制：自身免疫性、藥物性、手術、感染等。RAP 的防治應該針對病因并制定個性化的方案，對膽源性 RAP 強調膽囊切除時機和膽道干預方式；高脂血癥性 RAP 應積極監控血脂；生活方式的改變（如戒煙、戒酒、低脂飲食、減肥、鍛煉等）、特殊疾病的治療（如免疫性、腫瘤、甲狀旁腺功能亢進、感染等）等也是制定個性化方案的重點。此外，還要警惕藥物性 RAP 以及重視中醫藥在本病防治中的作用。總之，RAP 的防治應基于病因，并遵循減輕胰腺損害，使胰腺內外環境保持平衡這一主旨。隨著 RAP 的基礎研究和臨床治療的不斷迭新，未來將會涌現出越來越多的高效防治方案，RAP 也會被更多地認識和治愈。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康鴻鑫查閱文獻、收集資料并撰寫了本文，李君儀負責查閱文獻，唐文富和萬美華負責本文的審閱和修改。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見的消化疾病，被稱為“腹腔災難”，約 20% 的 AP 可發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[1]，SAP 并發癥多，病死率高。大部分 AP 患者治療后可痊愈，但有 10%～32% 的患者仍可再發 AP 甚至 SAP，成為復發性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）[2]，而又有約 1/3 的 RAP 患者發展為慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）[3]，這嚴重影響了患者的生活質量和生存率。
1948 年 Doubilet 等人首次提出了 RAP 的概念，后在 1963 年的馬賽會議將其正式命名[4]。目前 RAP 尚沒有統一的診斷標準和診療規范。國外 1985 年和 1994 年的兩項研究表明，RAP 分別占 AP 患者總數的 32% 和 27%[5-6]，而我國 2002 年、2006 年和 2015 年的三項回顧性分析發現，RAP 分別占 AP 患者總數的 10.7%、10% 和 16%[5-7]。雖然我國 RAP 發病率低于國外，但有明顯的逐年升高趨勢。研究[5]還發現，男性患者占總 RAP 發病人數的 63%～79%。那賓[8]統計發現，膽源性因素為 RAP 最常見的病因，占 25.21%，其次是飲酒，占 21.04%。何希平等[9]發現，因膽道疾病引發 RAP 占 36.9%，因高脂血癥引發者占 21.43%，脂肪肝占 16.67%，飲酒及不節飲食占 13.1%，11.9% 為其他原因。其中，男性患者以飲酒為主要致病因素，而女性患者則以膽道系統疾病和先天胰腺發育不良為主要病因。理論上認為，誘發 AP 的危險因素如果持續存在，則可導致 RAP 的發生。因此，研究 RAP 病因進而探討防治策略，對于降低其發病率、改善患者生存質量和提高生存率具有重要的臨床意義。
1 胰腺的自身保護機制
胰腺具有強大的消化功能，更有維系此功能的平衡機制。在胰腺功能和結構正常的情況下，胰腺對自身環境變化或外界打擊有許多防御機制。胰蛋白酶原不適時激活和胰蛋白酶不適當分泌是對胰腺最致命的打擊。而胰腺本身的結構和功能存在其獨特的防御機制：① 胰管、膽管和十二指腸之間的管腔壓力不同，胰液的分泌壓也大于膽汁的分泌壓，開口于十二指腸后壁的 Oddi 括約肌具有調節膽汁和胰液流動的功能，以防止膽汁、胰液及十二指腸內容物逆流；正常情況下，十二指腸內容物和膽汁不會逆流入胰管、激活胰酶。② 胰管具有屏障和隔離作用。胰腺小葉間導管匯合成的主導管由單層柱狀上皮組成，因此可以抵御少量胰蛋白酶的消化作用；消化酶從腺泡細胞分泌于閏管，再逐漸匯集于小葉內導管、小葉間導管、主導管，因此消化酶與胰腺細胞質處于隔絕狀態。③ 胰蛋白酶原和糜蛋白酶原一般情況不會在胰管內被激活，且胰腺腺泡細胞會分泌一種胰蛋白酶抑制劑（PSTI），PSTI 可以以 1∶1 的比例與胰蛋白酶活化位點結合進而抑制其活性，然而當超過 10% 的胰蛋白酶原被激活時，該抑制機制則失效[10]。凡是能打破胰腺自身保護機制的因素均可以誘發 AP，而 RAP 則是因反復地破壞該保護機制所致。
2 RAP 病因分析
2.1 膽胰管功能和結構異常
2.1.1 膽源性疾病
研究[11]發現，AP 復發組患者的膽道疾病發生率明顯高于 AP 初發組（59.1% 比 29.1%）。由于膽管炎癥、結石等膽道疾病導致的 AP 稱為膽源性 AP，其占我國 AP 總病例數的 50% 以上，“共同通道理論”和“膽石游走理論”可能是其主要的發病機制[12]。如果膽囊結石未于首次 AP 發作后切除，微結石（即直徑<3 mm 的結石）就可能反復排出膽囊，劃傷膽管、十二指腸乳頭，一過性嵌頓于膽總管或 Oddi 括約肌，造成十二指腸液或膽汁返流入胰管、Oddi 括約肌功能障礙，最終誘發 RAP。此外，膽囊炎反復發作，膽囊內細菌可以釋放激肽，激肽可通過膽胰間淋巴管進入胰腺激活胰蛋白酶原。十二指腸、胰頭部及膽管處腫瘤，膽道蛔蟲等可造成 Oddi 括約肌水腫、炎癥和癌細胞浸潤，發生梗阻或狹窄。胰管畸形、膽胰管開口異常、胰腺分裂等器質性改變均可導致膽汁逆流，膽鹽可以損傷胰管細胞，增加胰管通透性。膽腸道中的細菌還可返流入胰管，破壞黏膜屏障、激活酶原，對胰腺產生反復多次性的炎性損害。ERCP 術也是 RAP 的誘因，行 ERCP、EST 等介入術取石的患者，術中膽道和十二指腸乳頭括約肌被劃傷、被球囊擴張或被切開，或是放置膽胰管支架等，這些都會造成膽胰腸管正常壓力系統失衡，進而引起 AP 反復發作。
2.1.2 Oddi 括約肌功能障礙
Oddi 括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指 Oddi 括約肌運動障礙（功能性）或解剖（機械性）阻塞引起膽胰管內壓力增高，它與 RAP 的發生密切相關[13]。感染、酗酒、精神緊張、藥物等均可引起 Oddi 括約肌功能障礙[14-17]。寄生蟲感染如隱孢子蟲屬或類圓線蟲屬，可造成 SOD，而反復的感染可引起 Oddi 括約肌乳頭區慢性炎癥，發生纖維化，造成其局部狹窄和瘢痕形成[14]；長期的酒精攝入會引起 SOD 和胰腺外分泌過多，造成胰管壓力升高[15]；Brawman-Mintzer 等[15]報道了 SOD 患者中精神和心理疾病的發病率，這也就可以解釋部分 RAP 常常以精神因素誘發；阿片類止痛藥可引發 Oddi 括約肌收縮，改變膽胰管壓力[14, 17]，也可促發 RAP。
2.1.3 腫瘤
由于胰腺所在位置及其特殊結構，胰頭部腫瘤、膽管癌、十二指腸乳頭癌、胰腺導管內乳頭狀黏液瘤等腫瘤均可因直接或間接壓迫膽胰管而影響胰管壓力，引發 RAP。由于腫瘤早期不易被察覺，部分 AP 反復發作的患者最終被證實跟上述腫瘤相關。Fernandes 等[18]報道了 1 例 30 年來反復發作 AP 的患者，在最后一次因上消化道出血住院治療時發現患浸潤性胰腺癌，由胰腺導管內乳頭狀黏液瘤發展而來，作者還提出不明原因的 RAP 必須警惕胰腺導管腺瘤的可能。另外還有報道肝細胞癌[19]、淋巴管瘤[20]、十二指腸副神經節瘤[21]、腎孤立性纖維瘤轉移[22]均可以引起 RAP。
2.2 代謝性因素
高脂血癥是導致 AP 復發最主要的原因之一[23]。一項研究[24]分析了 130 例高脂血癥性 AP 患者和 100 例膽源性 AP 患者后發現，2 組患者 RAP 的比例分別為 32.3% 和 12%，該研究還發現高脂血癥性 AP 不僅逐年增多，更有顯著的復發趨勢。根據中華醫學會標準，血清甘油三酯≥11.3 mmol/L 時極易發生 AP，當甘油三酯<5.65 mmol/L 時，發生 AP 的危險性降低[25]。目前高脂血癥引發 RAP 的機制可能有：① 脂肪酸損傷作用。血清甘油三酯在胰脂肪酶的作用下釋放出大量脂肪酸，直接損傷胰腺腺泡細胞和毛細血管[26]；它還能通過降低腺泡細胞基質的酸堿度，增強溶酶體水解酶組織蛋白酶 B 的活性，促進胰蛋白酶原的激活；研究[27-28]還發現不飽和脂肪酸能增強促炎因子的致病能力，引起多種生物膜損傷。② 誘發胰腺微循環障礙。高甘油三酯和高膽固醇血癥患者的血液黏稠度升高，血清中的脂質顆粒可直接聚集栓塞在胰腺血管，血液載氧能力下降，血流速度減慢，導致微循環障礙。③ 引起胰腺細胞鈣超載。胰腺腺泡細胞鈣超載是影響 AP 病情的重要因素，高濃度游離脂肪酸可以通過減少細胞線粒體 ATP 的產生引起胰腺細胞鈣超載，加重細胞損傷[29]。④ 氧化應激損傷。高甘油三酯可以導致胰腺組織氧化產物蓄積，加重細胞水腫、壞死[30]。高脂血癥可通過多種機制導致 RAP，而胰腺炎癥會影響胰島素分泌不足繼而引起糖、脂肪及蛋白質的代謝紊亂從而引起高脂血癥，故高脂血癥與 RAP 互為因果，形成惡性循環[28]。飲食、藥物、飲酒、肥胖、合并糖尿病或妊娠均可誘發血脂升高[26-28]，這些因素導致高脂血癥性 RAP 較之膽源性 RAP 更難以預防。高脂血癥性 RAP 還與地域有關，如我國東北地區高熱量的飲食結構及較高的酗酒率，該地居民更容易發生高脂血癥誘發 RAP[28]。此外，因甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤等導致的高鈣血癥也可引起 RAP。持續性血鈣水平升高，造成全身廣泛結石形成，其中膽管結石、胰管結石等可阻塞膽胰管，導致 RAP。
2.3 不良生活習慣
酗酒也是 RAP 的高危因素，因酒精的成癮性，故其導致的 RAP 往往難以控制。Takeyama[31]發現，酒精性胰腺炎的復發率可達 32.4%。目前酒精介導 RAP 的機制尚不完全明確，可能跟酒精能促進胰液大量分泌、造成十二指腸乳頭水腫和 Oddi 括約肌痙攣[12]，進而導致胰液流出不暢有關。飲酒可導致高脂血癥，后者已被證實跟 RAP 發病密切相關。乙醇的毒性作用還可損傷胰腺腺泡細胞[32]。研究證實，戒酒能明顯降低 RAP 發作的概率[33]。
目前吸煙誘發 RAP 的證據不足，但 Sadr-Azodi 等[34]發現吸煙者患非結石性 AP 的風險是不吸煙者的 2 倍以上，而戒煙可有效降低非結石性 AP 的復發風險。動物實驗也證實了吸煙暴露可致大鼠胰腺缺血[32]。故盡早戒煙可能能減少 RAP 的發生。
2.4 遺傳因素
遺傳基因突變、缺陷和表觀遺傳基因修飾與 RAP 也有一定關系。有研究[35]發現，RAP 在兒童中的發病率高達 10%～35%，且大部分以基因突變相關性的特發性 AP 和 CP 為表現。PRSS1 基因突變即 R122H 和 N29I 可引起遺傳性胰腺炎，它是常染色體顯性的，在北美、東北亞和北歐種族中有很高的外顯率（80%），但在印度、非洲和南美種族中則不存在[36]。PRSS1 基因突變相關的胰腺炎通過胰蛋白酶依賴的病理途徑發揮作用，這涉及到突變型胰蛋白酶原的自活化增加，從而導致胰腺內胰蛋白酶活性升高[37]。SPINK1 基因編碼胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑，可在一定程度上防止胰腺炎的發生。SPINK1 功能喪失性突變與 AP 復發相關。Lee 等[38]報道 PRSS1 和 SPINK1 基因突變與韓國兒童 RAP 和 CP 的發生密切相關。Aoun 等[39]通過對 188 例 AP 患者（116 例初發，72 例復發）和 670 例正常人的基因檢測發現，SPINK1 N34S 基因多態性與 RAP 相關，且該基因突變增加 AP 復發風險。不過有研究[40]表明，SPINK1 和 PRSS1 突變在中國人群中普遍較低。CYP24A1 基因缺陷可致血鈣升高，反復發生高鈣血癥繼發的 AP[41]。脂蛋白脂酶（LPL）的基因表達和基因多態性與高甘油三酯血癥息息相關，徐銘益等[42]的研究發現，高甘油三酯血癥可引起 LPL Hind Ⅲ H2 等位基因和蛋白表達活性增高，增加甘油三酯分解代謝產物，從而誘發和加重高脂血癥性 RAP。另外，筆者所在團隊的研究[43]發現，酒精介導的炎癥因子基因甲基化改變是酒精相關性 AP 和 RAP 的重要發病機制，長期酒精暴露使胰腺組織中 IL-1α 基因甲基化降低，IL-10 基因甲基化升高，腺泡細胞中 IL-1α 蛋白表達升高，IL-10 蛋白表達降低，該基因甲基化在長期酒精暴露和 AP 反復發作過程中對胰腺組織造成損傷和表觀遺傳記憶，增加 AP 的復發風險和嚴重程度。
2.5 其他機制
一些較少見的因素也會誘發 RAP，如免疫性、妊娠、藥物、手術、感染等。自身免疫性胰腺炎常表現為 AP 的反復發作，病理學診斷是其“金標準”，對激素治療反應較好[44]。臨床常見婦女妊娠期間或產后反復發作 AP，這與運動減少、進食油膩食物太過等因素相關，也有報道稱基因缺陷鈣代謝異常的婦女妊娠時口服鈣劑導致高鈣血癥繼發 AP[41]。因個體對藥物的反應差異以及確診手段有限，藥物性胰腺炎往往診斷困難，已知乙酰氨基酚、紅霉素、丙泊酚、甲基多巴、5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、雙脫氧肌苷、氯噻嗪等均可引起 AP，其發病機制多與藥物引起的過敏反應、細胞毒性作用、胰膽管收縮、有毒的代謝產物蓄積等繼發胰酶激活相關[45]。能引發 AP 的藥物據統計有 100 余種，而持續性服用這些藥物均可導致 RAP[5]。流行病學研究資料[46]還顯示特殊人群藥物性 AP 的發生率更高，如腫瘤放化療患者、炎癥性腸病患者、艾滋病人、老年患者、兒童、女性等。感染、手術也是 RAP 的誘因[9]，AP 恢復期，腸黏膜屏障功能未完全恢復，或伴手術以及術后消化道重建、胃腸功能紊亂、納差等致營養狀況欠佳、抵抗力下降，故此期間，極易發生膽腸道細菌移位，造成感染，引起 AP 復發或加重。
3 RAP 的診斷
目前普遍將 RAP 定義為：① 至少有 2 次及以上發作 AP，每次發作痊愈或幾乎完全治愈；② 2 次 AP 發作間隔時間大于 3 個月；③ 排除 CP 可能[5, 47]。季鈞淘等[5]提出了 RAP 的診斷標準和流程，在確診 RAP 后，需對其病因進行Ⅰ級診斷，如無法得到病因學診斷，則應進行進一步復雜的、有創的Ⅱ級診斷。Ⅰ級診斷可以通過病史和實驗室、影像學檢查確診；Ⅱ級診斷則使用更高級的診療技術如 ERCP、MRCP、EUS 或 FNA，并可進行 Oddi 括約肌測壓、促胰液素檢測、胰管內超聲、膽道鏡，甚至基因檢查；如Ⅱ級診斷仍不能確診，則應警惕自身免疫性、特發性胰腺炎，并排除早期 CP 的可能，并反復長期監測血鈣、血脂、免疫性指標和胰腺功能[5]。
根據目前對 RAP 發病機制和臨床表現的認識，筆者將 RAP 患者的臨床特點總結如下：① 反復發作的 AP 病史；② 反復上腹部疼痛，或伴惡心嘔吐、肛門停止排便排氣等；③ 伴有高脂血癥；④ 有膽道疾病、行 ERCP 術后或膽胰十二指腸的先天性結構異常、Oddi 括約肌功能障礙等；⑤ 影像學提示胰管增粗，胰管內結石，膽管增粗、梗阻，胰腺假性囊腫等；⑥ 不良的生活飲食習慣如吸煙、酗酒、暴飲暴食等；⑦ 有妊娠、手術或服用某些藥物史；⑧ 合并腫瘤、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、脂肪肝、甲狀旁腺功能亢進、艾滋病、嚴重感染、自身免疫性等疾病；⑨ 有家族遺傳史或檢測有基因缺陷者。
4 RAP 防治概述
除進行 AP 的常規治療外，對于 RAP 的患者應盡量針對病因和發病機制進行治療才可有效預防其復發，并且應制定個性化的策略。筆者認為可有以下方案。
4.1 針對高脂血癥性 RAP
對于高脂血癥性 RAP，重點在于監測和控制血脂。將血清甘油三酯值控制在 5.65 mmol/L 以下會降低 AP 的復發率，并能改善預后[48]。
4.2 針對膽源性 RAP
4.2.1 強調手術時機
指南推薦輕、中度的膽源性 AP 患者在同次住院期間行膽囊切除[49]，而膽源性 SAP 的患者，推薦行膽囊切除術的時機應兼顧胰腺炎病程演變特點，應至活動性炎癥緩解、液體積聚消退或穩定后實施[49-50]，這樣更利于手術操作以及術后患者的恢復。然而在手術后延期間，膽源性的“威脅”仍存在，可能會引起 AP 的復發或加重[12]，故需要臨床醫生權衡利弊。
4.2.2 強調治療方式
對于膽囊微結石患者，目前指南推薦只要 AP 存在復發趨勢，則應在 AP 恢復后切除膽囊，如患者同時存在膽管結石、乳頭肌功能障礙，則可選用 ERCP、EST。然而單純 RAP 合并膽管微結石或 SOD 行括約肌或乳頭肌切開術尚有爭議[5]。如患者有先天性結構缺陷，則評估后可選擇開腹手術。
4.3 針對原因不明的 RAP
應安排 ERCP、MRCP、超聲內鏡[51]、基因檢測等檢查，這樣可能有利于胰腺腫瘤的早期發現以及排除基因相關性 AP；監測血鈣、IgG4 等免疫學指標以排除其他繼發性或自身免疫性疾病。但對于基因缺陷和自身免疫性 RAP 尚無明確有效的治療方案[52]。
4.4 針對常見病因的其他治療方式
包括戒煙、戒酒、治療腫瘤、控制其他合并癥、抗感染、停止服用可疑藥物、甲狀旁腺切除、增強營養、提高抵抗力等。治療代謝綜合征、治療糖尿病、減肥等措施還可恢復胰腺內分泌功能、降低血脂水平，間接有利于防止 RAP[28]。
4.5 中醫藥
“治未病”是祖國醫學獨到先進的治療思想，即運用中醫特色的方法手段（如中藥、針灸、鍛煉等）預防疾病的發生發展，是在長期的臨床實踐中形成的具有中醫優勢的防病治病的方法[53]。游真等[54]證實中藥復方加味蒿芩清膽湯能明顯減少 RAP 的發作；蘇振政等[55]發現疏肝利膽類的中藥能有效降低膽源性 AP 的復發。
5 結語
RAP 患者反復發作 AP 甚至 SAP，部分還可能會發展為 CP。研究 RAP 發病機制、制定防治方案，進而降低其發病率以及提高患者生活質量和生存率。胰腺具有一定的自我保護功能，一旦傷害超過其防御范疇，則會發生損傷。引發 RAP 的機制可以歸納為以下幾點：① 膽胰管功能和結構異常，包括膽源性疾病、Oddi 括約肌功能障礙、膽胰十二指腸腫瘤等；② 代謝性因素：高脂血癥、糖尿病、高鈣血癥等；③ 不良生活習慣，如吸煙和酗酒；④ 遺傳因素；⑤ 其他機制：自身免疫性、藥物性、手術、感染等。RAP 的防治應該針對病因并制定個性化的方案，對膽源性 RAP 強調膽囊切除時機和膽道干預方式；高脂血癥性 RAP 應積極監控血脂；生活方式的改變（如戒煙、戒酒、低脂飲食、減肥、鍛煉等）、特殊疾病的治療（如免疫性、腫瘤、甲狀旁腺功能亢進、感染等）等也是制定個性化方案的重點。此外，還要警惕藥物性 RAP 以及重視中醫藥在本病防治中的作用。總之，RAP 的防治應基于病因，并遵循減輕胰腺損害，使胰腺內外環境保持平衡這一主旨。隨著 RAP 的基礎研究和臨床治療的不斷迭新，未來將會涌現出越來越多的高效防治方案，RAP 也會被更多地認識和治愈。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康鴻鑫查閱文獻、收集資料并撰寫了本文，李君儀負責查閱文獻，唐文富和萬美華負責本文的審閱和修改。