引用本文： 張少華, 唐盈, 岳瀚, 毛興波, 黃深巧, 武國, 李敬東. 槐耳顆粒聯合經導管肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌療效的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(7): 855-860. doi: 10.7507/1007-9424.201910035 復制
原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）發病率不斷增加，治療效果差，死亡率高[1]，已成為癌癥死亡的一個主要原因。我國肝癌新增發病數約占全球一半，每年大約超過 100 萬[2-3]。因肝癌早期缺乏特異性臨床表現，大多數患者發現時已到中晚期，失去了根治性手術機會，部分具備手術條件的患者即使完整切除腫瘤，5 年生存率不高，近期也易復發，所以非手術治療在肝癌治療中起到非常重要的作用，其主要包括經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）、微波消融、射頻消融、中醫中藥、靶向治療等，其中 TACE具有創傷小，能控制腫瘤生長，明顯延長患者生存時間，治療效果已得到大多數專家的共識，但其在對肝癌治療有作用的同時會導致肝功能損害、白細胞減少、免疫功能降低等副作用，因此，為達到更好的治療效果，目前傾向于多種治療手段聯合應用。槐耳顆粒通過多種途徑能改善患者的免疫功能，抑制血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，取得了較好的治療效果[4-6]，因而，將槐耳顆粒聯合 TACE 應用于肝癌治療能更好地控制肝癌的生長，延長患者的生存時間，改善免疫功能，但尚缺乏相應的系統評價報道，故本研究通過匯總相關研究的文獻，進一步通過系統評價來分析 TACE 聯合槐耳顆粒治療肝癌的有效性和安全性，以期更好地指導臨床治療。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
均為臨床隨機對照試驗（RCT）研究。
1.1.2 研究對象
經影像學檢查、手術或穿刺活檢明確診斷為原發性肝癌患者，不論年齡、性別和種族。
1.1.3 干預措施
槐耳顆粒+TACE 組采用槐耳顆粒聯合 TACE 治療，TACE 組僅采用 TACE 治療。
1.1.4 結局指標
客觀緩解率、疾病控制率、生存率、相關不良反應及免疫功能變化。
1.1.5 排除標準
① 排除槐耳顆粒聯合 TACE 及單獨 TACE 治療方法外有其他治療方法者；② 個案報道、meta 分析、綜述、動物實驗、會議論文等研究。
1.2 文獻篩選
由兩名研究者檢索 PubMed、Embase、CochraneLibrary、萬方、知網、維普數據庫中槐耳顆粒聯合 TACE 治療原發性肝癌的相關文獻，檢索時間為建庫至 2019 年 7 月。中文關鍵詞：肝腫瘤、原發性肝癌、槐耳、經肝動脈栓塞化療；英文關鍵詞：hepatocellular carcinoma，hepatic cancer，primary liver cancer，cancer of liver，HCC，transarterial chemoembolization，TACE，transcatheter arterial chemoembolization，hepatic arterial chemoembolization，huaier。由 2 名研究者共同完成檢索過程中文獻的篩選及質量評價，意見不統一時協商解決。以 PubMed 檢索為例，其檢索策略見框 1。
1.3 資料的提取與方法學質量評價
數據提取：① 第一作者姓名，發表時間，研究樣本量、研究對象的性別、年齡、肝癌分期，客觀緩解（完全緩解+部分緩解）率，疾病控制（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）率，生存情況；② 不良反應發生情況，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常、疼痛等發生率；③ 免疫功能變化（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。參考 Jadad 對文獻進行質量評價[7]。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為統計量并計算 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI），對納入的各項研究采用 χ2 檢驗分析其異質性， P≥0.10 且 I2≤50%，表明各研究結果間統計學異質性較低，采用固定效應模型； P<0.01 且 I2>50%，表明各研究間存在明顯異質性，需分析異質性來源，如異質性為統計學異質性則采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評價。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索到 103 篇文獻，通過篩選、排除重復檢索以及動物實驗、會議論文、綜述、非 RCT 研究、meta 分析、專家述評文獻，最終納入 15 篇文獻[8-22]，共納入 1 781 例患者，其中槐耳顆粒+TACE 組 876 例，TACE 組 905 例，文獻篩選過程及結果見圖 1，文獻基本情況及質量評價結果見表 1。
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
表1
納入文獻的基本特征
2.2 meta 分析結果
2.2.1 近期療效
分別有 8 篇文獻[9-10, 12, 14, 17-18, 21-22]和 8 篇文獻[9-11, 14, 17-18, 21-22]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌患者的客觀緩解率和疾病控制率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.94；I2=0，P=0.51）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組的客觀緩解率和疾病控制率均明顯優于 TACE 組 ［客觀緩解率：OR=2.00，95%CI（1.51，2.67），P<0.000 01；疾病控制率：OR=1.94，95%CI（1.47，2.55），P<0.000 01］，見圖 2 和圖 3。
圖2
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組客觀緩解率比較的森林圖
圖3
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組疾病控制率比較的森林圖
2.2.2 生存率
分別有 6 篇文獻[9, 12, 14, 17-19]和 7 篇文獻[9, 11-12, 14, 17-19]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌患者的半年及 1 年生存率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.81；I2=0，P=0.88）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組的半年和 1 年生存率均明顯優于 TACE 組［半年生存率： OR=1.83，95%CI（1.16，2.87），P=0.009；1 年生存率：OR=2.19，95%CI（1.45，3.30），P=0.000 2］。見圖 4 和圖 5。
圖4
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組半年生存率比較的森林圖
圖5
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組 1 年生存率比較的森林圖
2.2.3 免疫功能變化
僅部分文獻零星報道報道了槐耳顆粒對肝癌患者的 IgA、IgG、IgM、CD4 + 、CD8 +的影響，其中報道 CD4 +/CD8 +變化的文獻最多，因此僅分析了 CD4 +/CD8 +變化。共有 7 篇[13, 15-16, 18-20, 22]，根據異質性檢驗結果（I2=25%，P=0.24）采用固定效應模型進行meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組 CD4 +/CD8 +比值明顯高于 TACE 組［MD=0.18，95%CI（0.14，0.22），P<0.000 01］，見圖 6。
圖6
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組 CD4+/CD8+ 比值比較的森林圖
2.2.4 不良反應
由于文獻中報道惡心嘔吐者最多，故提取惡心嘔吐研究，共有 5 篇文獻[8, 15, 18, 20, 22]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌惡心嘔吐發生率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.79）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，2 組間惡心嘔吐發生率比較差異無統計學意義［OR=0.62，95%CI（0.32，1.20），P=0.16］，見圖 7。
圖7
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組惡心嘔吐發生率比較的森林圖
2.3 發表偏倚的分析
對本研究中客觀緩解率和疾病控制率進行發表偏倚分析（文獻較多，均為 8 篇），結果顯示，客觀緩解率和疾病控制率的漏斗圖分布均大致對稱分布，提示其受發表偏倚影響可能性小，見圖 8。
圖8
示客觀緩解率（a）和疾病控制率（b）結局指標的發表偏倚分析結果
3 討論
肝癌是發病率較高的消化系統惡性腫瘤之一，多種因素如病毒性肝炎、黃曲霉素、脂肪肝、先天性疾病等都可能導致肝癌的發生及發展。在我國乙型病毒性肝炎導致的肝癌占多數，具有發展較快、易復發的特點。目前肝癌的治療以手術治療為主，聯合放療、化療或中醫中藥治療，但是所有的治療方法都無法理想控制腫瘤的發展，晚期肝癌確診后的中位生存期僅為 2～4 個月，即使手術后 5 年生存率仍低，因此為了達到更好的治療效果，目前多傾向于聯合治療。
中藥槐耳顆粒治療腫瘤的作用機理是通過調節和增強機體內部抵抗能力，糾正體內基因穩態的失衡，促分化及癌細胞轉化而達到抑制腫瘤血管生成，從而起到相應的治療作用[6,23]。有基礎研究[24]發現，槐耳顆粒包含多種有機成分，包含 10 余種礦物質元素、多糖和蛋白質能誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，并且激活巨噬細胞或中性粒細胞、提高 NK 細胞活性，促進 T 淋巴細胞分裂、增殖、成熟及分化，增強體液免疫能力；同時槐耳顆粒能促進人體產生多種細胞因子，誘導和產生 α 及 γ 干擾素、IL-2、IL-6 的作用，進一步增強細胞免疫，槐耳顆粒改善體液免疫和細胞免疫功能，達到治療腫瘤的效果。
應用 TACE 治療肝癌，能有效殺死肝癌細胞，延緩腫瘤進展，但是其在殺死肝癌細胞的同時對正常的肝細胞以及全身免疫功能也有較大的影響，許多患者治療后免疫功能明顯下降，可能是導致治療后復發、療效降低的原因之一，故若在 TACE 治療的基礎上聯合口服槐耳顆粒可能會起到協同作用。本研究通過匯總目前臨床上報道的相關 RCT 研究來分析槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌的效果，結果發現，槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療原發性肝癌相比，能明顯提高患者的客觀緩解率及疾病控制率，一定程度上提高了患者 6、12 個月生存率，有 5 篇文獻報道了相關不良反應如胃腸道反應，結果發現，槐耳顆粒聯合 TACE 治療組不良反應發生率較單獨 TACE 組降低，但未發現差異有統計學意義，可能與樣本量不夠有一定的關系。
總之，從本 meta 分析結果看，槐耳顆粒聯合 TACE 治療能提高肝癌的治療效果，延長生存時間，改善患者的生活質量，但是這些結論仍應謹慎看待，因為本研究仍存在一定的局限性：首先，納入文獻中 RCT 在質量評估方面均存在偏倚風險，所提供的細節內容如腫瘤分期、不良反應監測、預后判斷、隨訪及時性方面的數據缺乏嚴謹性，對所得結果的說服力有一定影響；其次，由于納入文獻中隨訪時間不夠長及欠完整，部分缺少長期生存指標（如總生存期、無進展生存期）的報道，無法分析槐耳顆粒的長期療效，有效性評價尚不足。因此，在今后的研究中需收集完整的相關數據，嚴格隨訪并收集長期有效性指標，從而獲取高水平證據，為臨床實踐提供進一步指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張少華、唐盈負責文章統計分析及撰寫，岳翰、毛興波及黃深巧負責納入文獻中資料及數據提取；武國、李敬東負責該研究設計和原稿審核修改。
原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）發病率不斷增加，治療效果差，死亡率高[1]，已成為癌癥死亡的一個主要原因。我國肝癌新增發病數約占全球一半，每年大約超過 100 萬[2-3]。因肝癌早期缺乏特異性臨床表現，大多數患者發現時已到中晚期，失去了根治性手術機會，部分具備手術條件的患者即使完整切除腫瘤，5 年生存率不高，近期也易復發，所以非手術治療在肝癌治療中起到非常重要的作用，其主要包括經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）、微波消融、射頻消融、中醫中藥、靶向治療等，其中 TACE具有創傷小，能控制腫瘤生長，明顯延長患者生存時間，治療效果已得到大多數專家的共識，但其在對肝癌治療有作用的同時會導致肝功能損害、白細胞減少、免疫功能降低等副作用，因此，為達到更好的治療效果，目前傾向于多種治療手段聯合應用。槐耳顆粒通過多種途徑能改善患者的免疫功能，抑制血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，取得了較好的治療效果[4-6]，因而，將槐耳顆粒聯合 TACE 應用于肝癌治療能更好地控制肝癌的生長，延長患者的生存時間，改善免疫功能，但尚缺乏相應的系統評價報道，故本研究通過匯總相關研究的文獻，進一步通過系統評價來分析 TACE 聯合槐耳顆粒治療肝癌的有效性和安全性，以期更好地指導臨床治療。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
均為臨床隨機對照試驗（RCT）研究。
1.1.2 研究對象
經影像學檢查、手術或穿刺活檢明確診斷為原發性肝癌患者，不論年齡、性別和種族。
1.1.3 干預措施
槐耳顆粒+TACE 組采用槐耳顆粒聯合 TACE 治療，TACE 組僅采用 TACE 治療。
1.1.4 結局指標
客觀緩解率、疾病控制率、生存率、相關不良反應及免疫功能變化。
1.1.5 排除標準
① 排除槐耳顆粒聯合 TACE 及單獨 TACE 治療方法外有其他治療方法者；② 個案報道、meta 分析、綜述、動物實驗、會議論文等研究。
1.2 文獻篩選
由兩名研究者檢索 PubMed、Embase、CochraneLibrary、萬方、知網、維普數據庫中槐耳顆粒聯合 TACE 治療原發性肝癌的相關文獻，檢索時間為建庫至 2019 年 7 月。中文關鍵詞：肝腫瘤、原發性肝癌、槐耳、經肝動脈栓塞化療；英文關鍵詞：hepatocellular carcinoma，hepatic cancer，primary liver cancer，cancer of liver，HCC，transarterial chemoembolization，TACE，transcatheter arterial chemoembolization，hepatic arterial chemoembolization，huaier。由 2 名研究者共同完成檢索過程中文獻的篩選及質量評價，意見不統一時協商解決。以 PubMed 檢索為例，其檢索策略見框 1。
1.3 資料的提取與方法學質量評價
數據提取：① 第一作者姓名，發表時間，研究樣本量、研究對象的性別、年齡、肝癌分期，客觀緩解（完全緩解+部分緩解）率，疾病控制（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）率，生存情況；② 不良反應發生情況，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常、疼痛等發生率；③ 免疫功能變化（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。參考 Jadad 對文獻進行質量評價[7]。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為統計量并計算 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI），對納入的各項研究采用 χ2 檢驗分析其異質性， P≥0.10 且 I2≤50%，表明各研究結果間統計學異質性較低，采用固定效應模型； P<0.01 且 I2>50%，表明各研究間存在明顯異質性，需分析異質性來源，如異質性為統計學異質性則采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評價。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索到 103 篇文獻，通過篩選、排除重復檢索以及動物實驗、會議論文、綜述、非 RCT 研究、meta 分析、專家述評文獻，最終納入 15 篇文獻[8-22]，共納入 1 781 例患者，其中槐耳顆粒+TACE 組 876 例，TACE 組 905 例，文獻篩選過程及結果見圖 1，文獻基本情況及質量評價結果見表 1。
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
表1
納入文獻的基本特征
2.2 meta 分析結果
2.2.1 近期療效
分別有 8 篇文獻[9-10, 12, 14, 17-18, 21-22]和 8 篇文獻[9-11, 14, 17-18, 21-22]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌患者的客觀緩解率和疾病控制率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.94；I2=0，P=0.51）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組的客觀緩解率和疾病控制率均明顯優于 TACE 組 ［客觀緩解率：OR=2.00，95%CI（1.51，2.67），P<0.000 01；疾病控制率：OR=1.94，95%CI（1.47，2.55），P<0.000 01］，見圖 2 和圖 3。
圖2
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組客觀緩解率比較的森林圖
圖3
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組疾病控制率比較的森林圖
2.2.2 生存率
分別有 6 篇文獻[9, 12, 14, 17-19]和 7 篇文獻[9, 11-12, 14, 17-19]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌患者的半年及 1 年生存率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.81；I2=0，P=0.88）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組的半年和 1 年生存率均明顯優于 TACE 組［半年生存率： OR=1.83，95%CI（1.16，2.87），P=0.009；1 年生存率：OR=2.19，95%CI（1.45，3.30），P=0.000 2］。見圖 4 和圖 5。
圖4
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組半年生存率比較的森林圖
圖5
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組 1 年生存率比較的森林圖
2.2.3 免疫功能變化
僅部分文獻零星報道報道了槐耳顆粒對肝癌患者的 IgA、IgG、IgM、CD4 + 、CD8 +的影響，其中報道 CD4 +/CD8 +變化的文獻最多，因此僅分析了 CD4 +/CD8 +變化。共有 7 篇[13, 15-16, 18-20, 22]，根據異質性檢驗結果（I2=25%，P=0.24）采用固定效應模型進行meta 分析，結果顯示，槐耳顆粒+TACE 組 CD4 +/CD8 +比值明顯高于 TACE 組［MD=0.18，95%CI（0.14，0.22），P<0.000 01］，見圖 6。
圖6
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組 CD4+/CD8+ 比值比較的森林圖
2.2.4 不良反應
由于文獻中報道惡心嘔吐者最多，故提取惡心嘔吐研究，共有 5 篇文獻[8, 15, 18, 20, 22]報道了槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌惡心嘔吐發生率，根據異質性檢驗結果（I2=0，P=0.79）采用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，2 組間惡心嘔吐發生率比較差異無統計學意義［OR=0.62，95%CI（0.32，1.20），P=0.16］，見圖 7。
圖7
示槐耳顆粒+TACE 組和 TACE 組惡心嘔吐發生率比較的森林圖
2.3 發表偏倚的分析
對本研究中客觀緩解率和疾病控制率進行發表偏倚分析（文獻較多，均為 8 篇），結果顯示，客觀緩解率和疾病控制率的漏斗圖分布均大致對稱分布，提示其受發表偏倚影響可能性小，見圖 8。
圖8
示客觀緩解率（a）和疾病控制率（b）結局指標的發表偏倚分析結果
3 討論
肝癌是發病率較高的消化系統惡性腫瘤之一，多種因素如病毒性肝炎、黃曲霉素、脂肪肝、先天性疾病等都可能導致肝癌的發生及發展。在我國乙型病毒性肝炎導致的肝癌占多數，具有發展較快、易復發的特點。目前肝癌的治療以手術治療為主，聯合放療、化療或中醫中藥治療，但是所有的治療方法都無法理想控制腫瘤的發展，晚期肝癌確診后的中位生存期僅為 2～4 個月，即使手術后 5 年生存率仍低，因此為了達到更好的治療效果，目前多傾向于聯合治療。
中藥槐耳顆粒治療腫瘤的作用機理是通過調節和增強機體內部抵抗能力，糾正體內基因穩態的失衡，促分化及癌細胞轉化而達到抑制腫瘤血管生成，從而起到相應的治療作用[6,23]。有基礎研究[24]發現，槐耳顆粒包含多種有機成分，包含 10 余種礦物質元素、多糖和蛋白質能誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，并且激活巨噬細胞或中性粒細胞、提高 NK 細胞活性，促進 T 淋巴細胞分裂、增殖、成熟及分化，增強體液免疫能力；同時槐耳顆粒能促進人體產生多種細胞因子，誘導和產生 α 及 γ 干擾素、IL-2、IL-6 的作用，進一步增強細胞免疫，槐耳顆粒改善體液免疫和細胞免疫功能，達到治療腫瘤的效果。
應用 TACE 治療肝癌，能有效殺死肝癌細胞，延緩腫瘤進展，但是其在殺死肝癌細胞的同時對正常的肝細胞以及全身免疫功能也有較大的影響，許多患者治療后免疫功能明顯下降，可能是導致治療后復發、療效降低的原因之一，故若在 TACE 治療的基礎上聯合口服槐耳顆粒可能會起到協同作用。本研究通過匯總目前臨床上報道的相關 RCT 研究來分析槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療肝癌的效果，結果發現，槐耳顆粒聯合 TACE 與單獨 TACE 治療原發性肝癌相比，能明顯提高患者的客觀緩解率及疾病控制率，一定程度上提高了患者 6、12 個月生存率，有 5 篇文獻報道了相關不良反應如胃腸道反應，結果發現，槐耳顆粒聯合 TACE 治療組不良反應發生率較單獨 TACE 組降低，但未發現差異有統計學意義，可能與樣本量不夠有一定的關系。
總之，從本 meta 分析結果看，槐耳顆粒聯合 TACE 治療能提高肝癌的治療效果，延長生存時間，改善患者的生活質量，但是這些結論仍應謹慎看待，因為本研究仍存在一定的局限性：首先，納入文獻中 RCT 在質量評估方面均存在偏倚風險，所提供的細節內容如腫瘤分期、不良反應監測、預后判斷、隨訪及時性方面的數據缺乏嚴謹性，對所得結果的說服力有一定影響；其次，由于納入文獻中隨訪時間不夠長及欠完整，部分缺少長期生存指標（如總生存期、無進展生存期）的報道，無法分析槐耳顆粒的長期療效，有效性評價尚不足。因此，在今后的研究中需收集完整的相關數據，嚴格隨訪并收集長期有效性指標，從而獲取高水平證據，為臨床實踐提供進一步指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張少華、唐盈負責文章統計分析及撰寫，岳翰、毛興波及黃深巧負責納入文獻中資料及數據提取；武國、李敬東負責該研究設計和原稿審核修改。
