引用本文： 冉東輝, 婁子彥, 耿誠, 徐新建. 胰頭區惡性腫瘤術后預后因素的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 646-652. doi: 10.7507/1007-9424.201909055 復制
在臨床中，壺腹部、膽管下段、胰頭部、鉤突部以及胰頸部的惡性腫瘤的臨床表現及解剖部位相近、預后差并且區分較為困難，唯一可能根治的治療方法仍是胰十二指腸切除術（pancreaticoduo- denectomy，PD），因此將此區域的腫瘤統稱為胰頭區腫瘤。胰頭區腫瘤早期多無特異性的臨床癥狀，腫瘤惡性程度高，進展快，多數患者就診時已經發展至局部晚期或者發生遠處轉移，從而使腫瘤無法進行根治性手術切除。臨床上以胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）最為常見，其次是壺腹癌以及遠端膽管癌[1-2]。近年，胰頭區腫瘤的發病率呈逐步上升趨勢，雖然其術后并發癥發生率及圍手術期死亡率較前明顯改善，但是腫瘤長期生存率卻無顯著改善，特別是胰腺區惡性腫瘤。那么，影響患者預后的因素有哪些？如何提高患者的長期生存率？解決這些問題對我們當今外科醫生來說刻不容緩。因此，筆者現就胰頭區腫瘤行 PD 后相關預后因素的研究進展作如下綜述。
1 腫瘤病變部位
由于腫瘤病變部位的不同（圖 1），胰頭區腫瘤的預后也往往不同。研究[3-4]表明，胰腺腫瘤的預后最差，壺腹部及膽管下段腫瘤的預后相對較好。其中胰頭部惡性腫瘤又可根據位置分為 3 類：胰頭近壺腹部、胰腺鉤突部和胰頭頸部。胰腺鉤突部腫瘤易侵犯腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA），并沿 SMA 后方侵犯至腸系膜根部左側，預后也較差[5]；El Nakeeb 等[6]通過對 157 例胰頭癌患者的研究發現，鉤突組 ［單純鉤突癌（pure uncinate process carcinoma，PUPC）］ 顯微鏡下局部殘留腫瘤的患者例數明顯多于胰頭合并鉤突組 ［胰頭鉤突聯合癌（combined head and uncinate process carcinoma，CPHUC）］ 與胰頭組 ［單純胰頭癌（pure pancreatic head carcinoma，PPHC）］，差異有統計學意義（P<0.001）；PUPC 組的復發率為 54.2%，CPHUC 組為 34.8%，PPHC 組為 22.7%（P=0.007）；PPHC 組的中位生存期為 19 個月，CPHUC 組為 16 個月，PUPC 組為 14 個月（P=0.02）。Liu 等[7]的研究同樣發現，鉤突部癌與非鉤突胰腺頭癌患者相比，鉤突部癌患者的血管受侵率及 R1 切除率明顯較高，術后的局部復發率更高（P=0.002），局部復發發生時間更早。而胰頸癌多發生在由肝總動脈（common hepatic artery，CHA）、胃十二指腸動脈（gastroduodenal artery，GDA）和門靜脈（portal vein，PV）包圍的小區域中，易沿此區域侵犯血管及淋巴組織。Hirono 等[8]在對 63 例胰頸癌患者的調查研究中證實了這一說法，他們發現：胰頸癌患者影像學和病理學提示的 PV 和（或）腸系膜上靜脈（Superior mesenteric vein，SMV）受侵率顯著高于胰頭癌患者（P=0.005），是患者術后獨立的不良預后因素。由于腹主動脈表面腹腔干（celiac artery，CA）和 SMA 根部有腹腔神經節及粗大的神經纖維行走，導致胰頸和鉤突部癌容易沿此處神經侵犯 CA 及 SMA 根部[9]，使其手術機會降低，手術難度加大。因此，目前學者普遍認為：由于鉤突部及胰頸部的解剖部位特殊，徹底清掃困難，從而導致該區域腫瘤術后局部復發更為常見，生存率更低，預后更差[6, 8]。
圖1
示胰頭區腫瘤的病變部位
2 腫瘤直徑
大量研究指出，腫瘤直徑與臨床治療、病理分期以及患者的預后密切相關[10-12]。El Nakeeb 等[10]通過對 228 例因壺腹周圍腺癌接受 PD 治療的患者的隨訪得出：較小的腫瘤以及 R0 切除是存活≥5 年的獨立因素。由于腫瘤生長部位及其生物學特性的不同，使得胰腺腫瘤的直徑常大于膽管下段及腹部的腫瘤[13]。多項研究表明，在 PDAC 的預后因素中，腫瘤直徑是預測胰腺癌臨床預后的重要參數之一[14]。在發表的論文中，PDAC 直徑的界點從 2、2.5、3、4 到 5 cm 不等，通常將最大直徑≤2 cm 的腫瘤定義為小 PDAC[11]。大量研究表明，腫瘤>2 cm 具有預后意義[10]。有學者[11]指出，腫瘤直徑>2 cm 的 PDAC 患者，其生存率較低，推測腫瘤直徑可預測腫瘤的進展情況，與疾病確診早晚呈正比。但是也有一些學者未能證實這一發現[15-16]。meta 分析提供了一種增加統計功效和解決結論不一致的方法。Li 等[12]在納入了 28 項觀察性研究、共涉及 23 945 例 PDAC 患者的 meta 分析中發現，PDAC 直徑>2 cm 是手術切除后預后不良的獨立預測因素，且與更具侵襲性的腫瘤生物學行為也有關。這些發現證實了目前美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期中 T 分期的有效性，其中 2 cm 的界值是決定胰腺腫瘤分為 T1 或 T2 期的唯一因素[17]。因此，可利用腫瘤直徑來指導臨床工作者對患者的預后評估。
3 淋巴結轉移
淋巴轉移是大多數惡性腫瘤常見的轉移方式。多項研究提示，局部淋巴結轉移是胰頭區腫瘤術后的重要預后因素[10, 18]。淋巴結轉移陽性患者的 5 年整體存活率為 0～41%，而無淋巴結轉移的病例則為 67%～81%，淋巴結侵犯是導致患者長期存活率較低的主要因素[19]。Hatzaras 等[18]發現，淋巴結侵犯在胰頭癌中最常見，大約占 68%；其次是膽管癌（33%）和壺腹部腫瘤（45%）。近年來，大量文獻[20-24]報道，淋巴結數目、淋巴結比率（lymph node ratio，LNR）、淋巴結轉移部位以及陽性淋巴結的對數概率（log odds of positive lymph nodes，LODDS）均是衡量患者淋巴轉移術后生存預后的主要方法。然而，哪一種方法最能反映陽性淋巴結與胰頭區腫瘤患者預后的關系？目前臨床研究中尚無定論。有學者[20]通過對 65 例壺腹周圍癌術后患者的臨床資料進行單因素分析發現：4 枚以上陽性淋巴結患者的術后預后較差，陽性淋巴結數目比陽性淋巴結位置更具實用性，是重要的預后相關因索。而更多的學者得出，LNR 是壺腹周圍癌術后顯著的預后因素[21-22]。Malleo 團隊[23]的研究發現，陽性淋巴結的數量比 LNR 更能預測腫瘤患者的生存率；SMA 近端淋巴結轉移具有顯著的預后價值，淋巴結轉移部位越多生存率越低。最近，Agalar 等[24]的研究發現，LODDS 是一種新的淋巴結狀態預測指標。該研究納入的壺腹癌患者的平均存活時間為 72.7 個月；1、3 和 5 年存活率分別為 93%、65% 和 45%；平均 LODDS 值為–1.046 6±0.51；該研究團隊認為，LODDS 與總生存率（overall survival rate，OS）具有很強的相關性。還有學者[25]的研究表明，淋巴結中存在孤立或微轉移的腫瘤細胞，他們通過免疫組織化學的方法在淋巴結轉移陰性的病理切塊組織中發現了“淋巴結微轉移瘤”的存在，并證實其為患者術后復發及預后的獨立危險因素。該研究通過對 44 例患者的隨訪發現，淋巴結微轉移患者的中位生存期僅為 11 個月，5 年存活率為 0；而無淋巴結微轉移的患者，其中位生存期為 63 個月，5 年存活率達 59%；這些患者的生存曲線與病理學檢查中 N1 期患者的生存曲線相似；在淋巴結微轉移的病例中，患者術后更易出現腫瘤復發的情況，且術后生存率更差[26]。
以上研究表明，陽性淋巴結轉移是影響胰頭區腫瘤患者預后的主要危險因素，與預后密切相關。曾有部分學者[27-28]發現，僅有第 1 站淋巴結轉移患者的預后顯著優于淋巴結轉移至第 2 站和第 3 站的患者，適當的淋巴結清掃可以改善胰腺癌患者的預后。然而，目前研究中關于術中淋巴結的清掃方式和程度并無系統的報道。國際胰腺外科研究小組（international study group of pancreatic surgery ISGPS）的一項共識聲明：胰頭區腫瘤的標準淋巴結切除術包括 5、6、8a、12b、12c、13a、13b、14a、b（沿 SMA 右側）、17a 和 17b 組[29]。但是，7、9、10 和 11 組不是標準淋巴結切除術的一部分，包括主動脈旁淋巴結在內的切除術仍有爭議。有研究者[30]認為，16 組淋巴結陽性與患者的低生存率有關，患者從手術切除中并無顯著獲益；也有學者[31]認為，16 組淋巴結陽性患者接受手術切除可能受益，因此建議切除。截至目前，有幾個著名醫療中心開展了關于標準和擴大淋巴結清掃范圍的隨機對照試驗研究（RCT）。Pedrazzoli 等[32]的研究表明：在不增加并發癥發生率和死亡率的情況下可以進行擴大淋巴結切除術，2 組之間的總生存率相似；但是，在淋巴結陽性患者中，擴大清掃有提高生存率的趨勢。然而，約翰·霍普金斯醫院[33]的另一項 RCT 研究結果表明，擴大淋巴結切除術與并發癥發生率和手術時間增加相關，但 5 年總生存率沒有改善。來自梅奧診所[34]的試驗報道稱，隨著淋巴結清掃范圍的擴大，患者的生活質量下降，但生存預后并無顯著改善。包括日本在內的多中心試驗研究[35]也顯示：擴大淋巴結清掃區域對患者生存預后的影響不大。因以上研究尚缺乏強有力的循證醫學證據，目前并未得到國際上的統一認可。筆者認為，具體切除范圍應結合患者的合并癥、年齡、腫瘤對血管的侵犯程度和 CA19-9 水平來綜合評價。因此，我們期待今后能夠有更高質量的 RCT 研究，以便提供更高的循證醫學證據，以客觀地評價擴大淋巴結清掃的價值及意義。然而，就目前情況而言，此項提議仍有困難。這需要研究者長期、不斷的堅持和探索，以便制定出更加合理的淋巴結清掃范圍。
4 血管侵犯
血管侵犯尤其是靜脈侵犯對該區域腫瘤術后的預后影響最為重要。有文獻[36]報道：與遠端膽管癌相比，靜脈受侵是壺腹周圍癌術后復發更為重要的危險因素。Kawaguchi 等[37]也指出：血管侵犯是影響患者生存率的主要預測指標（P=0.046，RR=4.40），肝轉移是影響患者生存期長短的重要因素。當然，腫瘤與周圍血管系統之間的解剖關系是決定術中是否切除的關鍵因素。PD 期間靜脈切除的目的是獲得更為準確的陰性切除邊緣。早在 1950 年就有學者報道了 SMV 和 PV 的靜脈切除和重建[38]。Al-Haddad 等[39]的研究發現：對于接受伴或不伴有 SMV 和（或）PV 切除的患者，其長期存活率是相似的。然而日本的一項研究[40]發現，接受靜脈切除的腫瘤患者的生存率顯著高于未切除的患者，即使在老年患者中也是如此。值得注意的是，隨著多模式治療與血管切除相結合在臨床中的廣泛應用，更多的研究結果提示：聯合靜脈切除的手術治療可顯著改善胰腺癌患者的長期生存率[41]。多個研究中心以及美國臨床腫瘤學會均建議，對于交界性腫瘤行靜脈切除術前進行新輔助治療[42-43]。然而，與靜脈切除術相比，由于術后并發癥發生率顯著增加，動脈切除和重建仍存在爭議。Mollberg 等[44]的一項大型薈萃分析結果提示：任何類型的胰腺切除術聯合動脈切除，與胰腺切除術中的標準切除或靜脈切除相比，其圍手術期死亡率和長期預后不良發生率顯著增加，1 年和 3 年的生存率顯著降低。因此，目前認為，SMA 或 CA 的侵犯仍是手術切除術的主要禁忌證。但隨著醫療技術的發展，近年也有學者[45-46]研究發現，在一些患者中聯合動脈切除似乎是安全可行的，雖然預期壽命結果不理想，但與局部晚期胰腺癌患者相比、與姑息治療相比仍具有生存優勢。時至今日（2019 年），合并血管切除的胰腺癌手術越來越多地被用于治療局部晚期疾病的患者。然而，要注意的是，血管切除的建議主要來自高容量中心，可能無法推廣。此外，由于新輔助治療使用的增加以及新化療方案的出現，例如 FOLFIRINOX 和吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇，使得手術結果可能會繼續改善，這些不同治療的效果需要進一步評估。因此，我們必須保持多學科和多模式的治療方法，特別是那些因治療水平的發展而使其可能進一步改變手術的疾病領域。
5 神經侵犯
周圍神經浸潤長期以來都被認為是許多惡性腫瘤的預后危險因素。神經侵犯的程度與術后存活率密切相關。研究[47]指出，在壺腹周圍癌患者中，神經周圍侵犯陽性的患者術后 5 年存活率僅為 0～29.2%，而神經侵犯陰性患者的 5 年存活率則高達 78.8%。Chandrasegaram 等[3]對 142 例 PD 后患者的回顧性調查發現：神經侵犯以胰腺癌患者最為常見，發生率為 74%；壺腹癌神經侵犯率最低（34%）；膽管下段癌為 59%。1 項進行了多變量分析的研究[18]結果指出，神經侵襲與壺腹癌患者的淋巴結轉移及術后存活率顯著相關（P<0.001），是患者預后的一個強預測因子。同樣，Luchini 等[48]的研究發現，神經周圍浸潤與壺腹癌的生存率和復發密切相關，可使患者的死亡風險增加 2 倍以上，并指出神經侵犯是重要的預后危險因素。但這些參數在 PDAC 中的價值方面，發表的相關研究很少。多項研究的單因素生存分析研究結果表明，無神經侵犯組的術后中位生存期明顯優于神經侵犯組，而多因素分析卻未能得出神經侵犯是影響預后的獨立危險因素[49-50]。
6 病理學及組織學分型
由于該區域存在明顯的解剖和組織重疊，使得 PD 的標本十分復雜。因此，在臨床診治和病理學診斷中，如何精確區分胰腺遠端膽總管癌（distal pancreatic cholangiocarcinoma，DCBDC）與 PDAC 和壺腹腺癌（ampullary adenocarcinoma，AC）變得極具挑戰性。而且，病理學家如何準確地報告其實際情況也存在爭議。腫瘤在行病理學檢查時，經常發現 DCBDC 可繼發累及主胰管和（或）壺腹部，而在 PDAC 中繼發性膽總管受累最為常見。因此，究竟是胰腺癌侵及膽管還是低位膽管癌侵及胰腺或者壺腹部，使我們難以準確地辨認腫瘤起源，這使得這 3 種癌癥在診治的過程中可能被錯誤分類[14]。據統計，病理學檢查結果表明，高達 39% 的胰頭腺癌的腫瘤起源的分類是錯誤的[51]。此外，病理學分型與壺腹部癌本身的生物學特性密切相關，壺腹部癌的病理學類型以腺癌多見，根據組織學的不同，壺腹部癌可分為腸型、胰膽管型和混合型 3 種[52]。雖然壺腹部癌的組織學亞型在形態學、免疫組織化學及分子生物學上的差異已經被闡明，但是不同亞型在預后、對化療的反應等方面是否存在差異尚不清楚[53]。目前，大量研究認為，腸型壺腹部癌在組織學上與胃腸腺癌類似，其預后也與胃腸腺癌相似，且明顯優于胰膽管型壺腹部癌；胰膽管型壺腹部癌的浸潤性強，惡性程度與胰腺癌和膽管癌相似，預后往往較差[53-54]。由于組織學亞型的不同使得壺腹部癌在化療方案的選擇上也有所不同。當然，也有部分學者希望能找到與預后有關的免疫組織化學標志物，但至今（2019 年）仍然沒有得出統一結論。他們通過研究蛋白標志物，包括細胞角蛋白 （cytokeratin，CK）7、CK20、CK17、CDX2、黏蛋白（mucin，MUC） 1 和 MUC2 在原發壺腹癌中的表達，以及分析它們在壺腹癌病理亞型分型中的作用后發現：CK7、CK17 和 MUC1 是胰膽管亞型的主要標志物，而 CK20、CDX2 和 MUC2 是腸亞型的有用標志物；腸道亞型患者的預后優于胰膽管亞型和混合亞型；準確的壺腹癌分型對患者的治療和預后評估具有重要的臨床意義[55]。但是 Perysinakis等[56]通過對 47 例壺腹腺癌的研究發現：CK20 和 MUC1 只是在組織學檢查以及確定組織學類型中起鑒別作用，這些免疫組織化學標志物均不具有預后意義。
7 切緣狀態
腫瘤根治性切除最基本的要求是切緣陰性。然而，由于胰頭區腫瘤周圍解剖關系復雜且腫瘤生物學性質的不同，使得它的 R0 切除率較其他部位低。而且，目前對于微觀邊緣的定義缺乏共識，使得研究報道中的 R1 切除率存在明顯的差異。就以 0 mm 和 1 mm 定義 R0 切除而言，使用 0 mm 為邊距時的 R0 切除率為 70%～74%，使用 1 mm 為邊距時則降至 29%～49%[57]。可見，準確了解切緣陽性的定義與提高 R0 切除率密切相關。國際抗癌同盟[58]將 R1 定義為：手術標本的橫斷或游離邊緣處存在微觀腫瘤，即手術標本邊緣鏡下腫瘤殘留。而 ISGPS 和英國皇家病理學家學會認為，手術標本邊緣≤1 mm 范圍內的腫瘤殘留，不管是直接侵犯還是淋巴結轉移陽性均作為 R1 切除[59]。但是如果對于只有腫瘤壓迫而無血管侵犯的腫瘤，按照英國皇家病理學家學會的定義則為 R1 切除，而實際上此種情況定義為 R0 切除更為準確；并且由于胰腺癌具有跳躍性轉移等特點，因此即使 R0 切緣也很難保證達到實際的根治性切除。隨著手術水平的提高，這一區域腫瘤的 R0 切除率較之前均有所提升，Chandrasegaram 等[3]通過對 2010 前及 2010 年以后的 PD 后患者進行對比分析，測得胰腺惡性腫瘤的 R0 切除率由 46% 提高至 67%；而壺腹癌和膽管下段癌的 R0 切除率分別由 90% 和 82% 提高至 100%；不同癌癥組之間的 R1 發生率有著顯著差異。目前，多認為胰腺癌的 R1 切除率高于遠端膽管癌和壺腹癌。與膽管癌和壺腹癌相比，胰腺癌的局部復發率也更高，預后更差，切緣狀態與生存結果密切相關[60-61]。雖然邊緣陰性看似十分重要，但并非所有陽性邊緣對生存率都有類似的影響。Delpero 等[61]的報道稱，盡管門靜脈-腸系膜上靜脈切緣（PV-SMVm）和腸系膜上動脈邊緣（SMAm）陽性對無進展生存率的影響顯著，但是胰頭標本后緣陽性（SMA 近端的右側腹膜后軟組織）對無進展生存率沒有影響。Strobel 等[62]對納入的 561 例患者的研究發現，在 R0、R1（<1 mm）和 R1（直接侵犯）狀態下，中位生存時間分別為 41.6、27.5 和 23.4 個月（P<0.000 1），5 年生存率分別為 37.7%、30.1% 和 20.3%（P<0.000 1）；通過多變量分析得出：在新輔助治療的情況下，腫瘤切除的邊緣狀態仍是腫瘤切除后生存率的重要獨立危險因素。由于修訂后的 R0 切除缺乏相關臨床證據的支持，目前多使用于歐美地區。因此，迫切需要制定相關的國際共識，以便在今后的研究中實現其可比性。
8 小結與展望
綜上所述，壺腹部、膽管下段、胰頭部、鉤突部和胰頸部惡性腫瘤的預后與其病變部位、腫瘤直徑、神經侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移、病理學及組織學分型、切緣狀態等相關因素密切相關；腫瘤病變位置以及病理學分型的不同使其在神經血管侵犯率、淋巴結轉移率和 R0 切除率上也存在差異。本綜述通過對該類型腫瘤以上相關預后因素的研究、分析和歸納，使人們對該疾病的預后影響因素有了更充分的認識。同時，也在今后該區域腫瘤術前手術方式的選擇（姑息性手術、根治性切除術、擴大切除術等）和術后輔助治療方案（免疫療法、化療法、放療法等）的制定領域為醫務人員提供可靠的科學論據，使術前、術中以及術后的處理更具針對性。然而，經查閱文獻發現，關于淋巴結清掃范圍、動脈切除重建以及 R0 切除標準目前尚存在一定的爭議。因此，期待在今后的科研中，有更多且更有價值的多中心、前瞻性研究對這些內容進行客觀、系統和科學的評價，以為今后的臨床工作中提供可靠的診療依據。與此同時，隨著國家醫療條件的改善，全民體檢工作的開展，此區域疾病的早期發現和早期治療成為可能；此外，分子生物學的發展以及納米技術的興起，也使分子靶向治療成為了可能，有望進一步提高該區域腫瘤患者術后的整體存活率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：冉東輝負責研究設計、數據收集、結果分析及論文撰寫；婁子彥負責數據收集；耿誠負責論文指導及修改；徐新建指導論文設計、修改及審閱。
在臨床中，壺腹部、膽管下段、胰頭部、鉤突部以及胰頸部的惡性腫瘤的臨床表現及解剖部位相近、預后差并且區分較為困難，唯一可能根治的治療方法仍是胰十二指腸切除術（pancreaticoduo- denectomy，PD），因此將此區域的腫瘤統稱為胰頭區腫瘤。胰頭區腫瘤早期多無特異性的臨床癥狀，腫瘤惡性程度高，進展快，多數患者就診時已經發展至局部晚期或者發生遠處轉移，從而使腫瘤無法進行根治性手術切除。臨床上以胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）最為常見，其次是壺腹癌以及遠端膽管癌[1-2]。近年，胰頭區腫瘤的發病率呈逐步上升趨勢，雖然其術后并發癥發生率及圍手術期死亡率較前明顯改善，但是腫瘤長期生存率卻無顯著改善，特別是胰腺區惡性腫瘤。那么，影響患者預后的因素有哪些？如何提高患者的長期生存率？解決這些問題對我們當今外科醫生來說刻不容緩。因此，筆者現就胰頭區腫瘤行 PD 后相關預后因素的研究進展作如下綜述。
1 腫瘤病變部位
由于腫瘤病變部位的不同（圖 1），胰頭區腫瘤的預后也往往不同。研究[3-4]表明，胰腺腫瘤的預后最差，壺腹部及膽管下段腫瘤的預后相對較好。其中胰頭部惡性腫瘤又可根據位置分為 3 類：胰頭近壺腹部、胰腺鉤突部和胰頭頸部。胰腺鉤突部腫瘤易侵犯腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA），并沿 SMA 后方侵犯至腸系膜根部左側，預后也較差[5]；El Nakeeb 等[6]通過對 157 例胰頭癌患者的研究發現，鉤突組 ［單純鉤突癌（pure uncinate process carcinoma，PUPC）］ 顯微鏡下局部殘留腫瘤的患者例數明顯多于胰頭合并鉤突組 ［胰頭鉤突聯合癌（combined head and uncinate process carcinoma，CPHUC）］ 與胰頭組 ［單純胰頭癌（pure pancreatic head carcinoma，PPHC）］，差異有統計學意義（P<0.001）；PUPC 組的復發率為 54.2%，CPHUC 組為 34.8%，PPHC 組為 22.7%（P=0.007）；PPHC 組的中位生存期為 19 個月，CPHUC 組為 16 個月，PUPC 組為 14 個月（P=0.02）。Liu 等[7]的研究同樣發現，鉤突部癌與非鉤突胰腺頭癌患者相比，鉤突部癌患者的血管受侵率及 R1 切除率明顯較高，術后的局部復發率更高（P=0.002），局部復發發生時間更早。而胰頸癌多發生在由肝總動脈（common hepatic artery，CHA）、胃十二指腸動脈（gastroduodenal artery，GDA）和門靜脈（portal vein，PV）包圍的小區域中，易沿此區域侵犯血管及淋巴組織。Hirono 等[8]在對 63 例胰頸癌患者的調查研究中證實了這一說法，他們發現：胰頸癌患者影像學和病理學提示的 PV 和（或）腸系膜上靜脈（Superior mesenteric vein，SMV）受侵率顯著高于胰頭癌患者（P=0.005），是患者術后獨立的不良預后因素。由于腹主動脈表面腹腔干（celiac artery，CA）和 SMA 根部有腹腔神經節及粗大的神經纖維行走，導致胰頸和鉤突部癌容易沿此處神經侵犯 CA 及 SMA 根部[9]，使其手術機會降低，手術難度加大。因此，目前學者普遍認為：由于鉤突部及胰頸部的解剖部位特殊，徹底清掃困難，從而導致該區域腫瘤術后局部復發更為常見，生存率更低，預后更差[6, 8]。
圖1
示胰頭區腫瘤的病變部位
2 腫瘤直徑
大量研究指出，腫瘤直徑與臨床治療、病理分期以及患者的預后密切相關[10-12]。El Nakeeb 等[10]通過對 228 例因壺腹周圍腺癌接受 PD 治療的患者的隨訪得出：較小的腫瘤以及 R0 切除是存活≥5 年的獨立因素。由于腫瘤生長部位及其生物學特性的不同，使得胰腺腫瘤的直徑常大于膽管下段及腹部的腫瘤[13]。多項研究表明，在 PDAC 的預后因素中，腫瘤直徑是預測胰腺癌臨床預后的重要參數之一[14]。在發表的論文中，PDAC 直徑的界點從 2、2.5、3、4 到 5 cm 不等，通常將最大直徑≤2 cm 的腫瘤定義為小 PDAC[11]。大量研究表明，腫瘤>2 cm 具有預后意義[10]。有學者[11]指出，腫瘤直徑>2 cm 的 PDAC 患者，其生存率較低，推測腫瘤直徑可預測腫瘤的進展情況，與疾病確診早晚呈正比。但是也有一些學者未能證實這一發現[15-16]。meta 分析提供了一種增加統計功效和解決結論不一致的方法。Li 等[12]在納入了 28 項觀察性研究、共涉及 23 945 例 PDAC 患者的 meta 分析中發現，PDAC 直徑>2 cm 是手術切除后預后不良的獨立預測因素，且與更具侵襲性的腫瘤生物學行為也有關。這些發現證實了目前美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期中 T 分期的有效性，其中 2 cm 的界值是決定胰腺腫瘤分為 T1 或 T2 期的唯一因素[17]。因此，可利用腫瘤直徑來指導臨床工作者對患者的預后評估。
3 淋巴結轉移
淋巴轉移是大多數惡性腫瘤常見的轉移方式。多項研究提示，局部淋巴結轉移是胰頭區腫瘤術后的重要預后因素[10, 18]。淋巴結轉移陽性患者的 5 年整體存活率為 0～41%，而無淋巴結轉移的病例則為 67%～81%，淋巴結侵犯是導致患者長期存活率較低的主要因素[19]。Hatzaras 等[18]發現，淋巴結侵犯在胰頭癌中最常見，大約占 68%；其次是膽管癌（33%）和壺腹部腫瘤（45%）。近年來，大量文獻[20-24]報道，淋巴結數目、淋巴結比率（lymph node ratio，LNR）、淋巴結轉移部位以及陽性淋巴結的對數概率（log odds of positive lymph nodes，LODDS）均是衡量患者淋巴轉移術后生存預后的主要方法。然而，哪一種方法最能反映陽性淋巴結與胰頭區腫瘤患者預后的關系？目前臨床研究中尚無定論。有學者[20]通過對 65 例壺腹周圍癌術后患者的臨床資料進行單因素分析發現：4 枚以上陽性淋巴結患者的術后預后較差，陽性淋巴結數目比陽性淋巴結位置更具實用性，是重要的預后相關因索。而更多的學者得出，LNR 是壺腹周圍癌術后顯著的預后因素[21-22]。Malleo 團隊[23]的研究發現，陽性淋巴結的數量比 LNR 更能預測腫瘤患者的生存率；SMA 近端淋巴結轉移具有顯著的預后價值，淋巴結轉移部位越多生存率越低。最近，Agalar 等[24]的研究發現，LODDS 是一種新的淋巴結狀態預測指標。該研究納入的壺腹癌患者的平均存活時間為 72.7 個月；1、3 和 5 年存活率分別為 93%、65% 和 45%；平均 LODDS 值為–1.046 6±0.51；該研究團隊認為，LODDS 與總生存率（overall survival rate，OS）具有很強的相關性。還有學者[25]的研究表明，淋巴結中存在孤立或微轉移的腫瘤細胞，他們通過免疫組織化學的方法在淋巴結轉移陰性的病理切塊組織中發現了“淋巴結微轉移瘤”的存在，并證實其為患者術后復發及預后的獨立危險因素。該研究通過對 44 例患者的隨訪發現，淋巴結微轉移患者的中位生存期僅為 11 個月，5 年存活率為 0；而無淋巴結微轉移的患者，其中位生存期為 63 個月，5 年存活率達 59%；這些患者的生存曲線與病理學檢查中 N1 期患者的生存曲線相似；在淋巴結微轉移的病例中，患者術后更易出現腫瘤復發的情況，且術后生存率更差[26]。
以上研究表明，陽性淋巴結轉移是影響胰頭區腫瘤患者預后的主要危險因素，與預后密切相關。曾有部分學者[27-28]發現，僅有第 1 站淋巴結轉移患者的預后顯著優于淋巴結轉移至第 2 站和第 3 站的患者，適當的淋巴結清掃可以改善胰腺癌患者的預后。然而，目前研究中關于術中淋巴結的清掃方式和程度并無系統的報道。國際胰腺外科研究小組（international study group of pancreatic surgery ISGPS）的一項共識聲明：胰頭區腫瘤的標準淋巴結切除術包括 5、6、8a、12b、12c、13a、13b、14a、b（沿 SMA 右側）、17a 和 17b 組[29]。但是，7、9、10 和 11 組不是標準淋巴結切除術的一部分，包括主動脈旁淋巴結在內的切除術仍有爭議。有研究者[30]認為，16 組淋巴結陽性與患者的低生存率有關，患者從手術切除中并無顯著獲益；也有學者[31]認為，16 組淋巴結陽性患者接受手術切除可能受益，因此建議切除。截至目前，有幾個著名醫療中心開展了關于標準和擴大淋巴結清掃范圍的隨機對照試驗研究（RCT）。Pedrazzoli 等[32]的研究表明：在不增加并發癥發生率和死亡率的情況下可以進行擴大淋巴結切除術，2 組之間的總生存率相似；但是，在淋巴結陽性患者中，擴大清掃有提高生存率的趨勢。然而，約翰·霍普金斯醫院[33]的另一項 RCT 研究結果表明，擴大淋巴結切除術與并發癥發生率和手術時間增加相關，但 5 年總生存率沒有改善。來自梅奧診所[34]的試驗報道稱，隨著淋巴結清掃范圍的擴大，患者的生活質量下降，但生存預后并無顯著改善。包括日本在內的多中心試驗研究[35]也顯示：擴大淋巴結清掃區域對患者生存預后的影響不大。因以上研究尚缺乏強有力的循證醫學證據，目前并未得到國際上的統一認可。筆者認為，具體切除范圍應結合患者的合并癥、年齡、腫瘤對血管的侵犯程度和 CA19-9 水平來綜合評價。因此，我們期待今后能夠有更高質量的 RCT 研究，以便提供更高的循證醫學證據，以客觀地評價擴大淋巴結清掃的價值及意義。然而，就目前情況而言，此項提議仍有困難。這需要研究者長期、不斷的堅持和探索，以便制定出更加合理的淋巴結清掃范圍。
4 血管侵犯
血管侵犯尤其是靜脈侵犯對該區域腫瘤術后的預后影響最為重要。有文獻[36]報道：與遠端膽管癌相比，靜脈受侵是壺腹周圍癌術后復發更為重要的危險因素。Kawaguchi 等[37]也指出：血管侵犯是影響患者生存率的主要預測指標（P=0.046，RR=4.40），肝轉移是影響患者生存期長短的重要因素。當然，腫瘤與周圍血管系統之間的解剖關系是決定術中是否切除的關鍵因素。PD 期間靜脈切除的目的是獲得更為準確的陰性切除邊緣。早在 1950 年就有學者報道了 SMV 和 PV 的靜脈切除和重建[38]。Al-Haddad 等[39]的研究發現：對于接受伴或不伴有 SMV 和（或）PV 切除的患者，其長期存活率是相似的。然而日本的一項研究[40]發現，接受靜脈切除的腫瘤患者的生存率顯著高于未切除的患者，即使在老年患者中也是如此。值得注意的是，隨著多模式治療與血管切除相結合在臨床中的廣泛應用，更多的研究結果提示：聯合靜脈切除的手術治療可顯著改善胰腺癌患者的長期生存率[41]。多個研究中心以及美國臨床腫瘤學會均建議，對于交界性腫瘤行靜脈切除術前進行新輔助治療[42-43]。然而，與靜脈切除術相比，由于術后并發癥發生率顯著增加，動脈切除和重建仍存在爭議。Mollberg 等[44]的一項大型薈萃分析結果提示：任何類型的胰腺切除術聯合動脈切除，與胰腺切除術中的標準切除或靜脈切除相比，其圍手術期死亡率和長期預后不良發生率顯著增加，1 年和 3 年的生存率顯著降低。因此，目前認為，SMA 或 CA 的侵犯仍是手術切除術的主要禁忌證。但隨著醫療技術的發展，近年也有學者[45-46]研究發現，在一些患者中聯合動脈切除似乎是安全可行的，雖然預期壽命結果不理想，但與局部晚期胰腺癌患者相比、與姑息治療相比仍具有生存優勢。時至今日（2019 年），合并血管切除的胰腺癌手術越來越多地被用于治療局部晚期疾病的患者。然而，要注意的是，血管切除的建議主要來自高容量中心，可能無法推廣。此外，由于新輔助治療使用的增加以及新化療方案的出現，例如 FOLFIRINOX 和吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇，使得手術結果可能會繼續改善，這些不同治療的效果需要進一步評估。因此，我們必須保持多學科和多模式的治療方法，特別是那些因治療水平的發展而使其可能進一步改變手術的疾病領域。
5 神經侵犯
周圍神經浸潤長期以來都被認為是許多惡性腫瘤的預后危險因素。神經侵犯的程度與術后存活率密切相關。研究[47]指出，在壺腹周圍癌患者中，神經周圍侵犯陽性的患者術后 5 年存活率僅為 0～29.2%，而神經侵犯陰性患者的 5 年存活率則高達 78.8%。Chandrasegaram 等[3]對 142 例 PD 后患者的回顧性調查發現：神經侵犯以胰腺癌患者最為常見，發生率為 74%；壺腹癌神經侵犯率最低（34%）；膽管下段癌為 59%。1 項進行了多變量分析的研究[18]結果指出，神經侵襲與壺腹癌患者的淋巴結轉移及術后存活率顯著相關（P<0.001），是患者預后的一個強預測因子。同樣，Luchini 等[48]的研究發現，神經周圍浸潤與壺腹癌的生存率和復發密切相關，可使患者的死亡風險增加 2 倍以上，并指出神經侵犯是重要的預后危險因素。但這些參數在 PDAC 中的價值方面，發表的相關研究很少。多項研究的單因素生存分析研究結果表明，無神經侵犯組的術后中位生存期明顯優于神經侵犯組，而多因素分析卻未能得出神經侵犯是影響預后的獨立危險因素[49-50]。
6 病理學及組織學分型
由于該區域存在明顯的解剖和組織重疊，使得 PD 的標本十分復雜。因此，在臨床診治和病理學診斷中，如何精確區分胰腺遠端膽總管癌（distal pancreatic cholangiocarcinoma，DCBDC）與 PDAC 和壺腹腺癌（ampullary adenocarcinoma，AC）變得極具挑戰性。而且，病理學家如何準確地報告其實際情況也存在爭議。腫瘤在行病理學檢查時，經常發現 DCBDC 可繼發累及主胰管和（或）壺腹部，而在 PDAC 中繼發性膽總管受累最為常見。因此，究竟是胰腺癌侵及膽管還是低位膽管癌侵及胰腺或者壺腹部，使我們難以準確地辨認腫瘤起源，這使得這 3 種癌癥在診治的過程中可能被錯誤分類[14]。據統計，病理學檢查結果表明，高達 39% 的胰頭腺癌的腫瘤起源的分類是錯誤的[51]。此外，病理學分型與壺腹部癌本身的生物學特性密切相關，壺腹部癌的病理學類型以腺癌多見，根據組織學的不同，壺腹部癌可分為腸型、胰膽管型和混合型 3 種[52]。雖然壺腹部癌的組織學亞型在形態學、免疫組織化學及分子生物學上的差異已經被闡明，但是不同亞型在預后、對化療的反應等方面是否存在差異尚不清楚[53]。目前，大量研究認為，腸型壺腹部癌在組織學上與胃腸腺癌類似，其預后也與胃腸腺癌相似，且明顯優于胰膽管型壺腹部癌；胰膽管型壺腹部癌的浸潤性強，惡性程度與胰腺癌和膽管癌相似，預后往往較差[53-54]。由于組織學亞型的不同使得壺腹部癌在化療方案的選擇上也有所不同。當然，也有部分學者希望能找到與預后有關的免疫組織化學標志物，但至今（2019 年）仍然沒有得出統一結論。他們通過研究蛋白標志物，包括細胞角蛋白 （cytokeratin，CK）7、CK20、CK17、CDX2、黏蛋白（mucin，MUC） 1 和 MUC2 在原發壺腹癌中的表達，以及分析它們在壺腹癌病理亞型分型中的作用后發現：CK7、CK17 和 MUC1 是胰膽管亞型的主要標志物，而 CK20、CDX2 和 MUC2 是腸亞型的有用標志物；腸道亞型患者的預后優于胰膽管亞型和混合亞型；準確的壺腹癌分型對患者的治療和預后評估具有重要的臨床意義[55]。但是 Perysinakis等[56]通過對 47 例壺腹腺癌的研究發現：CK20 和 MUC1 只是在組織學檢查以及確定組織學類型中起鑒別作用，這些免疫組織化學標志物均不具有預后意義。
7 切緣狀態
腫瘤根治性切除最基本的要求是切緣陰性。然而，由于胰頭區腫瘤周圍解剖關系復雜且腫瘤生物學性質的不同，使得它的 R0 切除率較其他部位低。而且，目前對于微觀邊緣的定義缺乏共識，使得研究報道中的 R1 切除率存在明顯的差異。就以 0 mm 和 1 mm 定義 R0 切除而言，使用 0 mm 為邊距時的 R0 切除率為 70%～74%，使用 1 mm 為邊距時則降至 29%～49%[57]。可見，準確了解切緣陽性的定義與提高 R0 切除率密切相關。國際抗癌同盟[58]將 R1 定義為：手術標本的橫斷或游離邊緣處存在微觀腫瘤，即手術標本邊緣鏡下腫瘤殘留。而 ISGPS 和英國皇家病理學家學會認為，手術標本邊緣≤1 mm 范圍內的腫瘤殘留，不管是直接侵犯還是淋巴結轉移陽性均作為 R1 切除[59]。但是如果對于只有腫瘤壓迫而無血管侵犯的腫瘤，按照英國皇家病理學家學會的定義則為 R1 切除，而實際上此種情況定義為 R0 切除更為準確；并且由于胰腺癌具有跳躍性轉移等特點，因此即使 R0 切緣也很難保證達到實際的根治性切除。隨著手術水平的提高，這一區域腫瘤的 R0 切除率較之前均有所提升，Chandrasegaram 等[3]通過對 2010 前及 2010 年以后的 PD 后患者進行對比分析，測得胰腺惡性腫瘤的 R0 切除率由 46% 提高至 67%；而壺腹癌和膽管下段癌的 R0 切除率分別由 90% 和 82% 提高至 100%；不同癌癥組之間的 R1 發生率有著顯著差異。目前，多認為胰腺癌的 R1 切除率高于遠端膽管癌和壺腹癌。與膽管癌和壺腹癌相比，胰腺癌的局部復發率也更高，預后更差，切緣狀態與生存結果密切相關[60-61]。雖然邊緣陰性看似十分重要，但并非所有陽性邊緣對生存率都有類似的影響。Delpero 等[61]的報道稱，盡管門靜脈-腸系膜上靜脈切緣（PV-SMVm）和腸系膜上動脈邊緣（SMAm）陽性對無進展生存率的影響顯著，但是胰頭標本后緣陽性（SMA 近端的右側腹膜后軟組織）對無進展生存率沒有影響。Strobel 等[62]對納入的 561 例患者的研究發現，在 R0、R1（<1 mm）和 R1（直接侵犯）狀態下，中位生存時間分別為 41.6、27.5 和 23.4 個月（P<0.000 1），5 年生存率分別為 37.7%、30.1% 和 20.3%（P<0.000 1）；通過多變量分析得出：在新輔助治療的情況下，腫瘤切除的邊緣狀態仍是腫瘤切除后生存率的重要獨立危險因素。由于修訂后的 R0 切除缺乏相關臨床證據的支持，目前多使用于歐美地區。因此，迫切需要制定相關的國際共識，以便在今后的研究中實現其可比性。
8 小結與展望
綜上所述，壺腹部、膽管下段、胰頭部、鉤突部和胰頸部惡性腫瘤的預后與其病變部位、腫瘤直徑、神經侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移、病理學及組織學分型、切緣狀態等相關因素密切相關；腫瘤病變位置以及病理學分型的不同使其在神經血管侵犯率、淋巴結轉移率和 R0 切除率上也存在差異。本綜述通過對該類型腫瘤以上相關預后因素的研究、分析和歸納，使人們對該疾病的預后影響因素有了更充分的認識。同時，也在今后該區域腫瘤術前手術方式的選擇（姑息性手術、根治性切除術、擴大切除術等）和術后輔助治療方案（免疫療法、化療法、放療法等）的制定領域為醫務人員提供可靠的科學論據，使術前、術中以及術后的處理更具針對性。然而，經查閱文獻發現，關于淋巴結清掃范圍、動脈切除重建以及 R0 切除標準目前尚存在一定的爭議。因此，期待在今后的科研中，有更多且更有價值的多中心、前瞻性研究對這些內容進行客觀、系統和科學的評價，以為今后的臨床工作中提供可靠的診療依據。與此同時，隨著國家醫療條件的改善，全民體檢工作的開展，此區域疾病的早期發現和早期治療成為可能；此外，分子生物學的發展以及納米技術的興起，也使分子靶向治療成為了可能，有望進一步提高該區域腫瘤患者術后的整體存活率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：冉東輝負責研究設計、數據收集、結果分析及論文撰寫；婁子彥負責數據收集；耿誠負責論文指導及修改；徐新建指導論文設計、修改及審閱。
