引用本文： 郭世坤, 胡潺潺, 徐壯語, 肖鑠洋, 李青山. 初治Ⅳ期乳腺癌患者外科治療對生存影響的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 588-594. doi: 10.7507/1007-9424.201908083 復制
約有 5% 的乳腺癌患者在接受初始治療時即為Ⅳ期乳腺癌亦即晚期乳腺癌[1]。NCCN 指南[2]中對于Ⅳ期乳腺癌的標準治療方案是以全身治療為主的綜合治療（包括化學療法、內分泌療法和靶向療法），其目的主要是延長患者的生存期，對于Ⅳ期乳腺癌的原發灶手術切除需要進行研究且應個體化進行。近年來，對于Ⅳ期乳腺癌患者針對原發腫瘤局部切除治療一直存在爭議。雖然已發表的關于Ⅳ期乳腺癌的治療多以回顧性研究為主，但結果提示原發腫瘤局部切除治療對于Ⅳ期乳腺癌可生存獲益。只是進行的研究多為回顧性研究且多數研究存在選擇性偏倚，同時關于納入標準和研究設計的研究之間的差異少有分析。基于以上情況，本研究對對Ⅳ期乳腺癌患者進行原發腫瘤切除是否可以改善其總體生存情況進行 meta 分析，同時對進行了原發腫瘤切除和未采用原發腫瘤切除患者的腫瘤特征進行了對比分析。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）研究及非 RCT 研究。
1.1.2 研究對象
初治Ⅳ期乳腺癌患者。
1.1.3 干預措施
手術組接受局部腫瘤切除+全身治療，非手術組僅接受標準治療即全身治療。
1.1.4 結局指標
總生存期和無進展生存期。
1.1.5 排除標準
① 未提供患者具體數據及生存數據不完整或者與其他報告相比具有重復數據集的分析；② 納入文獻質量差的研究；③ 發表的個案、綜述及動物實驗研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普、萬方等數據庫。中文關鍵詞為：晚期乳腺癌、晚期乳腺惡性腫瘤、手術治療；英文關鍵詞為：breast neoplasms、breast cancer、metastatic、advanced、surgery、surgical resection。搜索各數據庫建庫起至 2019 年 3 月 15 日期間正式發表的相關文獻。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及數據提取
由兩名作者（郭世坤、胡潺潺）篩選并獨立評價檢索到的文獻（主要包括研究是否合理、數據是否完整及統計學方法是否正確），獨立提取納入文獻中的數據并對提取資料進行交叉核對，若發現爭議問題則由第 3 名研究人員介入討論一起解決爭議問題，若仍有爭議則提交討論小組確定。提取數據包括：納入研究的信息包括作者姓名、出版年份、研究類型；納入患者的信息包括年齡、腫瘤分期、內臟轉移、骨轉移、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體 2（HER2）、接受放療、淋巴結轉移數目及生存情況。
1.4 文獻質量評價
非 RCT 研究文獻質量評價采用雙盲形式，以紐卡斯爾-渥太華風險評分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價，包括研究對象（4 個條目，4 分）、組間可比性（1 個條目，2 分）和結果測量（3 個條目，3 分），量表評分為 0～9 分，評分≥5 分即可視為高質量文獻[3]。RCT 研究則根據 Cochrane 協作網工作組制定的 Cochrane 偏倚風險評價工具進行評價文獻質量，評價內容主要包括以下 7 個方面：① 隨機序列的產生是否存在選擇偏倚；② 分配是否存在隱藏；③ 對受試者和研究人員是否施盲；④ 研究者結局的盲法評價；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 是否選擇性報道研究結果；⑦ 是否說明有無其他偏倚來源。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 及 SPSS 21.0 統計軟件對相關數據進行分析。針對定量合成分析手術治療及腫瘤特征與Ⅳ期乳腺癌患者預后關系的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 可信區間（95% confidence intervals，95%CI）。若 HR>1，表明是Ⅳ期乳腺癌預后的一個危險因素；反之則是Ⅳ期乳腺癌的一個保護因素。利用 I2 檢驗和 q 檢驗進行異質性分析，若 P≥0.05 且 I2≤50% 則采用固定效應模型進行 meta 分析，反之則采用隨機效應模型進行 meta 分析。同時比較 2 組間的的臨床病理特征。使用漏斗圖來評價發表偏倚，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及納入文獻的一般特征
本研究共檢索出 2 306 篇文獻，篩除了因文獻質量差、不完整的數據集或重復數據等文獻，最后納入 21 篇文獻，其中回顧性隊列研究 17 篇[4-20]，RCT 研究 4 篇[21-24]，具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
在納入的 21 項研究中，共有 5 250 例Ⅳ期乳腺癌患者，其中手術組 2 686 例，非手術組 2 564 例。納入文獻的基本特征見表 1。納入的 17 項非 RCT 研究的 NOS 評分均≥7 分；納入的 4 項 RCT 研究均為英文文獻，結局數據完整，未發現選擇性報道結局，但所有 RCT 研究未實施分配隱藏，對于隨機序列是否通過隨機數字表法產生、對于受試者和實施者是否采用盲法、研究結果的盲法評價均未描述，不能判斷實施偏倚，具體偏倚選擇見圖 2。
表1
納入文獻及患者的基本特征
圖2
示 4 項 RCT 研究的偏倚風險評估結果
+：低偏倚風險；–：高偏倚風險；？：未知偏倚風險
2.2 meta 分析結果
2.2.1 手術組和非手術組的總生存期比較
納入的 21 篇研究[4-24]均報道了 2 組患者的總生存期，異質性分析（I2=34%，P=0.06）表明各研究間無異質性，故采用固定效應模型。結果顯示，手術組的總生存期明顯優于非手術組 ［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］；亞組分析結果顯示，非 RCT 研究中手術組的總生存期明顯優于非手術組 ［HR=0.60，95%CI（0.55，0.65），P<0.000 01］，但 RCT 研究中未發現 2 組的總生存期比較差異有統計學意義 ［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.27］。見圖 3。
圖3
示手術組和非手術組患者總生存期比較的 meta 分析結果
2.2.2 手術組和非手術組的無進展生存期比較
有 4 篇[12, 14-15, 24]研究報道了無進展生存期的數據。異質性檢驗結果（P<0.000 01，I2=96%）顯示，各研究存在顯著異質性，故采用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，2 組間無進展生存期比較差異無統計學意義［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。見圖 4。
圖4
示手術組和非手術組患者無進展生存期比較的 meta 分析結果
2.3 手術組和非手術組患者臨床病理特征比較結果
結果見 2。從表 2 可見，與非手術組比較，手術組患者呈現的特點是更年輕（P<0.05），T2 分期及以下、存在骨轉移、ER 陰性、接受放療、淋巴結轉移數目<3 枚患者的比例更高（P<0.05）。
表2
手術組和非手術患者的臨床病理特征比較結果［例（%）］
2.4 偏倚風險評估結果
總生存期分析漏斗圖見圖 5，散點呈非對稱分布，提示此 meta 分析存在發表偏倚可能性較大。
圖5
示 2 組總生存期比較的漏斗圖分析
3 討論
Ⅳ期乳腺癌定義為任何大小的腫瘤且有其他部位的轉移瘤和任何轉移性淋巴結，由于Ⅳ期乳腺癌屬于不可治愈的疾病，其治療的目的是為了延長患者生存期、控制腫瘤負荷。既往的多數回顧性研究提示，外科切除原發灶對于Ⅳ期乳腺癌是可能獲得總生存獲益，但有限的前瞻性 RCT 研究并未發現總生存獲益，目前的指南并不推薦原發病灶的手術切除，因而局部外科切除原發灶后患者是否可以從局部外科治療中獲益一直是學術界爭論的焦點。目前已有研究[25-27]顯示，對晚期卵巢癌、轉移性黑素瘤、腎細胞癌、結腸直腸癌和胃癌患者切除原發腫瘤可提高其長期生存率。Kim 等[28]認為，原發腫瘤是轉移灶持續擴散到遠處轉移的來源，并且可以分泌細胞因子來加速轉移灶的生長和腫瘤血管生成；另外，有研究者[29]認為，腫瘤干細胞可以促進轉移部位和原發性腫瘤之間的信號傳導，因此，切除原發腫瘤可能更有效地減少其他部位的生長，從而減少疾病進展。既往的 meta 分析[26]僅納入了回顧性研究且只對手術切除原發腫瘤對總生存的影響進行了分析。本研究除了對回顧性研究進行總生存的分析以外，還納入了 4 篇 RCT 研究，結果發現，手術切除原發腫瘤可使患者的死亡風險降低［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］，且亞組分析結果顯示，非 RCT 研究的結果與總體研究結論一致，但是 RCT 研究中未發現其差異有統計學意義，其原因可能與納入研究仍較少有一定的關系；另外，本 meta 分析結果未發現手術能降低無進展生存期的風險 ［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。同時，本研究還對手術和非手術患者的臨床病理特征進行了分析，結果發現，在接受外科切除原發腫瘤的患者中有一定的選擇偏倚，如接受手術的患者往往更年輕，腫瘤分期更早、淋巴結轉移數目少于 3 枚、有骨轉移、無內臟轉移、ER 受體陰性患者比率更高（P<0.05）。但從總體而言，Ⅳ期乳腺癌患者的原發腫瘤切除可以延長總生存期，適當選擇的患者切除原發腫瘤對患者總生存可從中獲益，對于Ⅳ期乳腺癌患者應進行個體化的治療。本 meta 分析還存在一定的局限性，4 篇 RCT 研究納入了 471 例接受手術切除原發腫瘤的Ⅳ期乳腺癌患者，納入患者數較少，在接受外科切除原發腫瘤的患者中有一定的選擇偏倚，并且未對手術方式、切緣狀態等進行預后分析，因此，仍需大量的多中心前瞻性 RCT 來進一步證實外科切除原發腫瘤所帶來的生存獲益，并進一步明確手術獲益人群、手術方式的選擇、切緣狀態等相關問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郭世坤負責全文撰寫、文獻檢索，全文閱讀、數據提取，胡潺潺負責文獻檢索、全文閱讀、數據提取，徐壯語負責對提取的數據進行核對，肖鑠洋負責數據合并，李青山負責題目設計與文章審核。
約有 5% 的乳腺癌患者在接受初始治療時即為Ⅳ期乳腺癌亦即晚期乳腺癌[1]。NCCN 指南[2]中對于Ⅳ期乳腺癌的標準治療方案是以全身治療為主的綜合治療（包括化學療法、內分泌療法和靶向療法），其目的主要是延長患者的生存期，對于Ⅳ期乳腺癌的原發灶手術切除需要進行研究且應個體化進行。近年來，對于Ⅳ期乳腺癌患者針對原發腫瘤局部切除治療一直存在爭議。雖然已發表的關于Ⅳ期乳腺癌的治療多以回顧性研究為主，但結果提示原發腫瘤局部切除治療對于Ⅳ期乳腺癌可生存獲益。只是進行的研究多為回顧性研究且多數研究存在選擇性偏倚，同時關于納入標準和研究設計的研究之間的差異少有分析。基于以上情況，本研究對對Ⅳ期乳腺癌患者進行原發腫瘤切除是否可以改善其總體生存情況進行 meta 分析，同時對進行了原發腫瘤切除和未采用原發腫瘤切除患者的腫瘤特征進行了對比分析。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）研究及非 RCT 研究。
1.1.2 研究對象
初治Ⅳ期乳腺癌患者。
1.1.3 干預措施
手術組接受局部腫瘤切除+全身治療，非手術組僅接受標準治療即全身治療。
1.1.4 結局指標
總生存期和無進展生存期。
1.1.5 排除標準
① 未提供患者具體數據及生存數據不完整或者與其他報告相比具有重復數據集的分析；② 納入文獻質量差的研究；③ 發表的個案、綜述及動物實驗研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普、萬方等數據庫。中文關鍵詞為：晚期乳腺癌、晚期乳腺惡性腫瘤、手術治療；英文關鍵詞為：breast neoplasms、breast cancer、metastatic、advanced、surgery、surgical resection。搜索各數據庫建庫起至 2019 年 3 月 15 日期間正式發表的相關文獻。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及數據提取
由兩名作者（郭世坤、胡潺潺）篩選并獨立評價檢索到的文獻（主要包括研究是否合理、數據是否完整及統計學方法是否正確），獨立提取納入文獻中的數據并對提取資料進行交叉核對，若發現爭議問題則由第 3 名研究人員介入討論一起解決爭議問題，若仍有爭議則提交討論小組確定。提取數據包括：納入研究的信息包括作者姓名、出版年份、研究類型；納入患者的信息包括年齡、腫瘤分期、內臟轉移、骨轉移、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體 2（HER2）、接受放療、淋巴結轉移數目及生存情況。
1.4 文獻質量評價
非 RCT 研究文獻質量評價采用雙盲形式，以紐卡斯爾-渥太華風險評分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價，包括研究對象（4 個條目，4 分）、組間可比性（1 個條目，2 分）和結果測量（3 個條目，3 分），量表評分為 0～9 分，評分≥5 分即可視為高質量文獻[3]。RCT 研究則根據 Cochrane 協作網工作組制定的 Cochrane 偏倚風險評價工具進行評價文獻質量，評價內容主要包括以下 7 個方面：① 隨機序列的產生是否存在選擇偏倚；② 分配是否存在隱藏；③ 對受試者和研究人員是否施盲；④ 研究者結局的盲法評價；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 是否選擇性報道研究結果；⑦ 是否說明有無其他偏倚來源。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 及 SPSS 21.0 統計軟件對相關數據進行分析。針對定量合成分析手術治療及腫瘤特征與Ⅳ期乳腺癌患者預后關系的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 可信區間（95% confidence intervals，95%CI）。若 HR>1，表明是Ⅳ期乳腺癌預后的一個危險因素；反之則是Ⅳ期乳腺癌的一個保護因素。利用 I2 檢驗和 q 檢驗進行異質性分析，若 P≥0.05 且 I2≤50% 則采用固定效應模型進行 meta 分析，反之則采用隨機效應模型進行 meta 分析。同時比較 2 組間的的臨床病理特征。使用漏斗圖來評價發表偏倚，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及納入文獻的一般特征
本研究共檢索出 2 306 篇文獻，篩除了因文獻質量差、不完整的數據集或重復數據等文獻，最后納入 21 篇文獻，其中回顧性隊列研究 17 篇[4-20]，RCT 研究 4 篇[21-24]，具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
在納入的 21 項研究中，共有 5 250 例Ⅳ期乳腺癌患者，其中手術組 2 686 例，非手術組 2 564 例。納入文獻的基本特征見表 1。納入的 17 項非 RCT 研究的 NOS 評分均≥7 分；納入的 4 項 RCT 研究均為英文文獻，結局數據完整，未發現選擇性報道結局，但所有 RCT 研究未實施分配隱藏，對于隨機序列是否通過隨機數字表法產生、對于受試者和實施者是否采用盲法、研究結果的盲法評價均未描述，不能判斷實施偏倚，具體偏倚選擇見圖 2。
表1
納入文獻及患者的基本特征
圖2
示 4 項 RCT 研究的偏倚風險評估結果
+：低偏倚風險；–：高偏倚風險；？：未知偏倚風險
2.2 meta 分析結果
2.2.1 手術組和非手術組的總生存期比較
納入的 21 篇研究[4-24]均報道了 2 組患者的總生存期，異質性分析（I2=34%，P=0.06）表明各研究間無異質性，故采用固定效應模型。結果顯示，手術組的總生存期明顯優于非手術組 ［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］；亞組分析結果顯示，非 RCT 研究中手術組的總生存期明顯優于非手術組 ［HR=0.60，95%CI（0.55，0.65），P<0.000 01］，但 RCT 研究中未發現 2 組的總生存期比較差異有統計學意義 ［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.27］。見圖 3。
圖3
示手術組和非手術組患者總生存期比較的 meta 分析結果
2.2.2 手術組和非手術組的無進展生存期比較
有 4 篇[12, 14-15, 24]研究報道了無進展生存期的數據。異質性檢驗結果（P<0.000 01，I2=96%）顯示，各研究存在顯著異質性，故采用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，2 組間無進展生存期比較差異無統計學意義［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。見圖 4。
圖4
示手術組和非手術組患者無進展生存期比較的 meta 分析結果
2.3 手術組和非手術組患者臨床病理特征比較結果
結果見 2。從表 2 可見，與非手術組比較，手術組患者呈現的特點是更年輕（P<0.05），T2 分期及以下、存在骨轉移、ER 陰性、接受放療、淋巴結轉移數目<3 枚患者的比例更高（P<0.05）。
表2
手術組和非手術患者的臨床病理特征比較結果［例（%）］
2.4 偏倚風險評估結果
總生存期分析漏斗圖見圖 5，散點呈非對稱分布，提示此 meta 分析存在發表偏倚可能性較大。
圖5
示 2 組總生存期比較的漏斗圖分析
3 討論
Ⅳ期乳腺癌定義為任何大小的腫瘤且有其他部位的轉移瘤和任何轉移性淋巴結，由于Ⅳ期乳腺癌屬于不可治愈的疾病，其治療的目的是為了延長患者生存期、控制腫瘤負荷。既往的多數回顧性研究提示，外科切除原發灶對于Ⅳ期乳腺癌是可能獲得總生存獲益，但有限的前瞻性 RCT 研究并未發現總生存獲益，目前的指南并不推薦原發病灶的手術切除，因而局部外科切除原發灶后患者是否可以從局部外科治療中獲益一直是學術界爭論的焦點。目前已有研究[25-27]顯示，對晚期卵巢癌、轉移性黑素瘤、腎細胞癌、結腸直腸癌和胃癌患者切除原發腫瘤可提高其長期生存率。Kim 等[28]認為，原發腫瘤是轉移灶持續擴散到遠處轉移的來源，并且可以分泌細胞因子來加速轉移灶的生長和腫瘤血管生成；另外，有研究者[29]認為，腫瘤干細胞可以促進轉移部位和原發性腫瘤之間的信號傳導，因此，切除原發腫瘤可能更有效地減少其他部位的生長，從而減少疾病進展。既往的 meta 分析[26]僅納入了回顧性研究且只對手術切除原發腫瘤對總生存的影響進行了分析。本研究除了對回顧性研究進行總生存的分析以外，還納入了 4 篇 RCT 研究，結果發現，手術切除原發腫瘤可使患者的死亡風險降低［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］，且亞組分析結果顯示，非 RCT 研究的結果與總體研究結論一致，但是 RCT 研究中未發現其差異有統計學意義，其原因可能與納入研究仍較少有一定的關系；另外，本 meta 分析結果未發現手術能降低無進展生存期的風險 ［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。同時，本研究還對手術和非手術患者的臨床病理特征進行了分析，結果發現，在接受外科切除原發腫瘤的患者中有一定的選擇偏倚，如接受手術的患者往往更年輕，腫瘤分期更早、淋巴結轉移數目少于 3 枚、有骨轉移、無內臟轉移、ER 受體陰性患者比率更高（P<0.05）。但從總體而言，Ⅳ期乳腺癌患者的原發腫瘤切除可以延長總生存期，適當選擇的患者切除原發腫瘤對患者總生存可從中獲益，對于Ⅳ期乳腺癌患者應進行個體化的治療。本 meta 分析還存在一定的局限性，4 篇 RCT 研究納入了 471 例接受手術切除原發腫瘤的Ⅳ期乳腺癌患者，納入患者數較少，在接受外科切除原發腫瘤的患者中有一定的選擇偏倚，并且未對手術方式、切緣狀態等進行預后分析，因此，仍需大量的多中心前瞻性 RCT 來進一步證實外科切除原發腫瘤所帶來的生存獲益，并進一步明確手術獲益人群、手術方式的選擇、切緣狀態等相關問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：郭世坤負責全文撰寫、文獻檢索，全文閱讀、數據提取，胡潺潺負責文獻檢索、全文閱讀、數據提取，徐壯語負責對提取的數據進行核對，肖鑠洋負責數據合并，李青山負責題目設計與文章審核。
