2019 年底爆發的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是一種新發現的人類高致病性冠狀病毒。據調查其和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）具有一定的相似性。血管緊張素轉換酶2（ACE2）是 SARS-CoV 感染細胞的受體，并且可能也是 SARS-CoV-2 的功能受體。目前發現 SARS-CoV 可通過刺突蛋白與 ACE2 結合侵入細胞，同時 ACE2 在炎癥性肺疾病的病程中也起到了重要作用。因此 ACE2 在 SARS 及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中的可能作用值得討論。本文簡要總結了 ACE2 在 SARS 中的作用，討論了 ACE2 在 COVID-19 中可能的作用及感染其他器官的潛在風險，最后針對 ACE2 的功能探討了 SARS 的治療策略，以期為臨床治療 COVID-19 提供借鑒和啟示。
引用本文： 王文辰, 夏彥明, 朱建飛, 李松生, 趙晉波, 姜濤. 血管緊張素轉換酶 2 在人類高致病性冠狀病毒肺炎中作用的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(5): 588-596. doi: 10.7507/1007-4848.202003004 復制
冠狀病毒（coronavirus，CoV）是一大類具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，分為 α、β、γ 和 δ 4 個屬[1]并廣泛分布于自然界中。目前發現有 7 種 CoV 可以感染人類，其中，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）可引起人體嚴重的肺部疾病，甚至急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是目前已知的三大人高致病性 CoV[2-4]。SARS-CoV 屬于 CoV β 屬，是第一種造成嚴重危害的 CoV，2002～2003 年 SARS 在中國和世界多國爆發，先后感染 8 000 余人，其中 774 人死亡，死亡率近 10%[5]，引起了人們對 CoV 的高度關注。目前在武漢爆發的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）已波及全國，截至 2 月 17 日 24 時，31 個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團現有確診病例 58 016 例（重癥 11 741 例），累計死亡 1 868 例，尚在醫學觀察的密切接觸者 141 552 人[6]。通過病原體的分離與全基因測序發現 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 具有很高的同源性，同屬 CoV β 屬，基因序列相似度為 79.5%[7]。CoV 可通過與宿主細胞的特異性受體結合從而侵入人體，三種高致病性 CoV 的功能受體有血管緊張素轉換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）以及二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）[4, 8]兩類，SARS-CoV 的功能性受體是ACE2，近期研究[9]顯示 SARS-CoV-2 侵襲人體宿主細胞的功能性受體可能也是 ACE2，同時 ACE2 亦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin system，RAS）中的關鍵酶，不僅在調節心血管和腎臟功能中發揮重要的作用，還參與多種生理、病理反應。現在發現 ACE2 及其底物受體軸在 ARDS 中具有強大的炎癥調節作用，是可期的治療靶點，因此在 SARS-CoV 感染性肺炎中，ACE2 不僅參與病毒入侵和致病，同時也在疾病的發展、預后及治療方面發揮了復雜且重要的作用。本文就 ACE2 在人高致病性 CoV（SARS-CoV 和 SARS-CoV-2）所致肺炎中可能的作用進行簡單介紹和討論。
1 ACE2 的生物學功能
ACE2 是血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的同源結構酶，也屬于鋅金屬蛋白酶家族。其基因定位在 X 染色體，于 2000 年被首次發現報道[10-11]。ACE2 是一種跨膜的氨基肽酶，其催化域有一個活性位點（鋅金屬肽酶結構域），與 ACE 的催化結構域具有 41.8% 的序列同源性。盡管 ACE2 和 ACE 的催化域具有序列相似性，但它們可催化不同底物，發揮不同的生物功能[12-13]。RAS 是體內最重要的血管活性系統之一，通過內分泌、旁分泌和自分泌機制在維持機體血壓、水電解質平衡方面發揮關鍵作用，此外 RAS 還參與了多種炎癥相關的病理反應。RAS 包含多個功能互相影響的蛋白酶-激素-受體信號軸系統，其中 ACE-血管緊張素 Ⅱ（AngⅡ）-血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體（AT1R）軸信號與心血管纖維化、氧化應激、炎癥、凋亡及細胞增殖有關，而 ACE2-血管緊張素（1～9）［Ang（1～9）］-血管緊張素 Ⅱ 的 2 型受體（AT2R）軸及 ACE2-血管緊張素（1～7）［Ang（1～7）］-Mas 受體（MasR）軸可拮抗 Ang Ⅱ/AT1R 信號的作用，發揮抗氧化應激、抗炎癥和舒張血管等功效[14-16]（圖 1）。ACE2 在 ACE2-Ang（1～9）-AT2R 和 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸中處于核心地位：ACE2 分別催化水解血管緊張素 Ⅰ（Ang Ⅰ）和 Ang Ⅱ，生成九肽的 Ang（1～9）和七肽的 Ang（1～7），而 Ang（1～9）和 Ang（1～7）主要通過相應的 G 蛋白偶聯受體 AT2R 或 MasR 行使擴張血管、抗纖維化、抗炎癥等生物學效應。其中 ACE2 對 Ang Ⅱ 的親和力較 Ang Ⅰ 更高（約 400 倍），因此 AngⅡ 是 ACE2 主要的作用底物[17]（圖 1）。
圖1
RAS 中 ACE 和 ACE2 功能
ACE 通過催化血管緊張素 Ⅰ 轉化為 Ⅱ，進而和 AT1R 結合，發揮升高血壓、促進炎癥的作用；而 ACE2 則通過催化水解血管緊張素 Ⅰ 和 Ⅱ，拮抗 ACE 功能，舒張血管，抑制炎癥，維持機體平衡；ACE：血管緊張素轉換酶；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AT1R：血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體；AT2R：血管緊張素 Ⅱ 的 2 型受體；MasR：Mas 受體
ACE2 在人體內廣泛分布，可在不同的組織中發揮相應的作用。在心血管系統中，ACE2 可以阻止心力衰竭進展，具有保護心臟的作用[18-19]。中樞神經系統中，ACE2 可以通過大腦活動調節心血管功能[20-22]。腎臟中 ACE2 與高血壓的調節有關[23-24]。而腸道中 ACE2 可以通過促進氨基酸的吸收維持腸道菌群穩態及促進抗菌肽表達[25]。
2 ACE2 在 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染宿主細胞中的作用
肺組織中，ACE2 在 Clara 細胞、Ⅰ 型和 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞和支氣管上皮細胞中大量表達[26]，所以肺組織易受 SARS-CoV 侵襲，成為病毒攻擊的主要靶器官。研究[27-29]顯示 SARS-CoV 對宿主細胞的易感性主要取決于病毒刺突蛋白受體結合域（RBD）與宿主細胞 ACE2 的親和力。SARS-CoV 刺突蛋白中含有一個特定的 RBD，該 RBD 的核心結構直接參與和細胞 ACE2 結合，通過 RBD，SARS-CoV 識別宿主細胞 ACE2 并與之結合[30-31]，隨之刺突蛋白啟動一系列變構機制誘導病毒進入宿主細胞。
ACE2 可能是 SARS-CoV-2 進入宿主細胞的主要途徑。研究[9]顯示 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 兩者的刺突蛋白在結構上非常相似，其總序列相似性約為 76%～78%，RBD 序列相似性約為 73%～76%，受體結合基序（RBM）[32]相似性約為 50%～53%，同時 SARS-CoV-2 刺突蛋白還顯示出了具有和人類 ACE2 結合的能力。細胞實驗也進一步證實 SARS-CoV-2 可和 ACE2 蛋白穩定結合[9, 33]。因此SARS-CoV-2 可能和 SARS-CoV 類似，也可通過刺突蛋白識別和結合 ACE2，從而介導病毒進入宿主細胞，但目前該假說還缺少足夠的證據，尚未被完全證實。
其次，ACE2 在肺內的分布狀態可能影響了 SARS-CoV 對肺組織的侵犯。肺組織中包含多種類型的細胞，ACE2 精確的細胞表達分布尚未明確。近期研究[34]顯示肺組織中 ACE2 主要分布在 Ⅱ 型肺泡上皮細胞（AT2）表面。該研究采用了一個開源的數據庫[35]，通過對肺部細胞單細胞 RNA 序列分析，結果顯示大約 0.64% 的人類肺細胞會表達 ACE2，83% 表達 ACE2 的細胞是 AT2，大約占所有 AT2 細胞的 1.4% 左右。Ⅰ 型肺泡上皮細胞（AT1）細胞、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等也會表達 ACE2，但是占比極低，且人體差異非常大。而且這些表達 ACE2 的 AT2 中還有幾十個與病毒復制和傳播密切相關的基因也同樣高表達，這些均表明 AT2 是 SARS-CoV 感染的理想靶細胞，SARS-CoV 可以通過識別、結合 ACE2 進入 AT2 中，從而進行復制和破壞。這也解釋了 SARS-CoV 感染上呼吸道癥狀輕微，而肺部癥狀嚴重的臨床現象。實驗還發現男性表達 ACE2 的細胞占比似乎比女性高（1.66% vs. 0.44%），而且亞裔有可能比其它人種的 ACE2 細胞占比更高。但是本次實驗數據僅來源于 8 名健康個體，樣本量較小，不能充分說明不同人群之間的 ACE2 表達差異。來自美國的一項研究[36]通過對兩個大型轉錄組測序數據庫和兩個基因芯片數據庫數據的分析，發現亞裔人群和白種人之間、男性和女性之間、>60 歲和<60 歲的人群之間肺組織的 ACE2 表達水平都沒有明顯差異，但是吸煙者肺組織樣本中的 ACE2 表達水平更高，這表明吸煙者可能更易被 SARS-CoV 感染。但這項研究是從肺部整體的角度出發，并未區分細胞類型，不能完全代表 ACE2 在肺泡上皮細胞中的表達，而且這些實驗均未在蛋白水平對 ACE2 的肺部表達進行檢測，因此 ACE2 在不同人群肺組織中的表達及分布差異還需要更多實驗進行調查。
再次，SARS-CoV 需要細胞蛋白酶的參與才能促進病毒侵入宿主細胞。研究[37]顯示，SARS-CoV 感染宿主細胞時，首先需要刺突蛋白和 ACE2 結合，隨后刺突蛋白被水解活化從而介導病毒進入細胞。在這個過程中宿主細胞蛋白酶的水解活性對 SARS-CoV 感染細胞至關重要[38]。研究[39-40]發現組織蛋白酶 L 和 Ⅱ 型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）如跨膜絲氨酸蛋白酶 2 等細胞蛋白酶參與了 SARS-CoV 侵入宿主細胞的過程，在刺突蛋白和 ACE2 結合后這些蛋白酶通過水解作用使刺突蛋白構象發生改變，誘導細胞對病毒顆粒進行攝取或者使病毒膜與細胞膜融合將病毒內容物釋放入細胞。此外 SARS-CoV 刺突蛋白與 ACE2 結合還會介導去整合素金屬蛋白酶 17（ADAM17）裂解 ACE2，使 ACE2 胞外段脫落，導致組織 ACE2 表達下降，此過程可能能夠增加宿主細胞對 SARS-CoV 病毒顆粒的攝取[41]，ADAM17 抑制劑在 SARS-CoV 感染的小鼠中也表現出了一定的抗病毒活性[42]。
目前 SARS-CoV-2 感染細胞的具體機制還不清楚，其感染細胞是否也受宿主細胞蛋白酶活性的調節，以及是否會影響 ACE2 的表達也還需要進一步研究。
3 ACE2 在 SARS-CoV 及 SARS-CoV-2 引起的肺損傷中的作用
SARS 是以飛沫和密切接觸為主要傳播途徑的傳染性疾病，患者可出現嚴重的呼吸系統癥狀，表現為干咳、呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者快速進展為 ARDS[5]。因此肺部病理改變是 SARS-CoV 感染最主要的致病機制，感染的嚴重程度與病毒的復制數和宿主的免疫反應密切相關。然而，目前 SARS-CoV 引起肺部感染的機制尚未完全闡明。我們推測：ACE/ACE2 表達或功能失衡可能是 SARS-CoV 感染引起肺損傷的重要原因之一。主要基于以下已有證據的分析。
在現有研究中證實，ACE-AngⅡ-AT1R 軸具有促進肺部炎癥反應，誘發或加重 ARDS 的作用；而 ACE2 是肺損傷的保護性因子，具有減輕肺部炎癥反應，緩解 ARDS 的作用。ACE 活性的上調與一系列誘發 ARDS 的疾病相關，包括肺炎、誤吸、創傷和胰腺炎[12]，而 H5N1 病毒感染患者及小鼠模型血清中 Ang Ⅱ 水平升高[43]。ACE-AngⅡ-AT1R 軸系統中，AngⅡ 是誘導炎癥和肺泡上皮損傷的關鍵介質。AngⅡ 可以通過與 AT1 受體相作用誘導肺泡上皮細胞發生劑量依賴性凋亡[44]，AngⅡ 還通過結合 AT1 激活 NF-κB 和 p38MAPK，產生大量炎癥因子，激活炎癥反應并介導巨噬細胞和中性粒細胞趨化，加重肺損傷[45]。
ACE2 在急性肺損傷中的保護作用部分是由 ACE2 作為 Ang Ⅱ 的水解酶，對 AngⅡ 的負性調節所致，但其作用主要應歸功于 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸信號通路的激活[46]。ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸通過抑制 JNK/NF-κB 的激活來減少促炎因子的釋放，減輕肺泡上皮細胞和血管內皮細胞的凋亡[47]，而阻斷 MasR 通路，可以抑制 Ang（1～7）的保護作用并加重 ARDS[48]。
遺憾的是，ARDS 患者肺組織中 ACE2 的表達卻受到抑制，含量下降[46]。H5N1 和 H1N1 病毒感染也能降低小鼠肺組織中 ACE2 的表達[46]。H5N1 病毒誘導的小鼠 ARDS 模型中同樣伴有肺組織中 ACE2 的減少，而抑制 ACE2 的減少可減輕 ARDS 癥狀[49-50]，此外，小鼠急性肺損傷模型中 ACE2 敲除小鼠較野生型小鼠肺部損傷更重，而重組 ACE2 蛋白治療可以同時改善野生型小鼠及 ACE2 基因敲除小鼠急性肺損傷的癥狀[12]。
因此，肺組織中 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸和 ACE-AngⅡ-AT1R 軸相互拮抗，調節肺組織炎癥穩態，ACE/ACE2 表達或功能失衡時，可誘發或加重 ARDS。這些現有證據支持 ACE/ACE2 表達或功能失衡對于肺損傷的發生發展具有重要作用（圖 2）。
圖2
ACE 和 ACE2 在 ARDS 中的作用
肺組織受到 SARS-CoV、流感病毒感染或敗血癥等損傷時，肺組織中 ACE 和 Ang Ⅱ 水平升高，而 ACE2 表達水平下降；Ang Ⅱ 通過激活 AT1 受體促進肺組織損傷，誘發或加重 ARDS，ACE2 和 Ang（1～7）通過 Mas 受體拮抗 ACE 和 Ang Ⅱ 的作用，起到保護肺組織的作用；SARS-CoV：SARS 冠狀病毒；ACE：血管緊張素轉換酶；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AngⅡ：血管緊張素轉換酶 2；Ang（1～7）：血管緊張素（1～7）；AT1R：血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體；MasR：Mas 受體；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征
在 SARS-CoV 感染肺組織時，SARS-CoV 與受體 ACE2 的結合，一方面介導病毒進入細胞，另一方面，可以導致 ACE2 的破壞，引起 ACE/ACE2 表達或功能失衡，進而加重肺損傷。感染 SARS-CoV 的小鼠肺部 ACE2 表達明顯下調，而重組 SARS-CoV 刺突蛋白刺激也使小鼠肺部 ACE2 表達減少，且經刺突蛋白處理的小鼠肺損傷的病理改變更為明顯，AngⅡ 含量也更高，表現出更嚴重的 ARDS 癥狀[51]。提示 ACE2 表達下降與 SARS-CoV 刺突蛋白誘導的 ACE2 脫落有關，而且可能在 SARS 的發病機制中起一定的作用，尤其是在向 ARDS 進展的過程中：SARS-CoV 感染使肺組織中 ACE2 表達顯著下降，ACE/ACE2 表達或功能失衡，加重肺部炎癥和損傷，出現呼吸衰竭或 ARDS 等嚴重臨床表現（圖 3）。
圖3
ACE2 在 SARS-CoV 感染肺組織中的可能作用
SARS-CoV 通過刺突蛋白結合 ACE2 進入人體肺部宿主細胞，該過程有細胞蛋白酶的參與，但細胞蛋白酶種類及具體機制尚未完全闡明，病毒進入細胞后大量復制引起組織細胞破壞并激活炎癥反應（①）；病毒進入肺內，可能導致 SARS 患者 ACE2 降解或者功能下降（②），引起 AngⅡ 水平上升，Ang（1～7）-Mas 受體信號通路抑制炎癥反應的作用減弱，進而加重肺損傷（③）；SARS-CoV：嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AngⅡ：血管緊張素轉換酶 2；Ang（1～7）：血管緊張素（1～7）；MasR：Mas 受體
同 SARS 類似，COVID-19 也是以呼吸道和密切接觸為主要傳播途徑，患者也會出現嚴重的呼吸系統癥狀，約有 25.5% 的患者表現為嚴重肺炎[52]。由于 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸在肺炎性損傷中的保護作用，ACE2 在 SARS-CoV 和SARS-CoV-2 感染引起的肺損傷中可能起到保護性作用。但目前 SARS-CoV-2 感染后肺組織中 ACE/ACE2 表達或功能變化還未見報道，還需要相關研究加以證實。
此外，SARS 和 COVID-19 的嚴重程度還可能與 ACE 基因多態性相關，ACE D/D 基因型患者的組織和血漿中 ACE 和 AngⅡ 水平更高，更容易出現 ARDS 且死亡率更高[53-54]。因此 ACE D/D 基因型的 SARS 或 COVID-19 患者可能更易進展為 ARDS 甚至造成死亡。但這些還需要更多的流行病學調查加以證實。
4 ACE2 在 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染其它器官中的作用
ACE2 在人體內分布廣泛，除了在作為 SARS 主要靶器官的肺組織內表達外，其還高表達于心臟、腎臟、睪丸、腸道等組織[10-11]，這可能是 SARS-CoV 感染引起全身系統性表現，并造成對應器官功能改變的基礎。SARS-CoV 可通過刺突蛋白結合 ACE2 感染宿主細胞，ACE2 蛋白含量豐富的組織是病毒潛在的攻擊靶點。
人腸道組織中富含 ACE2，小腸及結腸中都有大量 ACE2 分布，腸道內高表達的 ACE2 具有調節腸道菌群構成的作用[25]。目前已證實 SARS-CoV 可以侵犯胃腸道，并可引起 SARS 患者出現水樣腹瀉癥狀[55]。SARS-CoV 感染腸道細胞可能也會引起腸道 ACE2 表達下調，導致腸道菌群的失調，引起繼發感染。COVID-19 患者中約有 5.0% 的患者出現嘔吐癥狀，約有 3.7% 患者出現腹瀉癥狀，同時，通過糞便樣本核酸檢測、肛拭子核酸檢測等可檢測出 SARS-CoV-2 核酸[3, 56]。這表明 SARS-CoV-2 在腸道內也存在感染和復制。雖然目前還未明確 SARS-CoV-2 是否也是通過 ACE2 侵襲腸道細胞，但在 COVID-19 的治療中維持腸道菌群平衡是有效的治療手段。
腎臟中 ACE2 高表達于腎小管細胞、腎小球上皮細胞、血管平滑肌細胞和血管內皮細胞[23]，病理檢查證實 SARS-CoV 能夠感染腎臟細胞，可引起不同程度的腎臟損傷[57]。近期有報道[58]稱在 COVID-19 患者的尿液中已經分離出了 SARS-CoV-2，也發現大量患者出現血肌酐、尿素氮升高或蛋白尿等腎功能異常癥狀，這表明腎臟很可能是 SARS-CoV-2 攻擊的靶器官[59]。目前臨床分析患者腎臟功能異常可能是由于腎臟炎癥所致，但腎臟炎癥是否由 SARS-CoV-2 感染引起，ACE2 在此過程中是否發揮作用還尚未明確。此外，患者的尿液中含有病毒也可能造成播散，還需進一步核實以加強預防。
心臟中 ACE2 分布廣泛，表達于內皮細胞、血管平滑肌細胞以及心肌細胞，部分 SARS 患者出現心律失常和心肌酶譜異常。通過病理學研究發現 SARS-CoV 可以感染心肌細胞，不僅可引起心臟輕度病毒性心肌炎性改變而且可侵及心臟傳導系統的特化心肌細胞[60]。心臟可能也是 SARS-CoV-2 侵襲的目標。許多 COVID-19 患者會表現出心肌酶的升高[56]，表明心肌受到了損傷，但心臟損傷和 SARS-CoV-2 感染之間的關系還未見研究。目前對 COVID-19 患者心肌損傷、心肌炎以及心臟功能衰竭的具體情況了解還不充分，需要更多的臨床觀察和病理機制研究加以完善，對于 SARS-CoV-2 是否感染損傷心肌還需進一步討論。
ACE2 在膽管中高表達[61]，睪丸組織中 ACE2 表達也豐富，主要分布于睪丸間質細胞[11]。部分 SARS 患者臨床出現轉氨酶升高，病理結果顯示 SARS 患者肝臟為繼發性損害，無明確 SARS-CoV 感染肝臟細胞表現，這可能與 ACE2 主要分布于膽管有關，但具體機制還需要進一步研究。SARS 患者可出現睪丸炎，同時病理學研究發現 SARS-CoV 也可以感染睪丸曲細精管上皮細胞，但是具體的致病機制及是否損傷患者生殖功能還不明確[62]。COVID-19 患者會表現出轉氨酶的升高，有研究[61]認為 SARS-CoV-2 可能會通過感染膽管細胞造成肝功能異常，不過目前仍缺乏直接的證據。此外 COVID-19 患者睪丸的病理變化還未見相關的報道。
SARS 患者的臨床表現及病理學研究證實 SARS-CoV 可以侵及具有 ACE2 分布的組織，并造成相應器官不同程度的損傷。COVID-19 患者也可出現全身多器官損傷，但是SARS-CoV-2 是否確實能夠同 ACE2 相互作用，進而引起這些器官的損傷尚需進一步確認，尤其需要等待大量系統的尸體解剖結果來進一步證實。
5 ACE2 在 SARS 及 COVID-19 中可能的治療作用
針對 SARS 和 COVID-19 目前尚無特效的藥物或者疫苗。據統計，60 歲以上的 SARS 患者死亡率高達 50% 以上[63]，而 COVID-19 重癥患者的死亡率高達 61.5%[64]。臨床迫切需要更加有效的治療手段。ACE2 作為 SARS-CoV 的結合蛋白不僅在病毒感染時起重要作用，而且其功能失衡導致 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸炎癥抑制作用的消失，起到了加重肺損傷的作用；同時，在除肺以外的其它器官中，SARS-CoV 與 ACE2 的直接結合可能也直接導致了相應器官功能的損傷，此外 ACE2 也可能是 SARS-CoV-2 感染細胞的受體蛋白。因此 ACE2 可作為治療 SARS 的潛在靶點，也可能對 COVID-19 起到一定的治療作用（表 1）。
表1
針對 ACE2 在 SARS 和 COVID-19 中有潛在療效的藥物
第一類藥物是通過抑制 SARS-CoV 和 ACE2 結合，減少病毒對宿主細胞的感染。研究發現抗瘧疾藥物氯喹可以破壞 ACE2 的末端糖基化，進而改變 ACE2 的構象影響其與 SARS-CoV 的結合，抑制病毒進入細胞復制。此外氯喹還能增加核內體的酸堿度抑制病毒進入宿主細胞[65]，并且還具有抗炎、抗自噬能力，可以減輕 H5N1 誘導的小鼠肺損傷[66]。因此氯喹可能對 SARS 起到治療作用。雖然目前沒有氯喹治療 SARS 的臨床試驗，但我國已經開展了多項臨床試驗應用磷酸氯喹治療 COVID-19[67]，結果表明在抑制肺炎惡化、改善肺部成像結果、促進病毒陰性轉化和縮短病程方面，磷酸氯喹使用組優于對照組。目前磷酸氯喹已寫入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中[3]。但臨床上氯喹是否對 SARS 具有治療效果及具體的治療機制是否通過 ACE2 起作用還需要證實。
第二類藥物則可能通過調節和改善 ACE/ACE2 失衡發揮作用。包括抑制 ACE 信號或者增強 ACE2 信號。在 ACE 抑制方面，研究[68-69]顯示 ACE 抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可能通過抑制 ACE-AngⅡ-AT1R 信號通路改善 ARDS。一些動物實驗已經證明，ACEI 和 ARBs 藥物可以減輕 ARDS 引起的肺水腫、AECs 凋亡和微血管通透性增加，同時一項回顧性病例對照研究[70]也發現給予 ACEI 或 ARBs 的 ARDS 患者生存率高于對照組患者，ACEI 或 ARBs 可能對 ARDS 患者有良好的治療作用。雖然 ARBs 和 ACEI 的動物實驗很成功，但 ARBs 和 ACEI 在 ARDS 的臨床研究仍缺乏強有力的證據，而且 ACEI 和 ARBs 藥物是否會引起肺組織中 ACE2 表達升高，增強 SARS-CoV 的侵襲或 SARS-CoV-2 潛在的感染能力，還需要進一步的實驗觀察。
而在增強 ACE2 信號方面，重組人 ACE2（rhACE2）在動物實驗中表現出了良好的 ARDS 治療效果[71]，并且其臨床試驗也已經開展。健康受試者對單次或多次注射 rhACE2 的耐受性良好，沒有嚴重的不良反應或劑量限制性毒性[72]。rhACE2 的一種可溶性形式，GSK2586881 已開展了治療 ARDS 的 Ⅱ 期臨床試驗，該藥物在 ARDS 患者中耐受良好，能夠降低 Ang Ⅱ 水平，增加 Ang（1～7）和肺泡表面活性蛋白 D 水平，對 ARDS 患者起到了保護作用[73]。
rhACE2 治療 SARS 可能會起到良好的效果，原因包括，一方面，SARS-CoV 刺突蛋白可識別并結合 ACE2，rhACE2 可能會通過與細胞膜表面 ACE2 競爭的方式與刺突蛋白結合，從而抑制病毒對細胞的感染；另一方面 rhACE2 可以激活 ACE2-Ang（1～7）-MasR 通路，減輕肺組織炎癥，緩解肺損傷或 ARDS，同樣 rhACE2 可能對 COVID-19 起到一定的治療效果[74]。
6 小結
2019 年 12 月爆發的 COVID-19 是我國繼 SARS 之后流行的 CoV 性肺炎，這使得人高致病性 CoV 再次受到人們的重視。肺組織是人高致病性 CoV 感染的主要靶器官，并可引起嚴重的呼吸系統癥狀。SARS-CoV 通過刺突蛋白與細胞膜表面 ACE2 結合以感染宿主細胞。SARS-CoV 同 ACE2 的結合，一方面介導病毒感染宿主細胞，另一方面可能破壞 ACE2，引起 ACE/ACE2 表達或功能失衡，加重疾病的進展；同時，SARS-CoV 同 ACE2 在肺外其他重要器官結合，可能引起相應器官功能的損傷，在“炎癥因子風暴”的打擊下，引起全身多器官功能的進一步惡化。因此，在 SARS 救治中，ACE2 是潛在的治療性靶點，抑制刺突蛋白和 ACE2 結合或維持 ACE/ACE2 表達或功能平衡都可能對患者起到保護作用。此外，SARS-CoV 通過 ACE2 對其他器官的感染也值得關注，這與 SARS 的傳播、發展、治療及預后密切相關。同時 SARS-CoV-2 的功能性受體也可能是 ACE2，針對 SARS-CoV 及 ACE2 的研究可能對目前流行的 COVID-19 的預防及治療起到一定借鑒及指導作用，并加速其病理機制研究及藥物研發，幫助早日戰勝疫情。
利益沖突：無。
作者貢獻：王文辰負責選題、查閱資料、撰寫論文；夏彥民、朱建飛和李松生查閱資料、撰寫部分內容；趙晉波和姜濤提出建設性意見，審校、修改論文。
冠狀病毒（coronavirus，CoV）是一大類具有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，分為 α、β、γ 和 δ 4 個屬[1]并廣泛分布于自然界中。目前發現有 7 種 CoV 可以感染人類，其中，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）可引起人體嚴重的肺部疾病，甚至急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是目前已知的三大人高致病性 CoV[2-4]。SARS-CoV 屬于 CoV β 屬，是第一種造成嚴重危害的 CoV，2002～2003 年 SARS 在中國和世界多國爆發，先后感染 8 000 余人，其中 774 人死亡，死亡率近 10%[5]，引起了人們對 CoV 的高度關注。目前在武漢爆發的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）已波及全國，截至 2 月 17 日 24 時，31 個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團現有確診病例 58 016 例（重癥 11 741 例），累計死亡 1 868 例，尚在醫學觀察的密切接觸者 141 552 人[6]。通過病原體的分離與全基因測序發現 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 具有很高的同源性，同屬 CoV β 屬，基因序列相似度為 79.5%[7]。CoV 可通過與宿主細胞的特異性受體結合從而侵入人體，三種高致病性 CoV 的功能受體有血管緊張素轉換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）以及二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）[4, 8]兩類，SARS-CoV 的功能性受體是ACE2，近期研究[9]顯示 SARS-CoV-2 侵襲人體宿主細胞的功能性受體可能也是 ACE2，同時 ACE2 亦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin system，RAS）中的關鍵酶，不僅在調節心血管和腎臟功能中發揮重要的作用，還參與多種生理、病理反應。現在發現 ACE2 及其底物受體軸在 ARDS 中具有強大的炎癥調節作用，是可期的治療靶點，因此在 SARS-CoV 感染性肺炎中，ACE2 不僅參與病毒入侵和致病，同時也在疾病的發展、預后及治療方面發揮了復雜且重要的作用。本文就 ACE2 在人高致病性 CoV（SARS-CoV 和 SARS-CoV-2）所致肺炎中可能的作用進行簡單介紹和討論。
1 ACE2 的生物學功能
ACE2 是血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的同源結構酶，也屬于鋅金屬蛋白酶家族。其基因定位在 X 染色體，于 2000 年被首次發現報道[10-11]。ACE2 是一種跨膜的氨基肽酶，其催化域有一個活性位點（鋅金屬肽酶結構域），與 ACE 的催化結構域具有 41.8% 的序列同源性。盡管 ACE2 和 ACE 的催化域具有序列相似性，但它們可催化不同底物，發揮不同的生物功能[12-13]。RAS 是體內最重要的血管活性系統之一，通過內分泌、旁分泌和自分泌機制在維持機體血壓、水電解質平衡方面發揮關鍵作用，此外 RAS 還參與了多種炎癥相關的病理反應。RAS 包含多個功能互相影響的蛋白酶-激素-受體信號軸系統，其中 ACE-血管緊張素 Ⅱ（AngⅡ）-血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體（AT1R）軸信號與心血管纖維化、氧化應激、炎癥、凋亡及細胞增殖有關，而 ACE2-血管緊張素（1～9）［Ang（1～9）］-血管緊張素 Ⅱ 的 2 型受體（AT2R）軸及 ACE2-血管緊張素（1～7）［Ang（1～7）］-Mas 受體（MasR）軸可拮抗 Ang Ⅱ/AT1R 信號的作用，發揮抗氧化應激、抗炎癥和舒張血管等功效[14-16]（圖 1）。ACE2 在 ACE2-Ang（1～9）-AT2R 和 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸中處于核心地位：ACE2 分別催化水解血管緊張素 Ⅰ（Ang Ⅰ）和 Ang Ⅱ，生成九肽的 Ang（1～9）和七肽的 Ang（1～7），而 Ang（1～9）和 Ang（1～7）主要通過相應的 G 蛋白偶聯受體 AT2R 或 MasR 行使擴張血管、抗纖維化、抗炎癥等生物學效應。其中 ACE2 對 Ang Ⅱ 的親和力較 Ang Ⅰ 更高（約 400 倍），因此 AngⅡ 是 ACE2 主要的作用底物[17]（圖 1）。
圖1
RAS 中 ACE 和 ACE2 功能
ACE 通過催化血管緊張素 Ⅰ 轉化為 Ⅱ，進而和 AT1R 結合，發揮升高血壓、促進炎癥的作用；而 ACE2 則通過催化水解血管緊張素 Ⅰ 和 Ⅱ，拮抗 ACE 功能，舒張血管，抑制炎癥，維持機體平衡；ACE：血管緊張素轉換酶；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AT1R：血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體；AT2R：血管緊張素 Ⅱ 的 2 型受體；MasR：Mas 受體
ACE2 在人體內廣泛分布，可在不同的組織中發揮相應的作用。在心血管系統中，ACE2 可以阻止心力衰竭進展，具有保護心臟的作用[18-19]。中樞神經系統中，ACE2 可以通過大腦活動調節心血管功能[20-22]。腎臟中 ACE2 與高血壓的調節有關[23-24]。而腸道中 ACE2 可以通過促進氨基酸的吸收維持腸道菌群穩態及促進抗菌肽表達[25]。
2 ACE2 在 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染宿主細胞中的作用
肺組織中，ACE2 在 Clara 細胞、Ⅰ 型和 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞和支氣管上皮細胞中大量表達[26]，所以肺組織易受 SARS-CoV 侵襲，成為病毒攻擊的主要靶器官。研究[27-29]顯示 SARS-CoV 對宿主細胞的易感性主要取決于病毒刺突蛋白受體結合域（RBD）與宿主細胞 ACE2 的親和力。SARS-CoV 刺突蛋白中含有一個特定的 RBD，該 RBD 的核心結構直接參與和細胞 ACE2 結合，通過 RBD，SARS-CoV 識別宿主細胞 ACE2 并與之結合[30-31]，隨之刺突蛋白啟動一系列變構機制誘導病毒進入宿主細胞。
ACE2 可能是 SARS-CoV-2 進入宿主細胞的主要途徑。研究[9]顯示 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 兩者的刺突蛋白在結構上非常相似，其總序列相似性約為 76%～78%，RBD 序列相似性約為 73%～76%，受體結合基序（RBM）[32]相似性約為 50%～53%，同時 SARS-CoV-2 刺突蛋白還顯示出了具有和人類 ACE2 結合的能力。細胞實驗也進一步證實 SARS-CoV-2 可和 ACE2 蛋白穩定結合[9, 33]。因此SARS-CoV-2 可能和 SARS-CoV 類似，也可通過刺突蛋白識別和結合 ACE2，從而介導病毒進入宿主細胞，但目前該假說還缺少足夠的證據，尚未被完全證實。
其次，ACE2 在肺內的分布狀態可能影響了 SARS-CoV 對肺組織的侵犯。肺組織中包含多種類型的細胞，ACE2 精確的細胞表達分布尚未明確。近期研究[34]顯示肺組織中 ACE2 主要分布在 Ⅱ 型肺泡上皮細胞（AT2）表面。該研究采用了一個開源的數據庫[35]，通過對肺部細胞單細胞 RNA 序列分析，結果顯示大約 0.64% 的人類肺細胞會表達 ACE2，83% 表達 ACE2 的細胞是 AT2，大約占所有 AT2 細胞的 1.4% 左右。Ⅰ 型肺泡上皮細胞（AT1）細胞、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等也會表達 ACE2，但是占比極低，且人體差異非常大。而且這些表達 ACE2 的 AT2 中還有幾十個與病毒復制和傳播密切相關的基因也同樣高表達，這些均表明 AT2 是 SARS-CoV 感染的理想靶細胞，SARS-CoV 可以通過識別、結合 ACE2 進入 AT2 中，從而進行復制和破壞。這也解釋了 SARS-CoV 感染上呼吸道癥狀輕微，而肺部癥狀嚴重的臨床現象。實驗還發現男性表達 ACE2 的細胞占比似乎比女性高（1.66% vs. 0.44%），而且亞裔有可能比其它人種的 ACE2 細胞占比更高。但是本次實驗數據僅來源于 8 名健康個體，樣本量較小，不能充分說明不同人群之間的 ACE2 表達差異。來自美國的一項研究[36]通過對兩個大型轉錄組測序數據庫和兩個基因芯片數據庫數據的分析，發現亞裔人群和白種人之間、男性和女性之間、>60 歲和<60 歲的人群之間肺組織的 ACE2 表達水平都沒有明顯差異，但是吸煙者肺組織樣本中的 ACE2 表達水平更高，這表明吸煙者可能更易被 SARS-CoV 感染。但這項研究是從肺部整體的角度出發，并未區分細胞類型，不能完全代表 ACE2 在肺泡上皮細胞中的表達，而且這些實驗均未在蛋白水平對 ACE2 的肺部表達進行檢測，因此 ACE2 在不同人群肺組織中的表達及分布差異還需要更多實驗進行調查。
再次，SARS-CoV 需要細胞蛋白酶的參與才能促進病毒侵入宿主細胞。研究[37]顯示，SARS-CoV 感染宿主細胞時，首先需要刺突蛋白和 ACE2 結合，隨后刺突蛋白被水解活化從而介導病毒進入細胞。在這個過程中宿主細胞蛋白酶的水解活性對 SARS-CoV 感染細胞至關重要[38]。研究[39-40]發現組織蛋白酶 L 和 Ⅱ 型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）如跨膜絲氨酸蛋白酶 2 等細胞蛋白酶參與了 SARS-CoV 侵入宿主細胞的過程，在刺突蛋白和 ACE2 結合后這些蛋白酶通過水解作用使刺突蛋白構象發生改變，誘導細胞對病毒顆粒進行攝取或者使病毒膜與細胞膜融合將病毒內容物釋放入細胞。此外 SARS-CoV 刺突蛋白與 ACE2 結合還會介導去整合素金屬蛋白酶 17（ADAM17）裂解 ACE2，使 ACE2 胞外段脫落，導致組織 ACE2 表達下降，此過程可能能夠增加宿主細胞對 SARS-CoV 病毒顆粒的攝取[41]，ADAM17 抑制劑在 SARS-CoV 感染的小鼠中也表現出了一定的抗病毒活性[42]。
目前 SARS-CoV-2 感染細胞的具體機制還不清楚，其感染細胞是否也受宿主細胞蛋白酶活性的調節，以及是否會影響 ACE2 的表達也還需要進一步研究。
3 ACE2 在 SARS-CoV 及 SARS-CoV-2 引起的肺損傷中的作用
SARS 是以飛沫和密切接觸為主要傳播途徑的傳染性疾病，患者可出現嚴重的呼吸系統癥狀，表現為干咳、呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者快速進展為 ARDS[5]。因此肺部病理改變是 SARS-CoV 感染最主要的致病機制，感染的嚴重程度與病毒的復制數和宿主的免疫反應密切相關。然而，目前 SARS-CoV 引起肺部感染的機制尚未完全闡明。我們推測：ACE/ACE2 表達或功能失衡可能是 SARS-CoV 感染引起肺損傷的重要原因之一。主要基于以下已有證據的分析。
在現有研究中證實，ACE-AngⅡ-AT1R 軸具有促進肺部炎癥反應，誘發或加重 ARDS 的作用；而 ACE2 是肺損傷的保護性因子，具有減輕肺部炎癥反應，緩解 ARDS 的作用。ACE 活性的上調與一系列誘發 ARDS 的疾病相關，包括肺炎、誤吸、創傷和胰腺炎[12]，而 H5N1 病毒感染患者及小鼠模型血清中 Ang Ⅱ 水平升高[43]。ACE-AngⅡ-AT1R 軸系統中，AngⅡ 是誘導炎癥和肺泡上皮損傷的關鍵介質。AngⅡ 可以通過與 AT1 受體相作用誘導肺泡上皮細胞發生劑量依賴性凋亡[44]，AngⅡ 還通過結合 AT1 激活 NF-κB 和 p38MAPK，產生大量炎癥因子，激活炎癥反應并介導巨噬細胞和中性粒細胞趨化，加重肺損傷[45]。
ACE2 在急性肺損傷中的保護作用部分是由 ACE2 作為 Ang Ⅱ 的水解酶，對 AngⅡ 的負性調節所致，但其作用主要應歸功于 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸信號通路的激活[46]。ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸通過抑制 JNK/NF-κB 的激活來減少促炎因子的釋放，減輕肺泡上皮細胞和血管內皮細胞的凋亡[47]，而阻斷 MasR 通路，可以抑制 Ang（1～7）的保護作用并加重 ARDS[48]。
遺憾的是，ARDS 患者肺組織中 ACE2 的表達卻受到抑制，含量下降[46]。H5N1 和 H1N1 病毒感染也能降低小鼠肺組織中 ACE2 的表達[46]。H5N1 病毒誘導的小鼠 ARDS 模型中同樣伴有肺組織中 ACE2 的減少，而抑制 ACE2 的減少可減輕 ARDS 癥狀[49-50]，此外，小鼠急性肺損傷模型中 ACE2 敲除小鼠較野生型小鼠肺部損傷更重，而重組 ACE2 蛋白治療可以同時改善野生型小鼠及 ACE2 基因敲除小鼠急性肺損傷的癥狀[12]。
因此，肺組織中 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸和 ACE-AngⅡ-AT1R 軸相互拮抗，調節肺組織炎癥穩態，ACE/ACE2 表達或功能失衡時，可誘發或加重 ARDS。這些現有證據支持 ACE/ACE2 表達或功能失衡對于肺損傷的發生發展具有重要作用（圖 2）。
圖2
ACE 和 ACE2 在 ARDS 中的作用
肺組織受到 SARS-CoV、流感病毒感染或敗血癥等損傷時，肺組織中 ACE 和 Ang Ⅱ 水平升高，而 ACE2 表達水平下降；Ang Ⅱ 通過激活 AT1 受體促進肺組織損傷，誘發或加重 ARDS，ACE2 和 Ang（1～7）通過 Mas 受體拮抗 ACE 和 Ang Ⅱ 的作用，起到保護肺組織的作用；SARS-CoV：SARS 冠狀病毒；ACE：血管緊張素轉換酶；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AngⅡ：血管緊張素轉換酶 2；Ang（1～7）：血管緊張素（1～7）；AT1R：血管緊張素 Ⅱ 的 1 型受體；MasR：Mas 受體；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征
在 SARS-CoV 感染肺組織時，SARS-CoV 與受體 ACE2 的結合，一方面介導病毒進入細胞，另一方面，可以導致 ACE2 的破壞，引起 ACE/ACE2 表達或功能失衡，進而加重肺損傷。感染 SARS-CoV 的小鼠肺部 ACE2 表達明顯下調，而重組 SARS-CoV 刺突蛋白刺激也使小鼠肺部 ACE2 表達減少，且經刺突蛋白處理的小鼠肺損傷的病理改變更為明顯，AngⅡ 含量也更高，表現出更嚴重的 ARDS 癥狀[51]。提示 ACE2 表達下降與 SARS-CoV 刺突蛋白誘導的 ACE2 脫落有關，而且可能在 SARS 的發病機制中起一定的作用，尤其是在向 ARDS 進展的過程中：SARS-CoV 感染使肺組織中 ACE2 表達顯著下降，ACE/ACE2 表達或功能失衡，加重肺部炎癥和損傷，出現呼吸衰竭或 ARDS 等嚴重臨床表現（圖 3）。
圖3
ACE2 在 SARS-CoV 感染肺組織中的可能作用
SARS-CoV 通過刺突蛋白結合 ACE2 進入人體肺部宿主細胞，該過程有細胞蛋白酶的參與，但細胞蛋白酶種類及具體機制尚未完全闡明，病毒進入細胞后大量復制引起組織細胞破壞并激活炎癥反應（①）；病毒進入肺內，可能導致 SARS 患者 ACE2 降解或者功能下降（②），引起 AngⅡ 水平上升，Ang（1～7）-Mas 受體信號通路抑制炎癥反應的作用減弱，進而加重肺損傷（③）；SARS-CoV：嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒；ACE2：血管緊張素轉換酶 2；AngⅡ：血管緊張素轉換酶 2；Ang（1～7）：血管緊張素（1～7）；MasR：Mas 受體
同 SARS 類似，COVID-19 也是以呼吸道和密切接觸為主要傳播途徑，患者也會出現嚴重的呼吸系統癥狀，約有 25.5% 的患者表現為嚴重肺炎[52]。由于 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸在肺炎性損傷中的保護作用，ACE2 在 SARS-CoV 和SARS-CoV-2 感染引起的肺損傷中可能起到保護性作用。但目前 SARS-CoV-2 感染后肺組織中 ACE/ACE2 表達或功能變化還未見報道，還需要相關研究加以證實。
此外，SARS 和 COVID-19 的嚴重程度還可能與 ACE 基因多態性相關，ACE D/D 基因型患者的組織和血漿中 ACE 和 AngⅡ 水平更高，更容易出現 ARDS 且死亡率更高[53-54]。因此 ACE D/D 基因型的 SARS 或 COVID-19 患者可能更易進展為 ARDS 甚至造成死亡。但這些還需要更多的流行病學調查加以證實。
4 ACE2 在 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染其它器官中的作用
ACE2 在人體內分布廣泛，除了在作為 SARS 主要靶器官的肺組織內表達外，其還高表達于心臟、腎臟、睪丸、腸道等組織[10-11]，這可能是 SARS-CoV 感染引起全身系統性表現，并造成對應器官功能改變的基礎。SARS-CoV 可通過刺突蛋白結合 ACE2 感染宿主細胞，ACE2 蛋白含量豐富的組織是病毒潛在的攻擊靶點。
人腸道組織中富含 ACE2，小腸及結腸中都有大量 ACE2 分布，腸道內高表達的 ACE2 具有調節腸道菌群構成的作用[25]。目前已證實 SARS-CoV 可以侵犯胃腸道，并可引起 SARS 患者出現水樣腹瀉癥狀[55]。SARS-CoV 感染腸道細胞可能也會引起腸道 ACE2 表達下調，導致腸道菌群的失調，引起繼發感染。COVID-19 患者中約有 5.0% 的患者出現嘔吐癥狀，約有 3.7% 患者出現腹瀉癥狀，同時，通過糞便樣本核酸檢測、肛拭子核酸檢測等可檢測出 SARS-CoV-2 核酸[3, 56]。這表明 SARS-CoV-2 在腸道內也存在感染和復制。雖然目前還未明確 SARS-CoV-2 是否也是通過 ACE2 侵襲腸道細胞，但在 COVID-19 的治療中維持腸道菌群平衡是有效的治療手段。
腎臟中 ACE2 高表達于腎小管細胞、腎小球上皮細胞、血管平滑肌細胞和血管內皮細胞[23]，病理檢查證實 SARS-CoV 能夠感染腎臟細胞，可引起不同程度的腎臟損傷[57]。近期有報道[58]稱在 COVID-19 患者的尿液中已經分離出了 SARS-CoV-2，也發現大量患者出現血肌酐、尿素氮升高或蛋白尿等腎功能異常癥狀，這表明腎臟很可能是 SARS-CoV-2 攻擊的靶器官[59]。目前臨床分析患者腎臟功能異常可能是由于腎臟炎癥所致，但腎臟炎癥是否由 SARS-CoV-2 感染引起，ACE2 在此過程中是否發揮作用還尚未明確。此外，患者的尿液中含有病毒也可能造成播散，還需進一步核實以加強預防。
心臟中 ACE2 分布廣泛，表達于內皮細胞、血管平滑肌細胞以及心肌細胞，部分 SARS 患者出現心律失常和心肌酶譜異常。通過病理學研究發現 SARS-CoV 可以感染心肌細胞，不僅可引起心臟輕度病毒性心肌炎性改變而且可侵及心臟傳導系統的特化心肌細胞[60]。心臟可能也是 SARS-CoV-2 侵襲的目標。許多 COVID-19 患者會表現出心肌酶的升高[56]，表明心肌受到了損傷，但心臟損傷和 SARS-CoV-2 感染之間的關系還未見研究。目前對 COVID-19 患者心肌損傷、心肌炎以及心臟功能衰竭的具體情況了解還不充分，需要更多的臨床觀察和病理機制研究加以完善，對于 SARS-CoV-2 是否感染損傷心肌還需進一步討論。
ACE2 在膽管中高表達[61]，睪丸組織中 ACE2 表達也豐富，主要分布于睪丸間質細胞[11]。部分 SARS 患者臨床出現轉氨酶升高，病理結果顯示 SARS 患者肝臟為繼發性損害，無明確 SARS-CoV 感染肝臟細胞表現，這可能與 ACE2 主要分布于膽管有關，但具體機制還需要進一步研究。SARS 患者可出現睪丸炎，同時病理學研究發現 SARS-CoV 也可以感染睪丸曲細精管上皮細胞，但是具體的致病機制及是否損傷患者生殖功能還不明確[62]。COVID-19 患者會表現出轉氨酶的升高，有研究[61]認為 SARS-CoV-2 可能會通過感染膽管細胞造成肝功能異常，不過目前仍缺乏直接的證據。此外 COVID-19 患者睪丸的病理變化還未見相關的報道。
SARS 患者的臨床表現及病理學研究證實 SARS-CoV 可以侵及具有 ACE2 分布的組織，并造成相應器官不同程度的損傷。COVID-19 患者也可出現全身多器官損傷，但是SARS-CoV-2 是否確實能夠同 ACE2 相互作用，進而引起這些器官的損傷尚需進一步確認，尤其需要等待大量系統的尸體解剖結果來進一步證實。
5 ACE2 在 SARS 及 COVID-19 中可能的治療作用
針對 SARS 和 COVID-19 目前尚無特效的藥物或者疫苗。據統計，60 歲以上的 SARS 患者死亡率高達 50% 以上[63]，而 COVID-19 重癥患者的死亡率高達 61.5%[64]。臨床迫切需要更加有效的治療手段。ACE2 作為 SARS-CoV 的結合蛋白不僅在病毒感染時起重要作用，而且其功能失衡導致 ACE2-Ang（1～7）-MasR 軸炎癥抑制作用的消失，起到了加重肺損傷的作用；同時，在除肺以外的其它器官中，SARS-CoV 與 ACE2 的直接結合可能也直接導致了相應器官功能的損傷，此外 ACE2 也可能是 SARS-CoV-2 感染細胞的受體蛋白。因此 ACE2 可作為治療 SARS 的潛在靶點，也可能對 COVID-19 起到一定的治療作用（表 1）。
表1
針對 ACE2 在 SARS 和 COVID-19 中有潛在療效的藥物
第一類藥物是通過抑制 SARS-CoV 和 ACE2 結合，減少病毒對宿主細胞的感染。研究發現抗瘧疾藥物氯喹可以破壞 ACE2 的末端糖基化，進而改變 ACE2 的構象影響其與 SARS-CoV 的結合，抑制病毒進入細胞復制。此外氯喹還能增加核內體的酸堿度抑制病毒進入宿主細胞[65]，并且還具有抗炎、抗自噬能力，可以減輕 H5N1 誘導的小鼠肺損傷[66]。因此氯喹可能對 SARS 起到治療作用。雖然目前沒有氯喹治療 SARS 的臨床試驗，但我國已經開展了多項臨床試驗應用磷酸氯喹治療 COVID-19[67]，結果表明在抑制肺炎惡化、改善肺部成像結果、促進病毒陰性轉化和縮短病程方面，磷酸氯喹使用組優于對照組。目前磷酸氯喹已寫入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中[3]。但臨床上氯喹是否對 SARS 具有治療效果及具體的治療機制是否通過 ACE2 起作用還需要證實。
第二類藥物則可能通過調節和改善 ACE/ACE2 失衡發揮作用。包括抑制 ACE 信號或者增強 ACE2 信號。在 ACE 抑制方面，研究[68-69]顯示 ACE 抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可能通過抑制 ACE-AngⅡ-AT1R 信號通路改善 ARDS。一些動物實驗已經證明，ACEI 和 ARBs 藥物可以減輕 ARDS 引起的肺水腫、AECs 凋亡和微血管通透性增加，同時一項回顧性病例對照研究[70]也發現給予 ACEI 或 ARBs 的 ARDS 患者生存率高于對照組患者，ACEI 或 ARBs 可能對 ARDS 患者有良好的治療作用。雖然 ARBs 和 ACEI 的動物實驗很成功，但 ARBs 和 ACEI 在 ARDS 的臨床研究仍缺乏強有力的證據，而且 ACEI 和 ARBs 藥物是否會引起肺組織中 ACE2 表達升高，增強 SARS-CoV 的侵襲或 SARS-CoV-2 潛在的感染能力，還需要進一步的實驗觀察。
而在增強 ACE2 信號方面，重組人 ACE2（rhACE2）在動物實驗中表現出了良好的 ARDS 治療效果[71]，并且其臨床試驗也已經開展。健康受試者對單次或多次注射 rhACE2 的耐受性良好，沒有嚴重的不良反應或劑量限制性毒性[72]。rhACE2 的一種可溶性形式，GSK2586881 已開展了治療 ARDS 的 Ⅱ 期臨床試驗，該藥物在 ARDS 患者中耐受良好，能夠降低 Ang Ⅱ 水平，增加 Ang（1～7）和肺泡表面活性蛋白 D 水平，對 ARDS 患者起到了保護作用[73]。
rhACE2 治療 SARS 可能會起到良好的效果，原因包括，一方面，SARS-CoV 刺突蛋白可識別并結合 ACE2，rhACE2 可能會通過與細胞膜表面 ACE2 競爭的方式與刺突蛋白結合，從而抑制病毒對細胞的感染；另一方面 rhACE2 可以激活 ACE2-Ang（1～7）-MasR 通路，減輕肺組織炎癥，緩解肺損傷或 ARDS，同樣 rhACE2 可能對 COVID-19 起到一定的治療效果[74]。
6 小結
2019 年 12 月爆發的 COVID-19 是我國繼 SARS 之后流行的 CoV 性肺炎，這使得人高致病性 CoV 再次受到人們的重視。肺組織是人高致病性 CoV 感染的主要靶器官，并可引起嚴重的呼吸系統癥狀。SARS-CoV 通過刺突蛋白與細胞膜表面 ACE2 結合以感染宿主細胞。SARS-CoV 同 ACE2 的結合，一方面介導病毒感染宿主細胞，另一方面可能破壞 ACE2，引起 ACE/ACE2 表達或功能失衡，加重疾病的進展；同時，SARS-CoV 同 ACE2 在肺外其他重要器官結合，可能引起相應器官功能的損傷，在“炎癥因子風暴”的打擊下，引起全身多器官功能的進一步惡化。因此，在 SARS 救治中，ACE2 是潛在的治療性靶點，抑制刺突蛋白和 ACE2 結合或維持 ACE/ACE2 表達或功能平衡都可能對患者起到保護作用。此外，SARS-CoV 通過 ACE2 對其他器官的感染也值得關注，這與 SARS 的傳播、發展、治療及預后密切相關。同時 SARS-CoV-2 的功能性受體也可能是 ACE2，針對 SARS-CoV 及 ACE2 的研究可能對目前流行的 COVID-19 的預防及治療起到一定借鑒及指導作用，并加速其病理機制研究及藥物研發，幫助早日戰勝疫情。
利益沖突：無。
作者貢獻：王文辰負責選題、查閱資料、撰寫論文；夏彥民、朱建飛和李松生查閱資料、撰寫部分內容；趙晉波和姜濤提出建設性意見，審校、修改論文。
