引用本文: 解孝章, 鄭炳行, 鄧建偉. 300 例 cN0 甲狀腺微小乳頭狀癌的隨訪研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 569-573. doi: 10.7507/1007-9424.201908039 復制
近年來,隨著人們對甲狀腺癌認識的不斷加深以及甲狀腺彩超技術及甲狀腺細針活檢技術的不斷提高,甲狀腺癌特別是甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)的發病率及檢出率不斷提高(根據世界衛生組織[1]的定義,PTMC 是指腫瘤最大直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌)。絕大多數 PTMC 無明顯臨床癥狀,部分 PTMC 進展緩慢,表現為“惰性”特征,但也有一部分 PTMC 侵襲性較強[2],目前沒有確切的臨床或實驗室指標來區分“惰性”和侵襲性特征的 PTMC[3]。有些學者[4-7]認為,侵襲性 PTMC 的危險因素之一為中央區淋巴結轉移,雖然 PTMC 并不一定是早期癌,但是多數 PTMC 預后較好。因此,目前醫學界對 PTMC 是否行中央區淋巴結清掃仍存在較大爭議[8]。本研究搜集了中山市人民醫院普外二科(以下簡稱“我科”) 收治的 300 例 PTMC 患者進行回顧性研究,以探討中央區淋巴結清掃對臨床無淋巴結轉移(cN0)的 PTMC 患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 病例納入與排除標準
納入標準:① 病理證實為甲狀腺乳頭狀癌;② 腫瘤直徑≤10 mm;③ 術前體格檢查未觸及頸部淋巴結腫大;④ 術前彩超及頸部增強 CT 檢查無中央區或側頸淋巴結轉移證據即 cN0;⑤ 均在我科門診接受規律隨訪。排除標準:① 腫瘤直徑≤10 mm 但術前檢查已發現頸部淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀癌;② 臨床資料不全、術后未規律隨訪。
1.2 臨床資料
回顧性搜集 2007 年 1 月 1 日至 2016 年 5 月 31 日期間在我科行甲狀腺癌手術的患者,根據納入和排除標準共納入 cN0 PTMC 共 300 例,其中男 42 例,女 258 例,男∶女 1∶6.1;年齡 19~75 歲、(41±13)歲;病灶有鈣化者 204 例,無鈣化者 96 例;單病灶者 195 例,多灶者 105 例。根據是否實施了中央區淋巴結清掃分為 2 組,即未行中央區淋巴結清掃僅行同側腺葉近全切除或全切除術(簡稱“未清掃組”,147 例)及行中央區淋巴結清掃且行同側腺葉全切除+中央區淋巴結清掃術(簡稱“清掃組”,153 例)。所有手術均由我科 15 年以上手術經驗的主任醫師親自完成,術中遵循精細化的被膜解剖技術。
1.3 隨訪及觀察指標
術后定期復查甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺彩超、增強 CT、全身骨顯像核素掃描等。
1.4 統計學方法
應用 Excel 2016 軟件進行數據收集,采用 SPSS 19.0 軟件行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示并采用 t 檢驗;計數資料以百分率表示并采用 χ2 檢驗。單因素分析采用 χ2 檢驗,多因素分析采用 logistic 回歸模型分析。生存曲線利用 Graphpad Prism 7 軟件制作,生存分析采用 Kaplan-Meier 分析、log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術后及隨訪結果
所有患者術后均無淋巴漏及手術死亡發生。清掃組術后病理檢查結果見中央區淋巴結轉移(pN1)59 例(38.6%),無中央區淋巴結轉移(pN0)94 例(61.4%)。未清掃組隨訪(83.0±20.7)個月,清掃組隨訪(79.5±26.2)個月,2 組隨訪時間比較差異無統計學意義(t=1.283,P=0.203)。隨訪期間,2 組均無骨轉移、肺轉移等遠處轉移的發生。未清掃組有 5 例復發,復發時間為術后 2~5 年,其中 3 例為同側側頸部淋巴結轉移而再次予行淋巴結清掃術,1 例為同側中央區淋巴結轉移而再次予行中央區淋巴結清掃術,另 1 例為初次峽部乳頭狀癌 2 年后再發右側乳頭狀癌而予右葉切除并中央區淋巴結清掃術;清掃組患者有 1 例復發,為同側側頸部淋巴結轉移而再次予行側頸部淋巴結清掃術,2 組患者復發率比較差異無統計學意義(χ2=3.008,P=0.089,見表 1)。2 組均無患者死亡。2 組患者術后均出現暫時性聲音嘶啞、飲水嗆咳、手足麻木等近期并發癥(表 1),均無永久性并發癥發生。

2.2 未清掃組和清掃組患者臨床病理因素比較結果
未清掃組和清掃組患者的性別、年齡、多灶、腫瘤直、術后飲水嗆咳發生率及復發率比較差異無統計學意義(P>0.05),而清掃組的包膜侵犯率(P=0.026)、鈣化率(P<0.001)、聲音嘶啞發生率(P=0.013)和手足麻木發生率(P<0.001)均明顯高于未清掃組,見表 1。
2.3 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移的影響因素分析及生存分析結果
影響 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果見表 2,從表 2 可見,雙側(P=0.001)、多灶(P<0.001)、腫瘤直徑(P<0.001)及包膜侵犯(P<0.001)與 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移有關;進一多因素分析結果見表 3,從表 3 可見,多灶(OR=24.57,P<0.001)、腫瘤直徑>5 mm(OR=5.46,P<0.001)及包膜侵犯(OR=9.42,P<0.001)是影響頸部中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。未清掃組和清掃組患者無病生存曲線比較差異無統計學意義(χ2=2.565,P=0.109),見圖 1。



3 討論
近年來,隨著甲狀腺超聲j檢查水平的提高,甲狀腺癌特別是甲狀腺微小癌的檢出率呈逐年增高趨勢[9],甲狀腺微小癌中央區淋巴結轉移率較高,有些病例早期即出現淋巴結轉移。有文獻[10-11]報道,cN0 PTMC 術后中央區淋巴結轉移率為 30%~65%,本研究中行中央區淋巴結清掃患者術后中央區淋巴結轉移率為 38.6%。李曉京等[12]研究結果顯示,男性、確診年齡<45 歲、腫瘤直徑>5 mm、包膜浸潤、包膜外侵犯和單灶位于腺葉下極時應警惕中央區淋巴結轉移的可能。王猛等[13]研究結果顯示,年齡<45 歲、包膜侵犯等特征的 PTMC 患者較易發生中央區淋巴結轉移,建議行預防性中央區淋巴結清掃。本研究結果顯示:多灶、腫瘤直徑>5 mm 和包膜侵犯是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。有研究[14-15]還顯示,BRAFV600E 突變是導致 PTMC 早期發生淋巴結轉移的重要因素之一,術前或術后通過各種方法測得的 BRAFV600E 突變陽性預示著淋巴結轉移的高風險。因筆者所在醫院技術力量的限制,2015 年之前未開展 BRAF 基因檢測,故未對此進行分析。因此,鑒于 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移率較高,且影響中央區淋巴結轉移發生的影響因素較多,那么是否所有的 PTMC 均需要行中央區淋巴結清掃呢?
目前,對于 cN0 PTMC 患者是否行中央區淋巴結清掃仍存在較大的爭議。2015 年美國甲狀腺協會(ATA)指南[16]指出,無高危因素的 PTMC 患者甲狀腺切除術后不行預防性中央區淋巴結清掃可能是適合的;但是日本的指南[17]以及我國的專家共識[18]卻更傾向于行預防性中央區淋巴結清掃。筆者認為,其爭議的根源是由于“惰性”PTMC 和侵襲性 PTMC 難以區分所引起。一方面支持者認為,從目前的統計數據來看,PTMC 中央區淋巴結轉移率較高,如果不行中央區淋巴結清掃,遺留的淋巴結將逐漸增大并侵犯喉返神經、氣管、食管甚至椎前筋膜,再次手術的難度將大大增加,手術出現的并發癥也會顯著增加,有文獻[19]報道,再次手術引起永久性聲帶麻痹的發生率為 4.1%,永久性低血鈣癥發生率為 2.8%。因此,需行預防性中央區淋巴結清掃。另一方面反對者則認為,對于 cN0 的 PTMC,中央區淋巴結轉移率雖然較高,但多為少量的、較小的淋巴結轉移,以至于目前的檢查手段如甲狀腺彩超、甲狀腺增強 CT 都無法發現,且行中央區淋巴結清掃將增加并發癥的發生,且“帶瘤”生存并不影響患者的預后,因此,不推薦行預防性中央區淋巴結清掃。如鄭玨如等[20]研究發現,甲狀腺患側葉聯合峽部切除術治療 PTMC 的近遠期療效優于甲狀腺全切術聯合中央區淋巴結清掃治療,可明顯改善患者甲狀旁腺素和血清鈣水平,減少并發癥的發生率,降低復發率與病死率。張偉偉等[21]也認為,PTMC 術前無明確中央區淋巴結轉移患者,行甲狀腺腺葉加峽部切除手術既可有效降低并發癥的產生率,又能提高患者的生活質量,可成為治療 PTMC 的主要手術方式。伊丹丹等[22]進行的 meta 分析發現,PTMC 行頸部中央區淋巴結清掃者較未清掃者術后更易復發。基于 PTMC 的良好預后,還有研究者[23-24]甚至已開始對 PTMC 進行熱消融治療的臨床研究。
本研究清掃組患者出現聲音嘶啞發生率和手足麻木發生率均明顯高于未清掃組,其差異有統計學意義(P<0.05),這樣有可能降低患者術后的生活質量,也將會增加醫生的從業風險。而未清掃組患者,雖未行中央區淋巴結清掃,推測其中央區淋巴結轉移率可能與清掃組類似,但經過中期隨訪發現其復發率較低(僅為 3.5%)。因此筆者認為:① 對于單側癌灶患者支持應由有豐富臨床經驗的醫生實施中央區淋巴結清掃。② 對于雙側癌灶患者,如果兩側下極甲狀旁腺都能發現,可行雙側中央區淋巴結的清掃;但如果兩側下極甲狀旁腺都未明確找到,特別是對于一側癌灶位于上極的患者,不建議行雙側中央區淋巴結清掃。當然,由于絕大多數 PTMC 進展緩慢[25],本研究隨訪時間較短,按目前的統計結果下結論也許有所偏頗。如 Noguchi 等[26]曾做過長達 35 年的回顧性隨訪研究,結果發現腫瘤直徑為 1~5 mm 者的復發率為 3.3%,而腫瘤直徑為 6~10 mm 者的復發率增至 14%,其中年齡>55 歲的 30 年累積復發率高達 40%。由此可見,PTMC 的轉移和復發是由多因素決定的,這就需要我們對不同患者的病情進行綜合評估,施行“個體化”的精準治療,而不能將所有的患者按照一個統一的模式進行治療。
總之,不可否認,對于部分 PTMC 侵襲性較高,較早即出現中央區甚至側頸部的廣泛轉移,對于此類患者應進行規范的頸部淋巴結清掃術,但大多數 cN0 PTMC 呈現“惰性”的特點,其中央區轉移的淋巴結也呈現相同的特點。因此,從中期隨訪來看,單純患側甲狀腺葉的切除仍是可行的治療方式,復發率較低,并發癥少,但是最終結果仍需要更為長期的隨訪。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:解孝章承擔文章原始數據收集及文章撰寫;鄭炳行承擔文章數據分析及圖表制作;鄧建偉承擔文章構思及撰寫指導。
倫理聲明:本研究通過了中山市人民醫院倫理委員會審批。
致謝:王折存(中山大學附屬第一醫院血管外科)對于文章統計學分析的無私幫助。
近年來,隨著人們對甲狀腺癌認識的不斷加深以及甲狀腺彩超技術及甲狀腺細針活檢技術的不斷提高,甲狀腺癌特別是甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)的發病率及檢出率不斷提高(根據世界衛生組織[1]的定義,PTMC 是指腫瘤最大直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌)。絕大多數 PTMC 無明顯臨床癥狀,部分 PTMC 進展緩慢,表現為“惰性”特征,但也有一部分 PTMC 侵襲性較強[2],目前沒有確切的臨床或實驗室指標來區分“惰性”和侵襲性特征的 PTMC[3]。有些學者[4-7]認為,侵襲性 PTMC 的危險因素之一為中央區淋巴結轉移,雖然 PTMC 并不一定是早期癌,但是多數 PTMC 預后較好。因此,目前醫學界對 PTMC 是否行中央區淋巴結清掃仍存在較大爭議[8]。本研究搜集了中山市人民醫院普外二科(以下簡稱“我科”) 收治的 300 例 PTMC 患者進行回顧性研究,以探討中央區淋巴結清掃對臨床無淋巴結轉移(cN0)的 PTMC 患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 病例納入與排除標準
納入標準:① 病理證實為甲狀腺乳頭狀癌;② 腫瘤直徑≤10 mm;③ 術前體格檢查未觸及頸部淋巴結腫大;④ 術前彩超及頸部增強 CT 檢查無中央區或側頸淋巴結轉移證據即 cN0;⑤ 均在我科門診接受規律隨訪。排除標準:① 腫瘤直徑≤10 mm 但術前檢查已發現頸部淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀癌;② 臨床資料不全、術后未規律隨訪。
1.2 臨床資料
回顧性搜集 2007 年 1 月 1 日至 2016 年 5 月 31 日期間在我科行甲狀腺癌手術的患者,根據納入和排除標準共納入 cN0 PTMC 共 300 例,其中男 42 例,女 258 例,男∶女 1∶6.1;年齡 19~75 歲、(41±13)歲;病灶有鈣化者 204 例,無鈣化者 96 例;單病灶者 195 例,多灶者 105 例。根據是否實施了中央區淋巴結清掃分為 2 組,即未行中央區淋巴結清掃僅行同側腺葉近全切除或全切除術(簡稱“未清掃組”,147 例)及行中央區淋巴結清掃且行同側腺葉全切除+中央區淋巴結清掃術(簡稱“清掃組”,153 例)。所有手術均由我科 15 年以上手術經驗的主任醫師親自完成,術中遵循精細化的被膜解剖技術。
1.3 隨訪及觀察指標
術后定期復查甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺彩超、增強 CT、全身骨顯像核素掃描等。
1.4 統計學方法
應用 Excel 2016 軟件進行數據收集,采用 SPSS 19.0 軟件行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示并采用 t 檢驗;計數資料以百分率表示并采用 χ2 檢驗。單因素分析采用 χ2 檢驗,多因素分析采用 logistic 回歸模型分析。生存曲線利用 Graphpad Prism 7 軟件制作,生存分析采用 Kaplan-Meier 分析、log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術后及隨訪結果
所有患者術后均無淋巴漏及手術死亡發生。清掃組術后病理檢查結果見中央區淋巴結轉移(pN1)59 例(38.6%),無中央區淋巴結轉移(pN0)94 例(61.4%)。未清掃組隨訪(83.0±20.7)個月,清掃組隨訪(79.5±26.2)個月,2 組隨訪時間比較差異無統計學意義(t=1.283,P=0.203)。隨訪期間,2 組均無骨轉移、肺轉移等遠處轉移的發生。未清掃組有 5 例復發,復發時間為術后 2~5 年,其中 3 例為同側側頸部淋巴結轉移而再次予行淋巴結清掃術,1 例為同側中央區淋巴結轉移而再次予行中央區淋巴結清掃術,另 1 例為初次峽部乳頭狀癌 2 年后再發右側乳頭狀癌而予右葉切除并中央區淋巴結清掃術;清掃組患者有 1 例復發,為同側側頸部淋巴結轉移而再次予行側頸部淋巴結清掃術,2 組患者復發率比較差異無統計學意義(χ2=3.008,P=0.089,見表 1)。2 組均無患者死亡。2 組患者術后均出現暫時性聲音嘶啞、飲水嗆咳、手足麻木等近期并發癥(表 1),均無永久性并發癥發生。

2.2 未清掃組和清掃組患者臨床病理因素比較結果
未清掃組和清掃組患者的性別、年齡、多灶、腫瘤直、術后飲水嗆咳發生率及復發率比較差異無統計學意義(P>0.05),而清掃組的包膜侵犯率(P=0.026)、鈣化率(P<0.001)、聲音嘶啞發生率(P=0.013)和手足麻木發生率(P<0.001)均明顯高于未清掃組,見表 1。
2.3 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移的影響因素分析及生存分析結果
影響 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果見表 2,從表 2 可見,雙側(P=0.001)、多灶(P<0.001)、腫瘤直徑(P<0.001)及包膜侵犯(P<0.001)與 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移有關;進一多因素分析結果見表 3,從表 3 可見,多灶(OR=24.57,P<0.001)、腫瘤直徑>5 mm(OR=5.46,P<0.001)及包膜侵犯(OR=9.42,P<0.001)是影響頸部中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。未清掃組和清掃組患者無病生存曲線比較差異無統計學意義(χ2=2.565,P=0.109),見圖 1。



3 討論
近年來,隨著甲狀腺超聲j檢查水平的提高,甲狀腺癌特別是甲狀腺微小癌的檢出率呈逐年增高趨勢[9],甲狀腺微小癌中央區淋巴結轉移率較高,有些病例早期即出現淋巴結轉移。有文獻[10-11]報道,cN0 PTMC 術后中央區淋巴結轉移率為 30%~65%,本研究中行中央區淋巴結清掃患者術后中央區淋巴結轉移率為 38.6%。李曉京等[12]研究結果顯示,男性、確診年齡<45 歲、腫瘤直徑>5 mm、包膜浸潤、包膜外侵犯和單灶位于腺葉下極時應警惕中央區淋巴結轉移的可能。王猛等[13]研究結果顯示,年齡<45 歲、包膜侵犯等特征的 PTMC 患者較易發生中央區淋巴結轉移,建議行預防性中央區淋巴結清掃。本研究結果顯示:多灶、腫瘤直徑>5 mm 和包膜侵犯是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。有研究[14-15]還顯示,BRAFV600E 突變是導致 PTMC 早期發生淋巴結轉移的重要因素之一,術前或術后通過各種方法測得的 BRAFV600E 突變陽性預示著淋巴結轉移的高風險。因筆者所在醫院技術力量的限制,2015 年之前未開展 BRAF 基因檢測,故未對此進行分析。因此,鑒于 cN0 PTMC 中央區淋巴結轉移率較高,且影響中央區淋巴結轉移發生的影響因素較多,那么是否所有的 PTMC 均需要行中央區淋巴結清掃呢?
目前,對于 cN0 PTMC 患者是否行中央區淋巴結清掃仍存在較大的爭議。2015 年美國甲狀腺協會(ATA)指南[16]指出,無高危因素的 PTMC 患者甲狀腺切除術后不行預防性中央區淋巴結清掃可能是適合的;但是日本的指南[17]以及我國的專家共識[18]卻更傾向于行預防性中央區淋巴結清掃。筆者認為,其爭議的根源是由于“惰性”PTMC 和侵襲性 PTMC 難以區分所引起。一方面支持者認為,從目前的統計數據來看,PTMC 中央區淋巴結轉移率較高,如果不行中央區淋巴結清掃,遺留的淋巴結將逐漸增大并侵犯喉返神經、氣管、食管甚至椎前筋膜,再次手術的難度將大大增加,手術出現的并發癥也會顯著增加,有文獻[19]報道,再次手術引起永久性聲帶麻痹的發生率為 4.1%,永久性低血鈣癥發生率為 2.8%。因此,需行預防性中央區淋巴結清掃。另一方面反對者則認為,對于 cN0 的 PTMC,中央區淋巴結轉移率雖然較高,但多為少量的、較小的淋巴結轉移,以至于目前的檢查手段如甲狀腺彩超、甲狀腺增強 CT 都無法發現,且行中央區淋巴結清掃將增加并發癥的發生,且“帶瘤”生存并不影響患者的預后,因此,不推薦行預防性中央區淋巴結清掃。如鄭玨如等[20]研究發現,甲狀腺患側葉聯合峽部切除術治療 PTMC 的近遠期療效優于甲狀腺全切術聯合中央區淋巴結清掃治療,可明顯改善患者甲狀旁腺素和血清鈣水平,減少并發癥的發生率,降低復發率與病死率。張偉偉等[21]也認為,PTMC 術前無明確中央區淋巴結轉移患者,行甲狀腺腺葉加峽部切除手術既可有效降低并發癥的產生率,又能提高患者的生活質量,可成為治療 PTMC 的主要手術方式。伊丹丹等[22]進行的 meta 分析發現,PTMC 行頸部中央區淋巴結清掃者較未清掃者術后更易復發。基于 PTMC 的良好預后,還有研究者[23-24]甚至已開始對 PTMC 進行熱消融治療的臨床研究。
本研究清掃組患者出現聲音嘶啞發生率和手足麻木發生率均明顯高于未清掃組,其差異有統計學意義(P<0.05),這樣有可能降低患者術后的生活質量,也將會增加醫生的從業風險。而未清掃組患者,雖未行中央區淋巴結清掃,推測其中央區淋巴結轉移率可能與清掃組類似,但經過中期隨訪發現其復發率較低(僅為 3.5%)。因此筆者認為:① 對于單側癌灶患者支持應由有豐富臨床經驗的醫生實施中央區淋巴結清掃。② 對于雙側癌灶患者,如果兩側下極甲狀旁腺都能發現,可行雙側中央區淋巴結的清掃;但如果兩側下極甲狀旁腺都未明確找到,特別是對于一側癌灶位于上極的患者,不建議行雙側中央區淋巴結清掃。當然,由于絕大多數 PTMC 進展緩慢[25],本研究隨訪時間較短,按目前的統計結果下結論也許有所偏頗。如 Noguchi 等[26]曾做過長達 35 年的回顧性隨訪研究,結果發現腫瘤直徑為 1~5 mm 者的復發率為 3.3%,而腫瘤直徑為 6~10 mm 者的復發率增至 14%,其中年齡>55 歲的 30 年累積復發率高達 40%。由此可見,PTMC 的轉移和復發是由多因素決定的,這就需要我們對不同患者的病情進行綜合評估,施行“個體化”的精準治療,而不能將所有的患者按照一個統一的模式進行治療。
總之,不可否認,對于部分 PTMC 侵襲性較高,較早即出現中央區甚至側頸部的廣泛轉移,對于此類患者應進行規范的頸部淋巴結清掃術,但大多數 cN0 PTMC 呈現“惰性”的特點,其中央區轉移的淋巴結也呈現相同的特點。因此,從中期隨訪來看,單純患側甲狀腺葉的切除仍是可行的治療方式,復發率較低,并發癥少,但是最終結果仍需要更為長期的隨訪。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:解孝章承擔文章原始數據收集及文章撰寫;鄭炳行承擔文章數據分析及圖表制作;鄧建偉承擔文章構思及撰寫指導。
倫理聲明:本研究通過了中山市人民醫院倫理委員會審批。
致謝:王折存(中山大學附屬第一醫院血管外科)對于文章統計學分析的無私幫助。