引用本文： 李創坤, 周曉, 凌家瑜, 曾展濤, 黃榕康, 王輝. 原發性腹膜后脂肪肉瘤的發病機制及綜合治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(4): 504-509. doi: 10.7507/1007-9424.201906095 復制
原發性腹膜后脂肪肉瘤（primary retroperitonealliposarcoma，PRLPS）為最常見的原發性腹膜后惡性腫瘤，可起源于腹膜后間隙正常脂肪組織，以腎周、腸系膜內較為多見[1]，占所有腫瘤的 0.07%～0.2%[2]，平均發病年齡 40～60 歲，男女發病率相近[3]。PRLPS早期無明顯臨床癥狀，隨著腫瘤體積逐漸增大，會伴隨一系列壓迫癥狀，患者往往因為腹部腫物不斷增大或腫瘤壓迫鄰近器官進而影響飲食、排尿及排便而就診[4]。PRLPS 結合患者病史、癥狀、體征、體格檢查及影像學檢查（B 超、CT、MRI 等）基本能夠診斷，但診斷金標準仍為活組織病理檢查和術后病理組織學檢查。PRLPS 的治療原則為及時且盡量完整切除腫瘤及受累的臟器或組織[5]，完整切除腫瘤是其最主要的治療方式，根治性切除效果良好。雖然由于手術技術的進步、手術方式等的不斷改進，手術切除率逐漸增高，但其術后復發率并沒有下降，預后較差仍是至今為止亟需解決的問題[6]。隨著 PRLPS 術后的病理分型及分子機制的不斷深入研究，越來越多的分子靶向藥物也逐漸應用于臨床。因此，對于 PRLPS 的治療可以采用以手術、放療、化療及分子靶向治療在內的綜合治療。我們現就目前對 PRLPS 發生、發展機制及診斷和綜合治療方面的研究進展進行綜述。
1 PRLPS 的病理分型
2000 年世界衛生組織（WHO）根據脂肪肉瘤的分子和細胞學特征、免疫組織化學特征將其分為高分化、去分化、黏液型或圓細胞型、多形型和混合型 5 種。其中高分化脂肪肉瘤又分為脂肪瘤樣型、硬化型、炎癥反應型 3 種亞型[7]。在脂肪肉瘤的不同亞型中，高分化型脂肪肉瘤是最常見的，其次是去分化脂肪肉瘤，黏液樣或圓細胞型和多形型脂肪肉瘤比較罕見[8]。高分化脂肪肉瘤無遠處轉移潛能，被稱為分化良好的脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤是指在分化良好的腫瘤內存在界限明顯的非脂肪性肉瘤組織區域，它們可能難以與未分化或未分類的“多形型”肉瘤區分開來，但其生物學行為明顯不同，它是高度惡性腫瘤，與分化良好的脂肪肉瘤相比，其具有更高的局部復發率，遠處轉移復發率為 20%～30%，而分化良好的脂肪肉瘤的遠處轉移復發率為 0，死亡風險高出 6 倍[6]。
2 PRLPS 的發病機制
目前 PRLPS 發病的分子機制尚不明確。從細胞遺傳學突變角度出發，特定病理亞型的 PRLPS 有特異性的分子學突變機制[9]。染色體異常導致融合蛋白產生，促進間葉細胞腫瘤發生，可能是脂肪肉瘤發生的關鍵因素，常見的有融合肉瘤-轉錄因子 C/EBP 的同源蛋白（fused in sarcoma-C/EBP homologous protein，FUS-CHOP）融合基因[10]的產生；同時人類染色體 12q13 的異常可能與脂肪肉瘤的發生有關，因為在 12q13 上存在多種脂肪肉瘤發生及發展相關的基因如 2 型雙微體（murine double-minute type 2，MDM2）[11]、p53、CDK4、YEATS4、HMGA2 等；另外，原癌基因 c-myc、Prune 基因及微小 RNA（microRNAs，miRNAs）的異常表達也是 PRLPS 發生及發展的重要因素[12]。
2.1 MDM2 與相關基因的協同作用
MDM2 是位于 12q13–15 區域的基因，在正常脂肪組織中，其表達蛋白與生長抑制蛋白 p53 相互抑制，二者的平衡保證了組織的正常增殖與分化。宮麗華等[13]的研究發現，在肉瘤變的腫瘤組織中 MDM2 過度擴增且其抑制 p53 的活性，使得腫瘤細胞過度擴增，這可能是 PRLPS 的發病機制之一；另有研究[14]也發現，MDM2 在體內的癌基因作用主要通過抑制野生型 p53 抑癌基因作用來實現。對 PRLPS 及脂肪瘤中的 MDM2 蛋白進行檢測發現，在 PRLPS 中蛋白表達陽性率為 64.9%，而在脂肪瘤中蛋白表達陽性率僅為 20.0%；PRLPS 在分化較差的類型（圓細胞型、多形型及去分化型中 MDM2 蛋白表達陽性率明顯高于其在分化良好的類型（高分化及黏液型）中的表達陽性率（93.3% 比 51.52%，P<0.05），提示 MDM2 基因過度表達可能與 PRLPS 的分化及惡性程度相關[12]。同時，12q13–15 也存在多種脂肪源性腫瘤發生及發展相關的基因（CDK4、YEATS4、HMGA2 等），因此基因之間協同作用也起著不可忽視的作用，包括脂肪肉瘤在內的多種肉瘤中發現了 CDK4 的擴增[15]，CDK4 與 MDM2 的頻繁關聯提示了兩者對抗 p53 功能的協同作用，表明 CDK4 在脂肪肉瘤細胞系中的敲低或用 CDK4/6 抑制劑處理這些細胞可抑制其增殖；有研究[16]提示，通過免疫組織化學染色檢測 MDM2 和 CDK4 過表達可能有助于診斷分化良好和去分化的脂肪肉瘤；還有研究[17]報道，過表達的 YEATS4 可與擴增的 MDM2 協同作用以阻斷 p53 功能；HMGA2 基因的產物是一種高遷移率的蛋白質組，可以在衰老細胞的染色質上積累，形成衰老相關的異染色灶，但其促進衰老的能力可被 MDM2 和 CDK4 的過表達抵消[18]；HMGA2 基因在脂肪肉瘤中不僅存在基因擴增，而且經常進行基因內或閉合的基因外重排，通過與腫瘤 DNA 相融合，使細胞周期發生改變，因此，HMGA2 基因的過表達是脂肪肉瘤發生及發展的一個特征[19]。綜上，MDM2 不僅通過抑制野生型 p53 抑癌基因來促進 PRLPS 的發生及發展，與多種基因之間的協同作用也成為 PRLPS 的發生機制之一。
2.2 c-myc 基因表達異常
c-myc 基因作為 myc 基因家族重要成員之一，該基因突變能夠促進細胞分裂，參與多種腫瘤的發生及發展。c-myc 基因在靜止期細胞進入細胞周期時表達上調，當其出現過表達時，能夠獨立或與其他因子共同作用引起細胞惡性轉化，導致腫瘤的發生[20]。季雪梅等[21]的研究發現，脂肪肉瘤患者中c-myc 表達陽性率明顯高于其在人體正常脂肪組織及脂肪瘤組織中的表達陽性率（38.09% 比 5.00%），結果提示，c-myc 表達異常可能與脂肪肉瘤的發生相關；另外，低分化類型脂肪肉瘤中 c-myc 表達陽性率明顯高于高分化類型，提示 c-myc 的過度表達可能與脂肪肉瘤的惡性程度相關。在脂肪肉瘤中，c-myc 基因可能通過擴增、染色體易位、點突變、插入突變、mRNA 結構改變、低甲基化等調控腫瘤的發生及發展[22]。
2.3 Prune-nm23-H1 機制
研究[23]表明，在染色體 lq21–23 區域存在 Prune 基因 20，其編碼產生的 Prune 蛋白可結合并下調 nm23-H1（即二磷酸核苷激酶）的活性，前者在人體正常組織中的表達平衡及協調功能是細胞正常增殖的重要因素，而后者則是一種具有腫瘤轉移作用的細胞因子。有研究[24]發現，在脂肪肉瘤組織中 Prune 基因過度表達導致 nm23-H1 活性降低，導致其對細胞增殖的調控能力降低，進而促進腫瘤的發生與發展。目前對于 Prune 基因在 PRLPS 發病機制研究尚較少，主要是降低 nm23-H1，從而促進腫瘤的發生，因此，期待后續 Prune 基因在 PRLPS 發病機制方面的研究。
2.4 miRNAs 異常表達
miRNAs 是一類具有調控功能保守的內源性、單鏈、非編碼短序列。成熟 miRNA 通過誘導靶 mRNA 降解或阻止其轉錄后翻譯，參與調控細胞增殖、分化與凋亡，繼而促進腫瘤的發生與發展。有 50% 左右的 miRNA 基因位于腫瘤相關脆性位點，提示 miRNA 很可能發揮原癌基因或抑癌基因的作用[25]。目前發現 miR143 和 miR145 與脂肪肉瘤的發生及發展有關。miR143 和 miR145 在脂肪肉瘤中表達下調，如果誘導 miR143 表達升高，能夠觀察到去分化脂肪肉瘤細胞出現生長抑制、凋亡增加的情況[26]。還有研究[27]表明，miR143 的表達可下調與細胞分裂有關的靶基因如核心蛋白復合體（polycomb repressive complex 1，PRC1）和 polo 樣激酶 1（polo-like kinase 1，PLK1）的表達，能夠調控細胞周期，結果提示，miR143 對脂肪肉瘤的作用可能是基于其對細胞周期的調控。目前 miRNA 主要是通過調控細胞周期，參與細胞增殖分化，最終促進 PRLPS 的發生與發展。
2.5 融合基因
融合基因相關的肉瘤約占所有肉瘤的三分之一。在許多情況下，融合基因的異常蛋白質產物充當異常轉錄調節因子，從而為腫瘤發生提供分子基礎。對于許多與融合基因相關的肉瘤，用于鑒定某些亞型肉瘤特有的特定易位的分子檢測，可用于診斷改進、預后評估或兩者兼而有之[28]。黏液樣和圓細胞型脂肪肉瘤，具有相同的相互易位 t（12; 16）（q13; p11）[29]，在該易位中，CHOP 基因或 TLS（易位于脂肪肉瘤）的新基因附近。FUS-CHOP 融合基因顯示與 Ewing 融合基因的序列同源性，它不能誘導 G1/S 期阻滯，這是 CHOP 致癌亞型的功能之一。目前，尚未在其他間質腫瘤中發現 FUS-CHOP 融合基因，其可能是黏液樣或圓細胞型脂肪肉瘤所特有，故 FUS-CHOP 基因對該型脂肪肉瘤有一定的診斷及鑒別診斷價值[30-31]。提示融合基因與腫瘤的發生及發展關系密切，融合基因的鑒定已被用作這些脂肪肉瘤亞型的診斷輔助。
總之，雖然隨著分子生物學技術的發展及進步，國內外關于 PRLPS 病因和發病機制的研究日漸增多并取得了一定的成果，有部分研究已經應用于治療并取得了一定的效果，但 PRLPS 的分子生物學特性及發病機理仍不十分清楚，沒有統一的共識或指南，尚需進一步的探索。
3 PRLPS 的治療
PRLPS 的治療原則是在手術適應證范圍內和保證安全的前提下，盡可能在符合安全切緣標準的情況下徹底切除腫瘤，并聯合放療、化療以及分子靶向治療。
3.1 手術切除
目前手術切除仍是 PRLPS 最主要的治療手段[32]，包括根治性切除術、擴大切除術、姑息切除術（也稱姑息性減瘤手術）。盡管手術切除率逐漸增高，但 PRLPS 術后復發率并沒有下降且預后較差。手術切除時應注意切除邊界盡量遠離腫瘤的肉眼邊界，盡量完整切除腫瘤的假包膜，必要時需聯合臟器切除以確保腫瘤的完整切除。有文獻[33]報道，PRLPS 完整切除率為 66%，部分切除率為 18.2%，探查活檢率為 7.9%，聯合臟器切除率為 7.8%，由于 PRLPS 在確診時通常瘤體較大、包繞重要的血管和器官，因此，通常無法實現顯微鏡下的 R0 切除，局部復發仍常見，特別是對于低度惡性腫瘤。大多數肉瘤專家將腹膜后肉瘤的完全切除定義為 R0 或者 R1，盡量達到 R0 切除，但是顯微鏡下切緣陽性也是可以理解的。由于 PRLPS 的罕見性、治療的復雜性、較差的預后以及較高的復發率，理想的評估和管理應該在具有多學科專業知識的中心進行[34]。
3.1.1 根治切除術
完整腫瘤切除是指術中不破壞腫瘤組織，沿腫瘤假包膜銳性分離，整塊切除腫瘤病灶，達到肉眼無腫瘤病灶殘留，術后病理學檢查證實切緣為陰性。初次發生的腫瘤與腹腔臟器之間間隙相對清晰，多數能夠完整切除，如腫瘤侵犯周圍臟器，則需要聯合單個或多個臟器切除，其中最常見的是聯合單側腎臟切除。對于復發的 PRLPS，建議也盡可能手術切除。多次手術后造成腹腔內粘連嚴重，聯合臟器的切除及重建造成正常解剖結構喪失都給術者帶來極大困難。對多次復發者，聯合臟器切除可增加切除的徹底性，常見的切除器官包括腎臟、脾、結腸、十二指腸等，根治性切除術后患者的預后要明顯好于部分切除或姑息性切除的患者[33]。
3.1.2 擴大切除術
腫瘤常侵及鄰近臟器，對于腫瘤雖累及鄰近臟器或血管但仍能切除者需行擴大切除或聯合臟器切除[35]。擴大切除可降低高分化脂肪肉瘤術后復發率，完整切除腫瘤后可繼續清除周圍可疑脂肪組織。聯合臟器切除主要以腎臟居多，但對主要臟器應盡量保留[36]。尤其注意的是，臟器的壓迫并不代表臟器受到侵犯，術中應適當選取部分組織送冰凍病理檢查，防止盲目擴大切除范圍[37]。
3.1.3 姑息性切除術
部分患者由于腫瘤體積大、相鄰關系復雜、腫瘤浸潤性生長等原因造成難以做到腫瘤根治性切除，可以選擇姑息性切除來解除壓迫及梗阻，緩減患者癥狀。姑息性切除旨在提高患者生活質量、延長生存時間以及盡可能保證重要器官的基本功能。但對于大多數患者，應避免進行姑息性減瘤手術，可能的例外是高分化脂肪肉瘤，姑息性減瘤手術可改善癥狀并延長生存期[37]。
3.2 放療
放療可以降低 PRLPS 局部復發率，治療效果與病理類型、腫瘤負荷、放療劑量及面積均有關。Kelly 等[38]對一組 204 例腹膜后軟組織肉瘤的回顧性研究發現，新輔助放療聯合手術的患者局部復發率比單純手術患者低，但二者的 5 年生存率比較差異無統計學意義（93% 比 85%，P>0.05）。于腹膜后軟組織肉瘤而言，雖然術前聯合新輔助化療可以降低局部復發率，但 5 年生存率并沒有升高。為了探討新輔助放療對 PRLPS 術后復發率及生存獲益的影響，Ecker 等[39]對一組 2 082 例 PRLPS 患者進行回顧性研究發現，術前放療聯合手術的患者比單純手術患者的中位生存期更長（129.2 個月比 89.3 個月），提出術前聯合新輔助放療可以提高 PRLPS 患者的生存率。但多數 PRLPS 的瘤體巨大，傳統放療需要對腹部進行大面積照射，易出現放射性腸炎、放射性盆腔器官損傷。為了降低放射性損傷，Harb 等[40]的研究發現，圖像引導的調強放射治療（IG-IMRT）可以減少對皮膚、骨髓及周圍組織的損傷，而且并發癥發生率更低，具有放射區域相對可控、放療劑量更高的特點。另外值得注意的是，放療會增加腹部組織粘連及纖維化，特別是位于重要血管周圍的腫瘤，放療引起的局部纖維化使得瘤床十分堅硬，強行切除腫瘤極有可能損傷血管而引起大出血[41-42]。由于外科手術治療是復發 PRLPS 的主要治療方式，但腹腔組織粘連與瘤床纖維化常極大地增加了手術難度，IG-IMRT 新技術的應用可能會改變給某些臨床治療方面的問題。
3.3 化療
化療對于 PRLPS 的作用尚存在爭議。PRLPS 對化療藥物的敏感度與病理分型相關，化療對高分化脂肪肉瘤無效，而黏液型、去分化型脂肪肉瘤對化療較敏感[43]。目前最主要的化療藥物為蒽環類（多柔比星）和異環磷酰胺，主要應用于無法切除的局部復發脂肪肉瘤、遠處轉移的高級別脂肪肉瘤等晚期患者。聯合化療優于單一化療，但其不良反應更大。一項多中心Ⅲ期臨床研究[44]結果表明，與單用多柔比星的患者相比，聯合化療組患者疾病無進展生存期平均延長 2.8 個月，但 2 組患者總生存期比較差異無統計學意義（P>0.05），而且不良反應發生率增加。曲貝替定（ETV743）和艾日布林已被歐洲藥物評審組織和美國食品和藥品管理局批準用于晚期脂肪肉瘤的新型化療藥物。曲貝替定是一種非鉑類細胞凋亡誘導劑，臨床研究[45]結果顯示，曲貝替定的療效優于達卡巴嗪，疾病無進展生存期提高了 2.7 個月，但 2 組患者總生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），且曲貝替定治療組的骨髓抑制等不良反應發生率高于達卡巴嗪治療組。艾日布林是一種非紫衫烷類微管抑制劑，Ⅲ期臨床研究[46]結果顯示，艾日布林治療組患者生存期優于達卡巴嗪治療組（13.5 個月比 11.5 個月），但艾日布林治療組患者不良反應發生率更高（67% 比 56%）。
3.4 分子靶向治療
近年出現了一些新型分子靶向藥物用于治療無法手術的晚期 PRLPS 患者，但多數藥物還在進行臨床試驗。Olaratumab 是一種血小板衍生生長因子（PDGF）Vα 抑制劑，有臨床試驗[47]結果顯示，相比單用阿霉素化療患者，阿霉素聯合 Olaratumab 化療的患者預期生存期提高了 11.8 個月，但多柔比星聯合 Olaratumab 化療增加了不良反應發生率。Pappo 等[48]報道了對 1 例黏液性脂肪肉瘤患者應用胰島素樣生長因子 1 受體的單抗 R1507 治療 4 周后腫瘤體積減小了 50%。Dong 等[49]的研究發現，應用血管內皮生長因子受體 V2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（阿帕替尼）治療 1 例黏液性脂肪肉瘤，結果發現，經過治療后患者獲得了 7 個月的疾病無進展生存期。根據目前的研究結果已知，12 號染色體上攜帶的 MDM2、CDK4、YEATS4、HMGA2 及 SAS 與 PRLPS 的形成有關，在體外直接作用于相關基因的發夾 RNA 可以抑制腫瘤細胞的增殖，如順-咪唑啉類似物可阻斷 MDM2 與 p53 的結合，下調對 p53 的抑制作用，增加 p53 的活性，從而促進腫瘤細胞凋亡，達到治療的目的[50]。有研究[51]表明，lncRNA 是惡性腫瘤發生起初和進展的重要調節因子，可能成為潛在的治療靶點。另外，如 p53-MDM2 抑制劑 RG7112、RG7388 等靶向藥物的出現為 PRLPS 患者擺脫反復外科手術的疾苦帶來希望[52-53]。
總體而言，近年發現了許多新型分子靶向治療藥物，多數藥物可以延長患者的疾病無進展生存期，但不良反應發生率也隨之增加。截至目前，PRLPS 的發病機制尚不明確，隨著對本病發病的分子學機制的進一步研究，分子靶向治療藥物已經逐漸成為治療 PRLPS 的重要方向。
4 小結與展望
PRLPS 是一種復發率高但較罕見的腫瘤，由于其發生位置較深且早期癥狀及體征不典型，導致早期診治變得較困難。手術切除為其最主要的治療手段，從單純切除腫瘤發展到擴大范圍切除以達到切緣陰性的方式；盡管 PRLPS 的手術切除率逐年增高，但即使達到臨床意義上的 R0 切除也仍然難以避免 PRLPS 的轉移和復發，這可能與 PRLPS 的多中心起源特性及組織學亞型、切除邊緣、組織學分級等有關，為了使達到更好的預后，延長患者的生命，提高患者的生存質量，需要采取手術切除、放化療以及分子靶向藥物治療的綜合治療。目前國內外對于 PRLPS 的病理亞型的臨床及基礎研究逐漸有新的進展，但在有效的治療措施方面的研究進展不明顯。因此，對患有 PRLPS 患者應該通過多學科綜合平臺討論；另外，由于 PRLPS 早期診治及治愈困難導致的生存率低和復發率高，隨著對 PRLPS 分子機制的進一步研究以及多中心病例研究，對 PRLPS 患者應進行多方式綜合治療，并加大分子靶向治療藥物方面的研究，通過大數據建立預測模型來對預測患有 PRLPS 患者治療后的復發可能性，如 Nomograms 為 PRLPS 患者提供個體化及疾病相關的生存估計且協助臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者已閱讀并了解《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李創坤參與論文選題和設計、文章撰寫；周曉指導文章的撰寫；凌家瑜、曾展濤、黃榕康對文章的知識性內容作批評性審閱；王輝負責獲取研究經費以及行政、技術或材料支持。
原發性腹膜后脂肪肉瘤（primary retroperitonealliposarcoma，PRLPS）為最常見的原發性腹膜后惡性腫瘤，可起源于腹膜后間隙正常脂肪組織，以腎周、腸系膜內較為多見[1]，占所有腫瘤的 0.07%～0.2%[2]，平均發病年齡 40～60 歲，男女發病率相近[3]。PRLPS早期無明顯臨床癥狀，隨著腫瘤體積逐漸增大，會伴隨一系列壓迫癥狀，患者往往因為腹部腫物不斷增大或腫瘤壓迫鄰近器官進而影響飲食、排尿及排便而就診[4]。PRLPS 結合患者病史、癥狀、體征、體格檢查及影像學檢查（B 超、CT、MRI 等）基本能夠診斷，但診斷金標準仍為活組織病理檢查和術后病理組織學檢查。PRLPS 的治療原則為及時且盡量完整切除腫瘤及受累的臟器或組織[5]，完整切除腫瘤是其最主要的治療方式，根治性切除效果良好。雖然由于手術技術的進步、手術方式等的不斷改進，手術切除率逐漸增高，但其術后復發率并沒有下降，預后較差仍是至今為止亟需解決的問題[6]。隨著 PRLPS 術后的病理分型及分子機制的不斷深入研究，越來越多的分子靶向藥物也逐漸應用于臨床。因此，對于 PRLPS 的治療可以采用以手術、放療、化療及分子靶向治療在內的綜合治療。我們現就目前對 PRLPS 發生、發展機制及診斷和綜合治療方面的研究進展進行綜述。
1 PRLPS 的病理分型
2000 年世界衛生組織（WHO）根據脂肪肉瘤的分子和細胞學特征、免疫組織化學特征將其分為高分化、去分化、黏液型或圓細胞型、多形型和混合型 5 種。其中高分化脂肪肉瘤又分為脂肪瘤樣型、硬化型、炎癥反應型 3 種亞型[7]。在脂肪肉瘤的不同亞型中，高分化型脂肪肉瘤是最常見的，其次是去分化脂肪肉瘤，黏液樣或圓細胞型和多形型脂肪肉瘤比較罕見[8]。高分化脂肪肉瘤無遠處轉移潛能，被稱為分化良好的脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤是指在分化良好的腫瘤內存在界限明顯的非脂肪性肉瘤組織區域，它們可能難以與未分化或未分類的“多形型”肉瘤區分開來，但其生物學行為明顯不同，它是高度惡性腫瘤，與分化良好的脂肪肉瘤相比，其具有更高的局部復發率，遠處轉移復發率為 20%～30%，而分化良好的脂肪肉瘤的遠處轉移復發率為 0，死亡風險高出 6 倍[6]。
2 PRLPS 的發病機制
目前 PRLPS 發病的分子機制尚不明確。從細胞遺傳學突變角度出發，特定病理亞型的 PRLPS 有特異性的分子學突變機制[9]。染色體異常導致融合蛋白產生，促進間葉細胞腫瘤發生，可能是脂肪肉瘤發生的關鍵因素，常見的有融合肉瘤-轉錄因子 C/EBP 的同源蛋白（fused in sarcoma-C/EBP homologous protein，FUS-CHOP）融合基因[10]的產生；同時人類染色體 12q13 的異常可能與脂肪肉瘤的發生有關，因為在 12q13 上存在多種脂肪肉瘤發生及發展相關的基因如 2 型雙微體（murine double-minute type 2，MDM2）[11]、p53、CDK4、YEATS4、HMGA2 等；另外，原癌基因 c-myc、Prune 基因及微小 RNA（microRNAs，miRNAs）的異常表達也是 PRLPS 發生及發展的重要因素[12]。
2.1 MDM2 與相關基因的協同作用
MDM2 是位于 12q13–15 區域的基因，在正常脂肪組織中，其表達蛋白與生長抑制蛋白 p53 相互抑制，二者的平衡保證了組織的正常增殖與分化。宮麗華等[13]的研究發現，在肉瘤變的腫瘤組織中 MDM2 過度擴增且其抑制 p53 的活性，使得腫瘤細胞過度擴增，這可能是 PRLPS 的發病機制之一；另有研究[14]也發現，MDM2 在體內的癌基因作用主要通過抑制野生型 p53 抑癌基因作用來實現。對 PRLPS 及脂肪瘤中的 MDM2 蛋白進行檢測發現，在 PRLPS 中蛋白表達陽性率為 64.9%，而在脂肪瘤中蛋白表達陽性率僅為 20.0%；PRLPS 在分化較差的類型（圓細胞型、多形型及去分化型中 MDM2 蛋白表達陽性率明顯高于其在分化良好的類型（高分化及黏液型）中的表達陽性率（93.3% 比 51.52%，P<0.05），提示 MDM2 基因過度表達可能與 PRLPS 的分化及惡性程度相關[12]。同時，12q13–15 也存在多種脂肪源性腫瘤發生及發展相關的基因（CDK4、YEATS4、HMGA2 等），因此基因之間協同作用也起著不可忽視的作用，包括脂肪肉瘤在內的多種肉瘤中發現了 CDK4 的擴增[15]，CDK4 與 MDM2 的頻繁關聯提示了兩者對抗 p53 功能的協同作用，表明 CDK4 在脂肪肉瘤細胞系中的敲低或用 CDK4/6 抑制劑處理這些細胞可抑制其增殖；有研究[16]提示，通過免疫組織化學染色檢測 MDM2 和 CDK4 過表達可能有助于診斷分化良好和去分化的脂肪肉瘤；還有研究[17]報道，過表達的 YEATS4 可與擴增的 MDM2 協同作用以阻斷 p53 功能；HMGA2 基因的產物是一種高遷移率的蛋白質組，可以在衰老細胞的染色質上積累，形成衰老相關的異染色灶，但其促進衰老的能力可被 MDM2 和 CDK4 的過表達抵消[18]；HMGA2 基因在脂肪肉瘤中不僅存在基因擴增，而且經常進行基因內或閉合的基因外重排，通過與腫瘤 DNA 相融合，使細胞周期發生改變，因此，HMGA2 基因的過表達是脂肪肉瘤發生及發展的一個特征[19]。綜上，MDM2 不僅通過抑制野生型 p53 抑癌基因來促進 PRLPS 的發生及發展，與多種基因之間的協同作用也成為 PRLPS 的發生機制之一。
2.2 c-myc 基因表達異常
c-myc 基因作為 myc 基因家族重要成員之一，該基因突變能夠促進細胞分裂，參與多種腫瘤的發生及發展。c-myc 基因在靜止期細胞進入細胞周期時表達上調，當其出現過表達時，能夠獨立或與其他因子共同作用引起細胞惡性轉化，導致腫瘤的發生[20]。季雪梅等[21]的研究發現，脂肪肉瘤患者中c-myc 表達陽性率明顯高于其在人體正常脂肪組織及脂肪瘤組織中的表達陽性率（38.09% 比 5.00%），結果提示，c-myc 表達異常可能與脂肪肉瘤的發生相關；另外，低分化類型脂肪肉瘤中 c-myc 表達陽性率明顯高于高分化類型，提示 c-myc 的過度表達可能與脂肪肉瘤的惡性程度相關。在脂肪肉瘤中，c-myc 基因可能通過擴增、染色體易位、點突變、插入突變、mRNA 結構改變、低甲基化等調控腫瘤的發生及發展[22]。
2.3 Prune-nm23-H1 機制
研究[23]表明，在染色體 lq21–23 區域存在 Prune 基因 20，其編碼產生的 Prune 蛋白可結合并下調 nm23-H1（即二磷酸核苷激酶）的活性，前者在人體正常組織中的表達平衡及協調功能是細胞正常增殖的重要因素，而后者則是一種具有腫瘤轉移作用的細胞因子。有研究[24]發現，在脂肪肉瘤組織中 Prune 基因過度表達導致 nm23-H1 活性降低，導致其對細胞增殖的調控能力降低，進而促進腫瘤的發生與發展。目前對于 Prune 基因在 PRLPS 發病機制研究尚較少，主要是降低 nm23-H1，從而促進腫瘤的發生，因此，期待后續 Prune 基因在 PRLPS 發病機制方面的研究。
2.4 miRNAs 異常表達
miRNAs 是一類具有調控功能保守的內源性、單鏈、非編碼短序列。成熟 miRNA 通過誘導靶 mRNA 降解或阻止其轉錄后翻譯，參與調控細胞增殖、分化與凋亡，繼而促進腫瘤的發生與發展。有 50% 左右的 miRNA 基因位于腫瘤相關脆性位點，提示 miRNA 很可能發揮原癌基因或抑癌基因的作用[25]。目前發現 miR143 和 miR145 與脂肪肉瘤的發生及發展有關。miR143 和 miR145 在脂肪肉瘤中表達下調，如果誘導 miR143 表達升高，能夠觀察到去分化脂肪肉瘤細胞出現生長抑制、凋亡增加的情況[26]。還有研究[27]表明，miR143 的表達可下調與細胞分裂有關的靶基因如核心蛋白復合體（polycomb repressive complex 1，PRC1）和 polo 樣激酶 1（polo-like kinase 1，PLK1）的表達，能夠調控細胞周期，結果提示，miR143 對脂肪肉瘤的作用可能是基于其對細胞周期的調控。目前 miRNA 主要是通過調控細胞周期，參與細胞增殖分化，最終促進 PRLPS 的發生與發展。
2.5 融合基因
融合基因相關的肉瘤約占所有肉瘤的三分之一。在許多情況下，融合基因的異常蛋白質產物充當異常轉錄調節因子，從而為腫瘤發生提供分子基礎。對于許多與融合基因相關的肉瘤，用于鑒定某些亞型肉瘤特有的特定易位的分子檢測，可用于診斷改進、預后評估或兩者兼而有之[28]。黏液樣和圓細胞型脂肪肉瘤，具有相同的相互易位 t（12; 16）（q13; p11）[29]，在該易位中，CHOP 基因或 TLS（易位于脂肪肉瘤）的新基因附近。FUS-CHOP 融合基因顯示與 Ewing 融合基因的序列同源性，它不能誘導 G1/S 期阻滯，這是 CHOP 致癌亞型的功能之一。目前，尚未在其他間質腫瘤中發現 FUS-CHOP 融合基因，其可能是黏液樣或圓細胞型脂肪肉瘤所特有，故 FUS-CHOP 基因對該型脂肪肉瘤有一定的診斷及鑒別診斷價值[30-31]。提示融合基因與腫瘤的發生及發展關系密切，融合基因的鑒定已被用作這些脂肪肉瘤亞型的診斷輔助。
總之，雖然隨著分子生物學技術的發展及進步，國內外關于 PRLPS 病因和發病機制的研究日漸增多并取得了一定的成果，有部分研究已經應用于治療并取得了一定的效果，但 PRLPS 的分子生物學特性及發病機理仍不十分清楚，沒有統一的共識或指南，尚需進一步的探索。
3 PRLPS 的治療
PRLPS 的治療原則是在手術適應證范圍內和保證安全的前提下，盡可能在符合安全切緣標準的情況下徹底切除腫瘤，并聯合放療、化療以及分子靶向治療。
3.1 手術切除
目前手術切除仍是 PRLPS 最主要的治療手段[32]，包括根治性切除術、擴大切除術、姑息切除術（也稱姑息性減瘤手術）。盡管手術切除率逐漸增高，但 PRLPS 術后復發率并沒有下降且預后較差。手術切除時應注意切除邊界盡量遠離腫瘤的肉眼邊界，盡量完整切除腫瘤的假包膜，必要時需聯合臟器切除以確保腫瘤的完整切除。有文獻[33]報道，PRLPS 完整切除率為 66%，部分切除率為 18.2%，探查活檢率為 7.9%，聯合臟器切除率為 7.8%，由于 PRLPS 在確診時通常瘤體較大、包繞重要的血管和器官，因此，通常無法實現顯微鏡下的 R0 切除，局部復發仍常見，特別是對于低度惡性腫瘤。大多數肉瘤專家將腹膜后肉瘤的完全切除定義為 R0 或者 R1，盡量達到 R0 切除，但是顯微鏡下切緣陽性也是可以理解的。由于 PRLPS 的罕見性、治療的復雜性、較差的預后以及較高的復發率，理想的評估和管理應該在具有多學科專業知識的中心進行[34]。
3.1.1 根治切除術
完整腫瘤切除是指術中不破壞腫瘤組織，沿腫瘤假包膜銳性分離，整塊切除腫瘤病灶，達到肉眼無腫瘤病灶殘留，術后病理學檢查證實切緣為陰性。初次發生的腫瘤與腹腔臟器之間間隙相對清晰，多數能夠完整切除，如腫瘤侵犯周圍臟器，則需要聯合單個或多個臟器切除，其中最常見的是聯合單側腎臟切除。對于復發的 PRLPS，建議也盡可能手術切除。多次手術后造成腹腔內粘連嚴重，聯合臟器的切除及重建造成正常解剖結構喪失都給術者帶來極大困難。對多次復發者，聯合臟器切除可增加切除的徹底性，常見的切除器官包括腎臟、脾、結腸、十二指腸等，根治性切除術后患者的預后要明顯好于部分切除或姑息性切除的患者[33]。
3.1.2 擴大切除術
腫瘤常侵及鄰近臟器，對于腫瘤雖累及鄰近臟器或血管但仍能切除者需行擴大切除或聯合臟器切除[35]。擴大切除可降低高分化脂肪肉瘤術后復發率，完整切除腫瘤后可繼續清除周圍可疑脂肪組織。聯合臟器切除主要以腎臟居多，但對主要臟器應盡量保留[36]。尤其注意的是，臟器的壓迫并不代表臟器受到侵犯，術中應適當選取部分組織送冰凍病理檢查，防止盲目擴大切除范圍[37]。
3.1.3 姑息性切除術
部分患者由于腫瘤體積大、相鄰關系復雜、腫瘤浸潤性生長等原因造成難以做到腫瘤根治性切除，可以選擇姑息性切除來解除壓迫及梗阻，緩減患者癥狀。姑息性切除旨在提高患者生活質量、延長生存時間以及盡可能保證重要器官的基本功能。但對于大多數患者，應避免進行姑息性減瘤手術，可能的例外是高分化脂肪肉瘤，姑息性減瘤手術可改善癥狀并延長生存期[37]。
3.2 放療
放療可以降低 PRLPS 局部復發率，治療效果與病理類型、腫瘤負荷、放療劑量及面積均有關。Kelly 等[38]對一組 204 例腹膜后軟組織肉瘤的回顧性研究發現，新輔助放療聯合手術的患者局部復發率比單純手術患者低，但二者的 5 年生存率比較差異無統計學意義（93% 比 85%，P>0.05）。于腹膜后軟組織肉瘤而言，雖然術前聯合新輔助化療可以降低局部復發率，但 5 年生存率并沒有升高。為了探討新輔助放療對 PRLPS 術后復發率及生存獲益的影響，Ecker 等[39]對一組 2 082 例 PRLPS 患者進行回顧性研究發現，術前放療聯合手術的患者比單純手術患者的中位生存期更長（129.2 個月比 89.3 個月），提出術前聯合新輔助放療可以提高 PRLPS 患者的生存率。但多數 PRLPS 的瘤體巨大，傳統放療需要對腹部進行大面積照射，易出現放射性腸炎、放射性盆腔器官損傷。為了降低放射性損傷，Harb 等[40]的研究發現，圖像引導的調強放射治療（IG-IMRT）可以減少對皮膚、骨髓及周圍組織的損傷，而且并發癥發生率更低，具有放射區域相對可控、放療劑量更高的特點。另外值得注意的是，放療會增加腹部組織粘連及纖維化，特別是位于重要血管周圍的腫瘤，放療引起的局部纖維化使得瘤床十分堅硬，強行切除腫瘤極有可能損傷血管而引起大出血[41-42]。由于外科手術治療是復發 PRLPS 的主要治療方式，但腹腔組織粘連與瘤床纖維化常極大地增加了手術難度，IG-IMRT 新技術的應用可能會改變給某些臨床治療方面的問題。
3.3 化療
化療對于 PRLPS 的作用尚存在爭議。PRLPS 對化療藥物的敏感度與病理分型相關，化療對高分化脂肪肉瘤無效，而黏液型、去分化型脂肪肉瘤對化療較敏感[43]。目前最主要的化療藥物為蒽環類（多柔比星）和異環磷酰胺，主要應用于無法切除的局部復發脂肪肉瘤、遠處轉移的高級別脂肪肉瘤等晚期患者。聯合化療優于單一化療，但其不良反應更大。一項多中心Ⅲ期臨床研究[44]結果表明，與單用多柔比星的患者相比，聯合化療組患者疾病無進展生存期平均延長 2.8 個月，但 2 組患者總生存期比較差異無統計學意義（P>0.05），而且不良反應發生率增加。曲貝替定（ETV743）和艾日布林已被歐洲藥物評審組織和美國食品和藥品管理局批準用于晚期脂肪肉瘤的新型化療藥物。曲貝替定是一種非鉑類細胞凋亡誘導劑，臨床研究[45]結果顯示，曲貝替定的療效優于達卡巴嗪，疾病無進展生存期提高了 2.7 個月，但 2 組患者總生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），且曲貝替定治療組的骨髓抑制等不良反應發生率高于達卡巴嗪治療組。艾日布林是一種非紫衫烷類微管抑制劑，Ⅲ期臨床研究[46]結果顯示，艾日布林治療組患者生存期優于達卡巴嗪治療組（13.5 個月比 11.5 個月），但艾日布林治療組患者不良反應發生率更高（67% 比 56%）。
3.4 分子靶向治療
近年出現了一些新型分子靶向藥物用于治療無法手術的晚期 PRLPS 患者，但多數藥物還在進行臨床試驗。Olaratumab 是一種血小板衍生生長因子（PDGF）Vα 抑制劑，有臨床試驗[47]結果顯示，相比單用阿霉素化療患者，阿霉素聯合 Olaratumab 化療的患者預期生存期提高了 11.8 個月，但多柔比星聯合 Olaratumab 化療增加了不良反應發生率。Pappo 等[48]報道了對 1 例黏液性脂肪肉瘤患者應用胰島素樣生長因子 1 受體的單抗 R1507 治療 4 周后腫瘤體積減小了 50%。Dong 等[49]的研究發現，應用血管內皮生長因子受體 V2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（阿帕替尼）治療 1 例黏液性脂肪肉瘤，結果發現，經過治療后患者獲得了 7 個月的疾病無進展生存期。根據目前的研究結果已知，12 號染色體上攜帶的 MDM2、CDK4、YEATS4、HMGA2 及 SAS 與 PRLPS 的形成有關，在體外直接作用于相關基因的發夾 RNA 可以抑制腫瘤細胞的增殖，如順-咪唑啉類似物可阻斷 MDM2 與 p53 的結合，下調對 p53 的抑制作用，增加 p53 的活性，從而促進腫瘤細胞凋亡，達到治療的目的[50]。有研究[51]表明，lncRNA 是惡性腫瘤發生起初和進展的重要調節因子，可能成為潛在的治療靶點。另外，如 p53-MDM2 抑制劑 RG7112、RG7388 等靶向藥物的出現為 PRLPS 患者擺脫反復外科手術的疾苦帶來希望[52-53]。
總體而言，近年發現了許多新型分子靶向治療藥物，多數藥物可以延長患者的疾病無進展生存期，但不良反應發生率也隨之增加。截至目前，PRLPS 的發病機制尚不明確，隨著對本病發病的分子學機制的進一步研究，分子靶向治療藥物已經逐漸成為治療 PRLPS 的重要方向。
4 小結與展望
PRLPS 是一種復發率高但較罕見的腫瘤，由于其發生位置較深且早期癥狀及體征不典型，導致早期診治變得較困難。手術切除為其最主要的治療手段，從單純切除腫瘤發展到擴大范圍切除以達到切緣陰性的方式；盡管 PRLPS 的手術切除率逐年增高，但即使達到臨床意義上的 R0 切除也仍然難以避免 PRLPS 的轉移和復發，這可能與 PRLPS 的多中心起源特性及組織學亞型、切除邊緣、組織學分級等有關，為了使達到更好的預后，延長患者的生命，提高患者的生存質量，需要采取手術切除、放化療以及分子靶向藥物治療的綜合治療。目前國內外對于 PRLPS 的病理亞型的臨床及基礎研究逐漸有新的進展，但在有效的治療措施方面的研究進展不明顯。因此，對患有 PRLPS 患者應該通過多學科綜合平臺討論；另外，由于 PRLPS 早期診治及治愈困難導致的生存率低和復發率高，隨著對 PRLPS 分子機制的進一步研究以及多中心病例研究，對 PRLPS 患者應進行多方式綜合治療，并加大分子靶向治療藥物方面的研究，通過大數據建立預測模型來對預測患有 PRLPS 患者治療后的復發可能性，如 Nomograms 為 PRLPS 患者提供個體化及疾病相關的生存估計且協助臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者已閱讀并了解《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李創坤參與論文選題和設計、文章撰寫；周曉指導文章的撰寫；凌家瑜、曾展濤、黃榕康對文章的知識性內容作批評性審閱；王輝負責獲取研究經費以及行政、技術或材料支持。