引用本文： 王傑, 陳啟龍. 胰腺癌與糖尿病關聯性分析的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(2): 245-251. doi: 10.7507/1007-9424.201905043 復制
目前，胰腺癌已經成為全球第 7 大癌癥相關的死亡原因[1]。根據中國國家癌癥中心 2018 年的統計數據[2-3]顯示，胰腺癌現已位于中國城市男性惡性腫瘤發病率的第 8 位。在北京市和上海市的人群惡性腫瘤死亡率報道中，胰腺癌患者的死亡率已上升至第 5 位[1]。胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，缺乏早期明確診斷胰腺癌的可靠指標。胰腺癌常表現為上腹部不適、腰背部疼痛、消化不良或腹瀉等癥狀，待癥狀出現時大多已屬中晚期[1]。因此，明確胰腺癌發生的高危因素及早期臨床特征性表現對于胰腺癌患者的早期診斷和早期治療有著重要意義。糖尿病在胰腺癌中較常見（約 50%），超過五分之一的胰腺癌在無胰腺癌癥狀時即已診斷為糖尿病[4]。有研究者[4]指出，胰腺癌和糖尿病有著特殊的關聯，長期 2 型糖尿病（T2DM）是胰腺癌的危險因素，同時流行病學研究[5]結果也指出，胰腺癌也是一個具體機制不明確的導致糖尿病的原因。如有文獻[6]報道，患有胰腺癌的患者可能出現新發糖尿病或現有糖尿病癥狀惡化的現象；另有文獻[1]報道，74%～88% 的患者在診斷出胰腺導管腺癌之前不到 24 個月就診斷出糖尿病。結果提示，胰腺癌和糖尿病表現出“雙重因果關系”，但是胰腺癌和糖尿病之間的明確關系尚無明確定論。近年來，研究者們對這二者之間關聯性的分析與研究越來越重視。筆者現就近年胰腺癌與糖尿病關聯性分析的相關研究作一簡要綜述，以分析糖尿病對于胰腺癌的影響。
1 糖尿病是胰腺癌的高危因素之一
糖尿病與胰腺癌之間有一定的關系，這一觀點已有許多流行病學的研究和報道支持。有研究[4]報道，約有 50% 的胰腺癌患者在明確診斷出胰腺癌前就已被確診為糖尿病患者。Aggarwal 等[7]對 1995–2009 年期間在梅奧診所初級保健診所最終被診斷為胰腺癌的患者（前 2 年至少有 1 次就診記錄）進行了回顧性分析，結果發現，在 111 例胰腺癌患者中有 52 例（47%）伴有糖尿病，其中 30 例（58%）為新發糖尿病且 24 例（80%）在糖尿病發病期間并無癌癥特異性癥狀，而其實際上在胰腺癌確診前糖尿病已持續存在 0.5～35 個月（中位持續時間為 6.5 個月），胰腺癌的發病與醫生確診糖尿病的時間延遲 0.25～14 個月（中位延遲時間為 2.5個月）。
Aggarwal 等[7]對年齡>50 歲的 2 122 例確診為糖尿病的患者，以及在確診為糖尿病后 3 年內被診斷出胰腺癌的患者進行了巢式病例對照研究。結果發現，2 122 例患者中有 18 例（0.85%）在被確診為糖尿病后的 3 年內被診斷出胰腺癌，其中有 10 例（56%）患者在首次達到糖尿病診斷標準后 6 個月內被診斷出胰腺癌，該隊列中胰腺癌發生的觀察與預期比率為 7.94 ［95% CI 為（4.70，12.55）］；與未患胰腺癌者比較，患胰腺癌者在 69 歲后可能達到糖尿病診斷標準的風險更高 ［OR=4.52，95% CI 為（1.61，12.74）］；另外該研究還發現，約 1% 超過 50 歲的糖尿病患者將在首次達到糖尿病標準的 3 年內被診斷出胰腺癌。以上研究結果提示，超過 50 歲的糖尿病患者相較于未患糖尿病的一般人，3 年內患胰腺癌的風險較高。
盡管有證據[5]表明，T2DM 患者罹患胰腺癌的風險要比未患 T2DM 的一般人高 1.5 至 2 倍，但胰島素抵抗現象與糖尿病癥狀很有可能是因為有癌前病變或未被確診的胰腺癌存在而出現的。因此，還不能將新發糖尿病作為早期胰腺癌的標志，其實用性還需要進一步研究與評估，也有研究者對此進行了研究。
Boursi 等[4]于 2017 年提出了評估新發糖尿病預測罹患胰腺癌風險的臨床評估模型，研究者以年齡>35 歲且在診斷為糖尿病后有 3 年及以上完整就診和隨訪記錄的患者作為納入標準，對一個代表英國人口的數據庫的 1995–2013 年期間的患者進行了回顧性隊列研究，納入候選的預測因子有糖尿病診斷時可用的流行病學和臨床特征，利用受試者操作特征曲線來建立風險評估模型，評估校準則利用 Hosmer-Lemeshow 來測試，使用引導程序在內部驗證結果，該研究共納入了 109 385 例符合標準的新發糖尿病患者，結果顯示，有 390 例（0.4%）新發糖尿病患者在確診糖尿病后的 3 年內診斷出胰腺癌，最終模型 ［受試者操作特征曲線下面積=0.82，95% CI 為（0.75，0.89）］ 包括年齡、體質量指數（BMI）、BMI 變化、吸煙、使用質子泵抑制劑、抗糖尿病藥物、糖化血紅蛋白、膽固醇、血紅蛋白、肌酸酐和堿性磷酸酶，將最終胰腺癌篩查的預測風險閾值在 3 年內設定為 1% 時，模型結果顯示，只有 6.19% 的新發糖尿病患者需要進行下一步診斷胰腺癌的檢查，其確診胰腺癌的敏感性為 44.7%、特異性為 94.0%、陽性預測值為 2.6%。該研究是基于廣泛可用的臨床參數開發的風險模型，可以幫助識別可能受益于胰腺癌篩查的新發糖尿病患者。但該研究依然存在缺陷，如該研究所用數據庫缺乏家族史及飲食模式的記錄，同時缺乏遺傳多態性記錄，盡管如此，目前該模型顯示出了較好的預測能力，但它無法評估早期和晚期疾病以及對胰腺癌存活的全面影響。該模型的具體效果需要行前瞻性研究進一步證明。
Boursi 等[4]開發并內部驗證了一種易于自動化且價格低廉的臨床預測工具，可用于在新發糖尿病患者中識別胰腺癌風險較高的個體，這可在我國具有完整記錄的三甲醫院行外部試驗以進一步驗證并完善該預測工具，可以該模型為基礎繼續完善并最終建立符合我國患者的預測模型。
2 糖尿病導致胰腺癌的具體機制
糖尿病導致胰腺癌的具體機制并不明確，結合相關文獻，筆者總結，其主要機制可能有以下幾個方面。
2.1 胰島素可能與抑制肝臟葡萄糖的釋放有關
T2DM 與胰島素抑制肝臟葡萄糖的釋放有關；與此同時，由于未能提高外圍（主要是骨骼肌）的葡萄糖利用率，T2DM 患者機體為增加最初的胰島素水平，胰島 β 細胞會試圖克服胰島素抵抗[8]。隨著時間的推移，T2DM 患者會發生進行性的胰島 β 細胞衰竭，從而導致了 T2DM 的發生以及未折疊蛋白反應途徑的異常激活，這可能誘導細胞凋亡和衰老，導致胰島 β 細胞數量減少[9]。然而，肥胖和 T2DM 可能導致個體內長時間的高胰島素水平、機體持續性地維持胰島 β 細胞克服胰島素抵抗的狀態，從而維持肝臟葡萄糖的體內平衡[10]。
由胰島 β 細胞釋放的胰島素排出到胰腺內部的門靜脈循環中，胰島 β 細胞由相鄰的胰島腺泡和導管細胞提供血供，這兩種類型的細胞都毗鄰胰島細胞，且這兩種類型的細胞可能是由門靜脈內循環提供血液供應。
胰腺的內分泌細胞主要是由產生胰島素的 β 細胞組成，但也存在其他細胞類型如胰高血糖素細胞。胰島細胞主要由動脈供血，這些動脈血有部分排入到胰腺內門靜脈循環，作為相鄰的胰島腺泡細胞和導管細胞的血液供應，這些富含胰島素的血液對這些細胞提供營養。胰島腺泡細胞和導管細胞構成腺泡細胞，這種腺泡細胞很大并且具有許多富含酶的酶原顆粒。胰島 β 細胞與胰島腺泡細胞和導管細胞的這種毗鄰關系，使高水平的胰島素受體和在該區域中可能出現的細胞中胰島素樣生長因子Ⅰ受體相互作用，產生了所謂的神經毒素作用，使胰腺癌細胞加速生長和擴散。因此，肥胖和糖尿病前期或早期 T2DM 患者的胰島素抵抗導致的高胰島素血癥尤其是胰腺內的高胰島素血癥，可能是胰腺癌風險增加的原因之一[11]。
高胰島素水平容易激活胰島素抵抗狀態和胰島素樣生長因子Ⅰ受體以及它們的混合形式，這可能導致在這些胰腺區域出現有絲分裂的過度活化。因此，長期的胰島素抵抗狀態與多年的高胰島素血癥、高血糖傾向、逐漸惡化的 β 細胞功能和炎癥作用相互結合，從而增加胰腺癌發生的風險[8, 12]。
慢性高血糖癥與晚期糖基化終產物水平升高相關，晚期糖基化終產物激活其受體后，維持慢性炎癥途徑并激活 K-ras[13-14]。晚期糖基化終產物受體是免疫球蛋白超家族中的一類受體，也結合 S100 蛋白家族的成員，參與并形成炎癥和癌癥，包括胰腺癌。因此，過度活化的晚期糖基化終產物受體可能導致 T2DM 患者的胰腺癌發病率更高，并且可能導致新發糖尿病患者胰腺癌的加速增長，因為此類患者的血糖控制通常出現惡化。
對于胰腺內部細胞相互的作用關系現還沒有明確的結論。需進一步進行臨床與細胞學研究來完善與明確它們的相互作用關系。
2.2 肥胖
肥胖會使胰腺癌的患病風險增加[15]。胰腺癌發病率和病死率的增長可能部分歸因于肥胖癥的增多[15]。肥胖導致胰腺惡性腫瘤可能有許多的機制，如導致高胰島素血癥和胰島素抵抗[16]。有證據[17]表明，除了一般的肥胖測量指標如 BMI，其他指標如內臟肥胖與代謝疾病和胃腸癌（包括胰腺癌）也有很強的關聯。肥胖狀態會導致脂肪組織功能障礙，這不僅是胰島素抵抗的發病機制，而且還會促進胰島素抵抗的發展，進而發展為胰腺癌[17]。
3 胰腺癌所致的糖尿病或高血糖癥狀以及其二者的關系
3.1 胰腺癌致糖尿病
越來越多的證據表明，胰腺癌會導致糖尿病的發生。
Pannala 等[18]招募了 512 例新確診的胰腺癌患者（病例組）和 933 例年齡相近的非胰腺癌患者（對照組）行前瞻性研究，同時對胰十二指腸切除術后的 105 例患者測量了空腹血糖（空腹血糖≥126 mg/dL或已在接受糖尿病治療者被歸入糖尿病患者），結果顯示，與對照組相比，糖尿病在病例組中更為高發（47% 比 7%，P<0.001）且主要是新發病（持續時間<2 年，74% 比 52%，P=0.002）；該研究還發現，在胰腺癌患者中伴糖尿病患者較不伴糖尿病患者的年齡較大 ［（68±10）歲比（64±12）歲，P<0.001］、BMI 值更大 ［（30±6）kg/m2比（27±5）kg/m2，P<0.001］、有糖尿病家族史的頻率更高（47% 比 31%，P<0.001）；胰腺癌患者中糖尿病患病率并沒有因腫瘤分期或部位（頭部或體尾部）等差異而不同。胰腺癌伴糖尿病患者通過胰十二指腸切除術后，新發糖尿病患者中有 57%（17/30）的患者糖尿病癥狀得到了解決，而長期糖尿病患者則沒有明顯變化（P=0.009）。該研究中幾乎一半的患者患有糖尿病，且通常是新發病，常通過腫瘤切除來緩解胰腺癌癥狀，之后伴隨的糖尿病癥狀也相應地得到了緩解。這在一定程度上證明了胰腺癌導致糖尿病這一結論。
Chari 等[19]收集了 1985 年 1 月 15 日至 2004 年 7 月 9 日期間梅奧診所的胰腺癌患者的就診醫療記錄，并以年齡、性別相匹配的當地居民作為對照組進行病例對照研究。該研究者以門診患者在確診為胰腺癌前 60 個月具有空腹血糖記錄作為納入標準，并將其每間隔 12 個月作為一組，共計納入 736 例胰腺癌患者即病例組，以及 1 875 例非胰腺癌患者為對照組（所采用的糖尿病診斷標準為任何空腹血糖≥126 mg/dL 或接受糖尿病治療，且在 24 個月內診斷的糖尿病定義為糖尿病新發病）。結果顯示，與對照組相比，病例組在診斷前 60 個月內診斷出糖尿病的比例較高（40.2% 比 19.2%，P<0.000 1），在診斷前 48～60 個月（P=0.76）和診斷前 36～48 個月（P=0.06）時 2 組診斷出糖尿病的比例接近，而在診斷前 24～36 個月（P=0.04）、診斷前 12～24 個月（P<0.001）和診斷前 0～12 個月（P<0.001）時，病例組中診斷出糖尿病的比例也更高；并且與對照組相比，糖尿病在胰腺癌患者中的患病率較高（40%）且多是新發糖尿病（52.3% 比 23.6%，P<0.000 1）。篩查胰腺癌誘導的糖尿病的特定生物標志物可能有助于在臨床中篩查新發糖尿病中的胰腺癌患者，但此研究存在一個局限性：該研究中的病例有很大一部分只有 1 次關于血糖的記錄，即接近胰腺癌診斷日期時的醫療記錄中沒有先前的空腹血糖記錄，而這些記錄可能有助于分析胰腺癌中糖尿病的患病率。
對于胰腺癌會導致糖尿病的發生這一結論，研究還在繼續，并無明確結論。而胰腺癌患者存在胰腺功能受損這一結論較為明確，這可能是導致糖尿病的一個原因，兩者的相互作用需進一步研究才可得出。
3.2 胰腺癌致糖尿病的具體機制
胰腺癌導致糖尿病的具體機制現無明確定論，現結合相關文獻，筆者總結，其主要機制可能有以下幾個方面。
3.2.1 類似 T2DM 的發病機制
在血糖正常的個體中，外周胰島素抵抗是存在的，但是往往通過增加胰島素分泌來補償。隨著胰島素抵抗的不斷惡化和 β 細胞進行性的功能障礙，導致正常 β 細胞的量逐步減少，最后促使 T2DM 的發生[20-21]。同樣，胰島素抵抗現象可能也存在于胰腺癌患者中，該類患者存在糖耐量受損和 β 細胞進行性功能障礙，這與糖尿病的發展相似[22]。
3.2.2 β 細胞功能障礙
20 多年來，人們一直假設胰腺癌會導致糖尿病。最初體外實驗顯示，孤立的糊精蛋白[23]和晚期糖基化終產物的配體 S100A8 N 端肽[24]導致胰島素抵抗，但它們對 β 細胞的影響是未知的。2012 年由梅奧診所和安德森癌癥中心合作的研究已經公認了 β 細胞功能障礙的腫瘤直接分泌介質的存在[25]。有研究[25]利用基因芯片技術分析已知的能夠抑制胰島素分泌的胰腺癌細胞系，該研究得到了 18 種上調的蛋白質，其中腎上腺髓質素是一種已知的抑制胰島素分泌的氨基酸肽[6]。腎上腺髓質系統能夠分泌多種激素。在胰腺中，腎上腺髓質系統的受體存在于 β 細胞上[26]，并在胰島的 F 細胞中特異性表達[27]，但這些觀察結果的重要性仍不清楚。
3.2.3 胰島素抵抗現象
胰島素抵抗現象普遍存在于胰腺癌患者中，甚至存在于空腹血糖正常的患者中[27]，而在胰腺癌被切除后，胰島素抵抗癥狀則會消退[18]。在受體后水平，胰島素信號經過胰島素受體底物蛋白，通過不同的下游通路傳遞，用于控制和調節胰島素敏感細胞的代謝與細胞增殖[28]。T2DM 中，胰島素敏感細胞在代謝途徑中存在選擇性耐藥，但在增殖途徑中仍存在敏感性且耐藥發生在受體后水平[29]。胰腺癌患者發生的胰島素抵抗現象也被認為是發生在受體后水平，這與 T2DM 類似。支持這一觀點的證據來自于胰腺癌誘發糖尿病患者與單純糖尿病患者以及健康人比較的對照試驗研究[29]，該研究對比了上述人群骨骼肌中糖原分解的差異，結果發現，胰腺癌誘發的糖尿病患者與單純糖尿病患者相比，胰島素結合受體、絡氨酸激酶活性、胰島素受體底物 1 和葡萄糖轉運蛋白 4 水平類似。此外，在胰腺癌患者的骨骼肌中觀察到胰島素調節代謝通路的下游效應因子—磷酸肌醇-3-激酶（PIK3）的作用受損和葡萄糖攝取受損[30]。截止到現在（2019 年），胰腺癌細胞能夠分泌胰島素抵抗的介質依然是一種假設[31]。
4 使用糖尿病藥物對胰腺癌發病的影響
糖尿病藥物的使用也可能是一個胰腺癌發病的影響因素，盡管相關的流行病學數據較少。目前還是有相關研究[32-34]報道，糖尿病藥物二甲雙胍可以降低胰腺癌的患病率，而使用磺脲類或胰島素的患者可能會增加胰腺癌風險。目前治療糖尿病的主要藥物為：二甲雙胍、磺脲類或胰島素等。
4.1 二甲雙胍對胰腺癌發病率的影響
Sadeghi 等[34]對 2000–2009 年期間在安德森癌癥中心診斷為胰腺癌伴糖尿病的 302 例患者進行了回顧性分析。結果顯示，二甲雙胍的使用與胰腺癌伴糖尿病患者的預后改善有關，應在獨立研究中予以證實。其結論表示，使用二甲雙胍的胰腺癌伴糖尿病患者的預后能夠改善，可能是因為二甲雙胍能夠降低胰島素抵抗狀態，從而降低了胰島素循環水平，減緩了胰腺癌的進展。但該結論仍需進一步驗證。Lee 等[35]在對安德森癌癥中心自 2004–2008 年期間收治的 973 例胰腺癌患者（病例組，其中 259 例伴糖尿病）和 863 例未患胰腺癌的人群（對照組，其中 109 例為糖尿病患者）進行了病例對照研究，結果顯示，糖尿病患者中服用二甲雙胍的患者罹患胰腺癌的風險明顯低于未服用二甲雙胍的患者 ［OR=0.38，95% CI 為（0.22，0.69），P=0.001］。
但 Singh 等[36]在對抗糖尿病藥物與糖尿病患者罹患胰腺癌的風險進行系統回顧與薈萃分析后發現，胰腺癌發病與使用二甲雙胍之間無明顯關聯 ［調整 OR=0.76，95% CI 為（0.57，1.03），P=0.073］。
目前二甲雙胍對降低胰腺癌發病率的具體機制并不明確。Fasih 等[37]的一項研究證明，使用二甲雙胍能夠降低胰腺癌的發病率，其具體機制在研究中得以表明：二甲雙胍降低了胰腺癌細胞的存活率并且有放射增敏作用，包括癌癥干細胞（CSC）樣細胞。重要的是，這種效果所需的二甲雙胍濃度在生理學上是可以實現的。與單獨的放射療法相比，二甲雙胍與放射療法相結合導致 DNA 損傷增加。Fasih 等[37]的數據表明，AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）信號傳導參與二甲雙胍的放射增敏作用。這項研究對胰腺癌的局部治療也有一定的指導價值，該臨床試驗正在進行中。有研究[36]表明，乳腺癌細胞的吉西他濱耐藥主要是通過激活 PI3K/蛋白激酶 B（AKT）信號通路介導的。SiRT1 與化療耐藥的發展有關，這已在癌細胞系中得到證實，在化療前后的胰腺癌內鏡超聲樣本中，化療后 SiRT1 的表達水平也有所提高。這同樣提示，藥物可增強癌細胞對化療藥的敏感程度。在 Zhang 等[38]的研究中有表明相關機制：乙酰化的 p53 和 p21 在接受化療的胰腺細胞系中的表達水平也增加，p21 和 p53 是介導 AMPK 途徑下游細胞凋亡的 2 種蛋白質，體內實驗表明，二甲雙胍組與對照組分別進行化療后，二甲雙胍組的蛋白質水平升高明顯，基本可確認二甲雙胍是通過其化學增敏特性調節這些蛋白質。
關于二甲雙胍的使用與胰腺癌發生的相關風險，現還無一致結論，可能與研究者納入研究的患者差異及評估方式不同有關。研究者對于二甲雙胍與胰腺癌的相關機制結論也同樣存在差異，需進一步研究來驗證二者之間的關系。
4.2 磺脲類或胰島素治療對胰腺癌發病率的影響
現較為常用的磺脲類藥物主要有：格列苯脲、格列喹酮等。Singh 等[36]對抗糖尿病藥物與糖尿病患者患胰腺癌的風險進行了系統回顧與薈萃分析，有 11 項研究（6 項隊列研究、3 項病例對照研究和2 項隨機對照試驗）共計 730 664 例糖尿病患者納入分析，其中胰腺癌者 1 770 例，結果顯示，使用胰島素 ［調整 OR=1.59，95% CI 為（0.85，2.96），P=0.144］ 或噻唑烷二酮類 ［調整 OR=1.02，95% CI 為（0.81，1.30），P=0.844］ 則有著較高的胰腺癌發生的風險，使用磺脲類藥物則使患胰腺癌的概率增加 70% ［調整 OR=1.70，95% CI 為（1.27，2.28），P<0.001）］。由于各研究之間存在較大的內在異質性，且這些異質性不能通過研究設計或比較藥物來解釋，可能與患者的用藥適應證和胰腺癌與糖尿病患病的前后關系不同有關；2 項隨機對照試驗的匯總分析效果不佳，結果不顯著，且 95% CI 的范圍較廣，不能提供可信信息。
Bosetti 等[33]在對包括 8 305 例病例和 13 987 例對照的研究中發現，使用胰島素治療與胰腺癌的發病風險相關，但長期使用則無明顯關聯 ［OR=0.95，95% CI 為（0.53，1.70），持續 15 年］。Lee 等[35]的一項病例對照研究中納入了糖尿病病程>2 年的患者或未使用胰島素的患者，結果發現，與未服用胰島素或胰島素促分泌劑藥物的糖尿病患者相比，服用藥物的糖尿病患者在未來患有胰腺癌的風險會顯著增高。
雖然使用磺脲類藥物似乎與胰腺癌的發病率增加有關，但現有的研究不能完全支持該理論，需要未來進一步設計前瞻性研究以更好地理解這種關聯。
5 小結與展望
目前，對糖尿病與胰腺癌的發生及發展存在高度相關性這一結論已達成共識。長期患有 T2DM 是胰腺癌發生及發展的高風險因素之一，T2DM 患者也可能由于高胰島素血癥、脂肪因子等的作用或其他因素而增加罹患胰腺癌的風險；同時胰腺癌也是導致糖尿病發生的原因之一，但其機制尚未知，還需要獲得大量信息才可以了解長期糖尿病對胰腺癌發生及發展的影響以及胰腺癌相關糖尿病的原因機制，這將對預測糖尿病患者中可能患胰腺癌的高危人群及預防糖尿病患者并發胰腺癌起到非常重要的作用。
胰腺癌仍缺乏較為明確的早期診斷方法，使患者錯過較好的治療時間，若能較早地診斷或分析出患胰腺癌的高風險患者，從而進行隨訪和早期干預治療，可能對延長胰腺癌患者的生存期有更大的意義。目前國外已有研究者提出了評估新發糖尿病患者胰腺癌風險的臨床預測模型，該模型基于一般檢查項目，其中大多數項目在我國的一般體檢項目中都包含了，可在我國部分地區行外部試驗以進一步驗證并完善該風險預測模型，以制定出更符合中國患者的風險預測模型。對篩選出的高風險患者加強隨訪力度，提高復查的頻率，可提早發現胰腺癌患者，行早期治療，延長胰腺癌患者的生存時間，提高患者的生存質量；在建立和完善符合我國患者特點的風險預測模型后，可進一步完善關于新發糖尿病胰腺癌患者術后短期或長期生存率及生活質量的研究，以建立新發糖尿病患者胰腺癌的發病風險指數，以及新發糖尿病伴胰腺癌患者術后短期并發癥和長期生活質量評估的體系分析模型，這有利于建立早期發病前預測機制，提高胰腺癌的早期診斷率，給予早治療；并對新發糖尿病并發胰腺癌患者術后的短期并發癥進行早期預防，提高術后長期生活質量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳啟龍負責文章內容的審閱及提出修改意見；王傑負責文章的初稿撰寫以及根據陳啟龍的修改意見對初稿進行相應修改。
目前，胰腺癌已經成為全球第 7 大癌癥相關的死亡原因[1]。根據中國國家癌癥中心 2018 年的統計數據[2-3]顯示，胰腺癌現已位于中國城市男性惡性腫瘤發病率的第 8 位。在北京市和上海市的人群惡性腫瘤死亡率報道中，胰腺癌患者的死亡率已上升至第 5 位[1]。胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，缺乏早期明確診斷胰腺癌的可靠指標。胰腺癌常表現為上腹部不適、腰背部疼痛、消化不良或腹瀉等癥狀，待癥狀出現時大多已屬中晚期[1]。因此，明確胰腺癌發生的高危因素及早期臨床特征性表現對于胰腺癌患者的早期診斷和早期治療有著重要意義。糖尿病在胰腺癌中較常見（約 50%），超過五分之一的胰腺癌在無胰腺癌癥狀時即已診斷為糖尿病[4]。有研究者[4]指出，胰腺癌和糖尿病有著特殊的關聯，長期 2 型糖尿病（T2DM）是胰腺癌的危險因素，同時流行病學研究[5]結果也指出，胰腺癌也是一個具體機制不明確的導致糖尿病的原因。如有文獻[6]報道，患有胰腺癌的患者可能出現新發糖尿病或現有糖尿病癥狀惡化的現象；另有文獻[1]報道，74%～88% 的患者在診斷出胰腺導管腺癌之前不到 24 個月就診斷出糖尿病。結果提示，胰腺癌和糖尿病表現出“雙重因果關系”，但是胰腺癌和糖尿病之間的明確關系尚無明確定論。近年來，研究者們對這二者之間關聯性的分析與研究越來越重視。筆者現就近年胰腺癌與糖尿病關聯性分析的相關研究作一簡要綜述，以分析糖尿病對于胰腺癌的影響。
1 糖尿病是胰腺癌的高危因素之一
糖尿病與胰腺癌之間有一定的關系，這一觀點已有許多流行病學的研究和報道支持。有研究[4]報道，約有 50% 的胰腺癌患者在明確診斷出胰腺癌前就已被確診為糖尿病患者。Aggarwal 等[7]對 1995–2009 年期間在梅奧診所初級保健診所最終被診斷為胰腺癌的患者（前 2 年至少有 1 次就診記錄）進行了回顧性分析，結果發現，在 111 例胰腺癌患者中有 52 例（47%）伴有糖尿病，其中 30 例（58%）為新發糖尿病且 24 例（80%）在糖尿病發病期間并無癌癥特異性癥狀，而其實際上在胰腺癌確診前糖尿病已持續存在 0.5～35 個月（中位持續時間為 6.5 個月），胰腺癌的發病與醫生確診糖尿病的時間延遲 0.25～14 個月（中位延遲時間為 2.5個月）。
Aggarwal 等[7]對年齡>50 歲的 2 122 例確診為糖尿病的患者，以及在確診為糖尿病后 3 年內被診斷出胰腺癌的患者進行了巢式病例對照研究。結果發現，2 122 例患者中有 18 例（0.85%）在被確診為糖尿病后的 3 年內被診斷出胰腺癌，其中有 10 例（56%）患者在首次達到糖尿病診斷標準后 6 個月內被診斷出胰腺癌，該隊列中胰腺癌發生的觀察與預期比率為 7.94 ［95% CI 為（4.70，12.55）］；與未患胰腺癌者比較，患胰腺癌者在 69 歲后可能達到糖尿病診斷標準的風險更高 ［OR=4.52，95% CI 為（1.61，12.74）］；另外該研究還發現，約 1% 超過 50 歲的糖尿病患者將在首次達到糖尿病標準的 3 年內被診斷出胰腺癌。以上研究結果提示，超過 50 歲的糖尿病患者相較于未患糖尿病的一般人，3 年內患胰腺癌的風險較高。
盡管有證據[5]表明，T2DM 患者罹患胰腺癌的風險要比未患 T2DM 的一般人高 1.5 至 2 倍，但胰島素抵抗現象與糖尿病癥狀很有可能是因為有癌前病變或未被確診的胰腺癌存在而出現的。因此，還不能將新發糖尿病作為早期胰腺癌的標志，其實用性還需要進一步研究與評估，也有研究者對此進行了研究。
Boursi 等[4]于 2017 年提出了評估新發糖尿病預測罹患胰腺癌風險的臨床評估模型，研究者以年齡>35 歲且在診斷為糖尿病后有 3 年及以上完整就診和隨訪記錄的患者作為納入標準，對一個代表英國人口的數據庫的 1995–2013 年期間的患者進行了回顧性隊列研究，納入候選的預測因子有糖尿病診斷時可用的流行病學和臨床特征，利用受試者操作特征曲線來建立風險評估模型，評估校準則利用 Hosmer-Lemeshow 來測試，使用引導程序在內部驗證結果，該研究共納入了 109 385 例符合標準的新發糖尿病患者，結果顯示，有 390 例（0.4%）新發糖尿病患者在確診糖尿病后的 3 年內診斷出胰腺癌，最終模型 ［受試者操作特征曲線下面積=0.82，95% CI 為（0.75，0.89）］ 包括年齡、體質量指數（BMI）、BMI 變化、吸煙、使用質子泵抑制劑、抗糖尿病藥物、糖化血紅蛋白、膽固醇、血紅蛋白、肌酸酐和堿性磷酸酶，將最終胰腺癌篩查的預測風險閾值在 3 年內設定為 1% 時，模型結果顯示，只有 6.19% 的新發糖尿病患者需要進行下一步診斷胰腺癌的檢查，其確診胰腺癌的敏感性為 44.7%、特異性為 94.0%、陽性預測值為 2.6%。該研究是基于廣泛可用的臨床參數開發的風險模型，可以幫助識別可能受益于胰腺癌篩查的新發糖尿病患者。但該研究依然存在缺陷，如該研究所用數據庫缺乏家族史及飲食模式的記錄，同時缺乏遺傳多態性記錄，盡管如此，目前該模型顯示出了較好的預測能力，但它無法評估早期和晚期疾病以及對胰腺癌存活的全面影響。該模型的具體效果需要行前瞻性研究進一步證明。
Boursi 等[4]開發并內部驗證了一種易于自動化且價格低廉的臨床預測工具，可用于在新發糖尿病患者中識別胰腺癌風險較高的個體，這可在我國具有完整記錄的三甲醫院行外部試驗以進一步驗證并完善該預測工具，可以該模型為基礎繼續完善并最終建立符合我國患者的預測模型。
2 糖尿病導致胰腺癌的具體機制
糖尿病導致胰腺癌的具體機制并不明確，結合相關文獻，筆者總結，其主要機制可能有以下幾個方面。
2.1 胰島素可能與抑制肝臟葡萄糖的釋放有關
T2DM 與胰島素抑制肝臟葡萄糖的釋放有關；與此同時，由于未能提高外圍（主要是骨骼肌）的葡萄糖利用率，T2DM 患者機體為增加最初的胰島素水平，胰島 β 細胞會試圖克服胰島素抵抗[8]。隨著時間的推移，T2DM 患者會發生進行性的胰島 β 細胞衰竭，從而導致了 T2DM 的發生以及未折疊蛋白反應途徑的異常激活，這可能誘導細胞凋亡和衰老，導致胰島 β 細胞數量減少[9]。然而，肥胖和 T2DM 可能導致個體內長時間的高胰島素水平、機體持續性地維持胰島 β 細胞克服胰島素抵抗的狀態，從而維持肝臟葡萄糖的體內平衡[10]。
由胰島 β 細胞釋放的胰島素排出到胰腺內部的門靜脈循環中，胰島 β 細胞由相鄰的胰島腺泡和導管細胞提供血供，這兩種類型的細胞都毗鄰胰島細胞，且這兩種類型的細胞可能是由門靜脈內循環提供血液供應。
胰腺的內分泌細胞主要是由產生胰島素的 β 細胞組成，但也存在其他細胞類型如胰高血糖素細胞。胰島細胞主要由動脈供血，這些動脈血有部分排入到胰腺內門靜脈循環，作為相鄰的胰島腺泡細胞和導管細胞的血液供應，這些富含胰島素的血液對這些細胞提供營養。胰島腺泡細胞和導管細胞構成腺泡細胞，這種腺泡細胞很大并且具有許多富含酶的酶原顆粒。胰島 β 細胞與胰島腺泡細胞和導管細胞的這種毗鄰關系，使高水平的胰島素受體和在該區域中可能出現的細胞中胰島素樣生長因子Ⅰ受體相互作用，產生了所謂的神經毒素作用，使胰腺癌細胞加速生長和擴散。因此，肥胖和糖尿病前期或早期 T2DM 患者的胰島素抵抗導致的高胰島素血癥尤其是胰腺內的高胰島素血癥，可能是胰腺癌風險增加的原因之一[11]。
高胰島素水平容易激活胰島素抵抗狀態和胰島素樣生長因子Ⅰ受體以及它們的混合形式，這可能導致在這些胰腺區域出現有絲分裂的過度活化。因此，長期的胰島素抵抗狀態與多年的高胰島素血癥、高血糖傾向、逐漸惡化的 β 細胞功能和炎癥作用相互結合，從而增加胰腺癌發生的風險[8, 12]。
慢性高血糖癥與晚期糖基化終產物水平升高相關，晚期糖基化終產物激活其受體后，維持慢性炎癥途徑并激活 K-ras[13-14]。晚期糖基化終產物受體是免疫球蛋白超家族中的一類受體，也結合 S100 蛋白家族的成員，參與并形成炎癥和癌癥，包括胰腺癌。因此，過度活化的晚期糖基化終產物受體可能導致 T2DM 患者的胰腺癌發病率更高，并且可能導致新發糖尿病患者胰腺癌的加速增長，因為此類患者的血糖控制通常出現惡化。
對于胰腺內部細胞相互的作用關系現還沒有明確的結論。需進一步進行臨床與細胞學研究來完善與明確它們的相互作用關系。
2.2 肥胖
肥胖會使胰腺癌的患病風險增加[15]。胰腺癌發病率和病死率的增長可能部分歸因于肥胖癥的增多[15]。肥胖導致胰腺惡性腫瘤可能有許多的機制，如導致高胰島素血癥和胰島素抵抗[16]。有證據[17]表明，除了一般的肥胖測量指標如 BMI，其他指標如內臟肥胖與代謝疾病和胃腸癌（包括胰腺癌）也有很強的關聯。肥胖狀態會導致脂肪組織功能障礙，這不僅是胰島素抵抗的發病機制，而且還會促進胰島素抵抗的發展，進而發展為胰腺癌[17]。
3 胰腺癌所致的糖尿病或高血糖癥狀以及其二者的關系
3.1 胰腺癌致糖尿病
越來越多的證據表明，胰腺癌會導致糖尿病的發生。
Pannala 等[18]招募了 512 例新確診的胰腺癌患者（病例組）和 933 例年齡相近的非胰腺癌患者（對照組）行前瞻性研究，同時對胰十二指腸切除術后的 105 例患者測量了空腹血糖（空腹血糖≥126 mg/dL或已在接受糖尿病治療者被歸入糖尿病患者），結果顯示，與對照組相比，糖尿病在病例組中更為高發（47% 比 7%，P<0.001）且主要是新發病（持續時間<2 年，74% 比 52%，P=0.002）；該研究還發現，在胰腺癌患者中伴糖尿病患者較不伴糖尿病患者的年齡較大 ［（68±10）歲比（64±12）歲，P<0.001］、BMI 值更大 ［（30±6）kg/m2比（27±5）kg/m2，P<0.001］、有糖尿病家族史的頻率更高（47% 比 31%，P<0.001）；胰腺癌患者中糖尿病患病率并沒有因腫瘤分期或部位（頭部或體尾部）等差異而不同。胰腺癌伴糖尿病患者通過胰十二指腸切除術后，新發糖尿病患者中有 57%（17/30）的患者糖尿病癥狀得到了解決，而長期糖尿病患者則沒有明顯變化（P=0.009）。該研究中幾乎一半的患者患有糖尿病，且通常是新發病，常通過腫瘤切除來緩解胰腺癌癥狀，之后伴隨的糖尿病癥狀也相應地得到了緩解。這在一定程度上證明了胰腺癌導致糖尿病這一結論。
Chari 等[19]收集了 1985 年 1 月 15 日至 2004 年 7 月 9 日期間梅奧診所的胰腺癌患者的就診醫療記錄，并以年齡、性別相匹配的當地居民作為對照組進行病例對照研究。該研究者以門診患者在確診為胰腺癌前 60 個月具有空腹血糖記錄作為納入標準，并將其每間隔 12 個月作為一組，共計納入 736 例胰腺癌患者即病例組，以及 1 875 例非胰腺癌患者為對照組（所采用的糖尿病診斷標準為任何空腹血糖≥126 mg/dL 或接受糖尿病治療，且在 24 個月內診斷的糖尿病定義為糖尿病新發病）。結果顯示，與對照組相比，病例組在診斷前 60 個月內診斷出糖尿病的比例較高（40.2% 比 19.2%，P<0.000 1），在診斷前 48～60 個月（P=0.76）和診斷前 36～48 個月（P=0.06）時 2 組診斷出糖尿病的比例接近，而在診斷前 24～36 個月（P=0.04）、診斷前 12～24 個月（P<0.001）和診斷前 0～12 個月（P<0.001）時，病例組中診斷出糖尿病的比例也更高；并且與對照組相比，糖尿病在胰腺癌患者中的患病率較高（40%）且多是新發糖尿病（52.3% 比 23.6%，P<0.000 1）。篩查胰腺癌誘導的糖尿病的特定生物標志物可能有助于在臨床中篩查新發糖尿病中的胰腺癌患者，但此研究存在一個局限性：該研究中的病例有很大一部分只有 1 次關于血糖的記錄，即接近胰腺癌診斷日期時的醫療記錄中沒有先前的空腹血糖記錄，而這些記錄可能有助于分析胰腺癌中糖尿病的患病率。
對于胰腺癌會導致糖尿病的發生這一結論，研究還在繼續，并無明確結論。而胰腺癌患者存在胰腺功能受損這一結論較為明確，這可能是導致糖尿病的一個原因，兩者的相互作用需進一步研究才可得出。
3.2 胰腺癌致糖尿病的具體機制
胰腺癌導致糖尿病的具體機制現無明確定論，現結合相關文獻，筆者總結，其主要機制可能有以下幾個方面。
3.2.1 類似 T2DM 的發病機制
在血糖正常的個體中，外周胰島素抵抗是存在的，但是往往通過增加胰島素分泌來補償。隨著胰島素抵抗的不斷惡化和 β 細胞進行性的功能障礙，導致正常 β 細胞的量逐步減少，最后促使 T2DM 的發生[20-21]。同樣，胰島素抵抗現象可能也存在于胰腺癌患者中，該類患者存在糖耐量受損和 β 細胞進行性功能障礙，這與糖尿病的發展相似[22]。
3.2.2 β 細胞功能障礙
20 多年來，人們一直假設胰腺癌會導致糖尿病。最初體外實驗顯示，孤立的糊精蛋白[23]和晚期糖基化終產物的配體 S100A8 N 端肽[24]導致胰島素抵抗，但它們對 β 細胞的影響是未知的。2012 年由梅奧診所和安德森癌癥中心合作的研究已經公認了 β 細胞功能障礙的腫瘤直接分泌介質的存在[25]。有研究[25]利用基因芯片技術分析已知的能夠抑制胰島素分泌的胰腺癌細胞系，該研究得到了 18 種上調的蛋白質，其中腎上腺髓質素是一種已知的抑制胰島素分泌的氨基酸肽[6]。腎上腺髓質系統能夠分泌多種激素。在胰腺中，腎上腺髓質系統的受體存在于 β 細胞上[26]，并在胰島的 F 細胞中特異性表達[27]，但這些觀察結果的重要性仍不清楚。
3.2.3 胰島素抵抗現象
胰島素抵抗現象普遍存在于胰腺癌患者中，甚至存在于空腹血糖正常的患者中[27]，而在胰腺癌被切除后，胰島素抵抗癥狀則會消退[18]。在受體后水平，胰島素信號經過胰島素受體底物蛋白，通過不同的下游通路傳遞，用于控制和調節胰島素敏感細胞的代謝與細胞增殖[28]。T2DM 中，胰島素敏感細胞在代謝途徑中存在選擇性耐藥，但在增殖途徑中仍存在敏感性且耐藥發生在受體后水平[29]。胰腺癌患者發生的胰島素抵抗現象也被認為是發生在受體后水平，這與 T2DM 類似。支持這一觀點的證據來自于胰腺癌誘發糖尿病患者與單純糖尿病患者以及健康人比較的對照試驗研究[29]，該研究對比了上述人群骨骼肌中糖原分解的差異，結果發現，胰腺癌誘發的糖尿病患者與單純糖尿病患者相比，胰島素結合受體、絡氨酸激酶活性、胰島素受體底物 1 和葡萄糖轉運蛋白 4 水平類似。此外，在胰腺癌患者的骨骼肌中觀察到胰島素調節代謝通路的下游效應因子—磷酸肌醇-3-激酶（PIK3）的作用受損和葡萄糖攝取受損[30]。截止到現在（2019 年），胰腺癌細胞能夠分泌胰島素抵抗的介質依然是一種假設[31]。
4 使用糖尿病藥物對胰腺癌發病的影響
糖尿病藥物的使用也可能是一個胰腺癌發病的影響因素，盡管相關的流行病學數據較少。目前還是有相關研究[32-34]報道，糖尿病藥物二甲雙胍可以降低胰腺癌的患病率，而使用磺脲類或胰島素的患者可能會增加胰腺癌風險。目前治療糖尿病的主要藥物為：二甲雙胍、磺脲類或胰島素等。
4.1 二甲雙胍對胰腺癌發病率的影響
Sadeghi 等[34]對 2000–2009 年期間在安德森癌癥中心診斷為胰腺癌伴糖尿病的 302 例患者進行了回顧性分析。結果顯示，二甲雙胍的使用與胰腺癌伴糖尿病患者的預后改善有關，應在獨立研究中予以證實。其結論表示，使用二甲雙胍的胰腺癌伴糖尿病患者的預后能夠改善，可能是因為二甲雙胍能夠降低胰島素抵抗狀態，從而降低了胰島素循環水平，減緩了胰腺癌的進展。但該結論仍需進一步驗證。Lee 等[35]在對安德森癌癥中心自 2004–2008 年期間收治的 973 例胰腺癌患者（病例組，其中 259 例伴糖尿病）和 863 例未患胰腺癌的人群（對照組，其中 109 例為糖尿病患者）進行了病例對照研究，結果顯示，糖尿病患者中服用二甲雙胍的患者罹患胰腺癌的風險明顯低于未服用二甲雙胍的患者 ［OR=0.38，95% CI 為（0.22，0.69），P=0.001］。
但 Singh 等[36]在對抗糖尿病藥物與糖尿病患者罹患胰腺癌的風險進行系統回顧與薈萃分析后發現，胰腺癌發病與使用二甲雙胍之間無明顯關聯 ［調整 OR=0.76，95% CI 為（0.57，1.03），P=0.073］。
目前二甲雙胍對降低胰腺癌發病率的具體機制并不明確。Fasih 等[37]的一項研究證明，使用二甲雙胍能夠降低胰腺癌的發病率，其具體機制在研究中得以表明：二甲雙胍降低了胰腺癌細胞的存活率并且有放射增敏作用，包括癌癥干細胞（CSC）樣細胞。重要的是，這種效果所需的二甲雙胍濃度在生理學上是可以實現的。與單獨的放射療法相比，二甲雙胍與放射療法相結合導致 DNA 損傷增加。Fasih 等[37]的數據表明，AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）信號傳導參與二甲雙胍的放射增敏作用。這項研究對胰腺癌的局部治療也有一定的指導價值，該臨床試驗正在進行中。有研究[36]表明，乳腺癌細胞的吉西他濱耐藥主要是通過激活 PI3K/蛋白激酶 B（AKT）信號通路介導的。SiRT1 與化療耐藥的發展有關，這已在癌細胞系中得到證實，在化療前后的胰腺癌內鏡超聲樣本中，化療后 SiRT1 的表達水平也有所提高。這同樣提示，藥物可增強癌細胞對化療藥的敏感程度。在 Zhang 等[38]的研究中有表明相關機制：乙酰化的 p53 和 p21 在接受化療的胰腺細胞系中的表達水平也增加，p21 和 p53 是介導 AMPK 途徑下游細胞凋亡的 2 種蛋白質，體內實驗表明，二甲雙胍組與對照組分別進行化療后，二甲雙胍組的蛋白質水平升高明顯，基本可確認二甲雙胍是通過其化學增敏特性調節這些蛋白質。
關于二甲雙胍的使用與胰腺癌發生的相關風險，現還無一致結論，可能與研究者納入研究的患者差異及評估方式不同有關。研究者對于二甲雙胍與胰腺癌的相關機制結論也同樣存在差異，需進一步研究來驗證二者之間的關系。
4.2 磺脲類或胰島素治療對胰腺癌發病率的影響
現較為常用的磺脲類藥物主要有：格列苯脲、格列喹酮等。Singh 等[36]對抗糖尿病藥物與糖尿病患者患胰腺癌的風險進行了系統回顧與薈萃分析，有 11 項研究（6 項隊列研究、3 項病例對照研究和2 項隨機對照試驗）共計 730 664 例糖尿病患者納入分析，其中胰腺癌者 1 770 例，結果顯示，使用胰島素 ［調整 OR=1.59，95% CI 為（0.85，2.96），P=0.144］ 或噻唑烷二酮類 ［調整 OR=1.02，95% CI 為（0.81，1.30），P=0.844］ 則有著較高的胰腺癌發生的風險，使用磺脲類藥物則使患胰腺癌的概率增加 70% ［調整 OR=1.70，95% CI 為（1.27，2.28），P<0.001）］。由于各研究之間存在較大的內在異質性，且這些異質性不能通過研究設計或比較藥物來解釋，可能與患者的用藥適應證和胰腺癌與糖尿病患病的前后關系不同有關；2 項隨機對照試驗的匯總分析效果不佳，結果不顯著，且 95% CI 的范圍較廣，不能提供可信信息。
Bosetti 等[33]在對包括 8 305 例病例和 13 987 例對照的研究中發現，使用胰島素治療與胰腺癌的發病風險相關，但長期使用則無明顯關聯 ［OR=0.95，95% CI 為（0.53，1.70），持續 15 年］。Lee 等[35]的一項病例對照研究中納入了糖尿病病程>2 年的患者或未使用胰島素的患者，結果發現，與未服用胰島素或胰島素促分泌劑藥物的糖尿病患者相比，服用藥物的糖尿病患者在未來患有胰腺癌的風險會顯著增高。
雖然使用磺脲類藥物似乎與胰腺癌的發病率增加有關，但現有的研究不能完全支持該理論，需要未來進一步設計前瞻性研究以更好地理解這種關聯。
5 小結與展望
目前，對糖尿病與胰腺癌的發生及發展存在高度相關性這一結論已達成共識。長期患有 T2DM 是胰腺癌發生及發展的高風險因素之一，T2DM 患者也可能由于高胰島素血癥、脂肪因子等的作用或其他因素而增加罹患胰腺癌的風險；同時胰腺癌也是導致糖尿病發生的原因之一，但其機制尚未知，還需要獲得大量信息才可以了解長期糖尿病對胰腺癌發生及發展的影響以及胰腺癌相關糖尿病的原因機制，這將對預測糖尿病患者中可能患胰腺癌的高危人群及預防糖尿病患者并發胰腺癌起到非常重要的作用。
胰腺癌仍缺乏較為明確的早期診斷方法，使患者錯過較好的治療時間，若能較早地診斷或分析出患胰腺癌的高風險患者，從而進行隨訪和早期干預治療，可能對延長胰腺癌患者的生存期有更大的意義。目前國外已有研究者提出了評估新發糖尿病患者胰腺癌風險的臨床預測模型，該模型基于一般檢查項目，其中大多數項目在我國的一般體檢項目中都包含了，可在我國部分地區行外部試驗以進一步驗證并完善該風險預測模型，以制定出更符合中國患者的風險預測模型。對篩選出的高風險患者加強隨訪力度，提高復查的頻率，可提早發現胰腺癌患者，行早期治療，延長胰腺癌患者的生存時間，提高患者的生存質量；在建立和完善符合我國患者特點的風險預測模型后，可進一步完善關于新發糖尿病胰腺癌患者術后短期或長期生存率及生活質量的研究，以建立新發糖尿病患者胰腺癌的發病風險指數，以及新發糖尿病伴胰腺癌患者術后短期并發癥和長期生活質量評估的體系分析模型，這有利于建立早期發病前預測機制，提高胰腺癌的早期診斷率，給予早治療；并對新發糖尿病并發胰腺癌患者術后的短期并發癥進行早期預防，提高術后長期生活質量。
重要聲明
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