引用本文： 李培志, 苗春木, 龔建平, 王方華. 多學科聯合治療原發性巨大肝癌 1 例. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(10): 1222-1229. doi: 10.7507/1007-9424.201904099 復制
原發性肝癌（primary liver cancer）的發病率在全球惡性腫瘤中排第 6 位，死亡率居第 3 位；在我國常見惡性腫瘤中位居第 4 位，病死率居第 2 位[1]。全球每年近 80 萬人死于原發性肝癌，我國每年的肝癌發病人數及死亡人數占全世界的 50% 左右[2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發性肝癌的 85%～90%，因其發病隱匿、早期癥狀不明顯、進展迅速且惡性程度高，70%～80% 的患者就診時已屬中晚期，僅 20%～30% 的患者有機會接受根治性手術治療[3-4]。巨大肝癌系指腫瘤直徑>10 cm 的肝癌，按照巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期[5]屬于 B 期或 C 期，按我國原發性肝癌診療規范（2017 年版）分期[6]大多屬于 Ⅱ 期或 Ⅲ 期，其治療方式包括手術切除、經肝動脈化療栓塞（TACE）、全身治療（索拉菲尼）、放療等[7]。巨大肝癌的臨床分期及治療方式的多樣性暴露出單一學科治療的不足，如何根據患者的具體病情制定最佳的個性化治療方案是目前臨床醫生面臨的難點，也是目前研究的熱點。建立肝癌多學科綜合治療團隊（multi-disciplinary team，MDT），聯合外科、內科、放射科、病理科及腫瘤科醫生共同討論病例、明確診斷并共同制定診療計劃，提出最適合患者病情的治療方案，這種模式很好地解決了上述肝癌治療中的難題[8-10]。重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科于 2018 年 7 月收治了 1 例肝右葉巨大肝癌病例，各學科醫生群策群力，經 2 次 MDT 討論，共同制定了“TACE 聯合外科根治性切除”的診療方案，取得了良好的治療效果，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，77 歲，因“發現肝右葉占位性病變 3 年，腹痛 1 個月余”入院。3 年前患者于重慶醫科大學附屬第二醫院體檢行腹部彩超檢查發現肝右葉占位性病變，遂入院進一步行腹部 CT 和 MRI 檢查提示肝右前葉下段結節，考慮肝癌可能。患者無納差、乏力、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、嘔血、黑便、體質量下降等，拒絕行手術治療，自行出院后間斷口服中藥治療。1 個月余前，患者無明顯誘因出現右側中上腹疼痛，為持續性隱痛，無明顯加重和緩解因素，無腹脹、腹瀉、嘔血及黑便，體質量無明顯下降。患者自本次發病以來，食欲正常，神志清醒，精神尚可，睡眠稍差，大便如常，小便正常，體質量無明顯變化。既往史：有慢性乙型病毒性肝炎病史 50 年；高血壓病史 4 年，血壓最高達170/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規律服用降壓藥及定期監測血壓。其余無特殊。
1.2 查體
入院時體溫 37.2 ℃，脈搏 70 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 151/75 mm Hg，神志清醒，呼吸平穩，對答切題，口齒清晰，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染，未見蜘蛛痣，全身淺表淋巴結無腫大，頸軟，無抵抗感，無頸靜脈充盈；氣管位置居中，胸廓外形正常，無肋間隙增寬，叩診雙肺呈清音，呼吸音呈清音，未聞及干濕啰音，心界叩診無擴大；心率 58 次/min，節律齊，無雜音；腹部平坦，腹部劍突下壓痛，無反跳痛，無肌緊張；肝脾肋下未觸及，Murphys 征陰性，移動性濁音陰性；肝頸靜脈回流征陰性，雙下肢無水腫。美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG-PS）為 0 分。
1.3 實驗室檢查
血常規：紅細胞計數 4.31×1012/L，血紅蛋白（Hb）136 g/L，白細胞（WBC）計數 3.74×109/L，血小板（PLT）計數 171×109/L。靜脈血糖：5.30 mmol/L。糖化血紅蛋白：5.8%。肝功能：總蛋白 77.6 g/L，白蛋白 42.1 g/L，球蛋白 35.5 g/L，前白蛋白 156 mg/L，總膽紅素（TB）11.6 μmol/L，直接膽紅素（DB）5.1 μmol/L，間接膽紅素（IB）6.5 μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）33 U/L，谷草轉氨酶（AST）40 U/L，γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）102 U/L。腎功能：尿素 6.89 mmol/L，肌酐 128.5 μmol/L，內生肌酐清除率 49.8 mL/min，腎小球濾過率 45.7 mL/min，乳酸 2.59 mmol/L。凝血功能：凝血酶原標準化比值（INR）0.99，凝血酶原活動度（PTA）102%，凝血酶原時間（PT）13 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）36.7 s，纖維蛋白原 4.45 g/L。肝功能儲備實驗：吲哚氰綠 15 min 滯留率（ICGR15 min）12%。乙肝標志物：乙肝表面抗原 0 U/mL，乙肝表面抗體 203.690 mU/mL，乙肝 e 抗原 0.350 S/co，乙肝 e 抗體 1.480 S/co，乙肝核心抗體 6.490 S/co，HBV-DNA 低于檢出限。丙肝標志物：丙型肝炎抗體 0.064 S/co，丙型肝炎抗原 0.075 S/co。腫瘤標志物：AFP 54.05 μg/L，糖類抗原-125 8.58 U/mL，糖類抗原-19 8.02 U/mL，癌胚抗原 3.29 ng/mL。肝纖維譜：透明質酸 666.61 ng/mL，層黏連蛋白 108.04 ng/mL，Ⅲ 型膠元 11.98 ng/mL，Ⅳ 型膠元 133.17 ng/mL。
1.4 影像學檢查
第 1 次入院（3 年前）時的上腹部 CT 增強檢查（圖 1a）示：肝臟形態大小正常，邊緣光整，增強掃描動脈期肝右葉后下段見環狀強化影，內部呈稍低密度影，門靜脈期強化范圍增大，延遲期強化程度減低，病灶大小約 3.3 cm×3.9 cm，邊界不清，余肝實質均質強化；腹膜后未見腫大淋巴結影，腹腔內無積液。上腹部 MRI 增強檢查（圖 1b）示：肝右前葉下段可見一結節狀稍長 T1 稍長 T2 信號影，大小約 3.1 cm×4.2 cm，病灶邊界尚清晰，其內信號不均勻，增強掃描動脈期可見明顯強化，門靜脈期及延遲其強化程度稍降低。
圖1
示患者整個診治過程中影像學檢查結果和病理學檢查結果以及手術切除標本
a 和 b：患者初次就診時的 CT 掃描動脈期（a）以及 MRI 掃描動脈期（b）均可見肝右葉后下段占位性病變，約 3.0 cm×3.9 cm 大，增強掃描動脈期呈環狀強化影，內部呈稍低密度影，影像診斷為 HCC；c 和 d：此次就診時的 CT 掃描動脈期影像（c）見肝右葉下段占位增大至約 10.9 cm×7.3 cm，增強掃描呈典型快進快出表現，三維重建（d）提示左半肝體積占肝臟總體積的 29.41%；e：第 1 次 TACE 術后 4 d 復查 CT 檢查示病灶內碘油沉積良好；f：第 1 次 TACE 術后 6 周的 CT 掃描結果，CT 平掃圖像見病灶內僅存部分碘油，大部分腫瘤仍有活性；g：第 2 次 TACE 術后 14 周的 CT 動脈期影像示病灶內大部分區域散在碘油沉積，病灶大部分凝固性壞死，門靜脈右支栓子形成，肝右葉腫瘤體積較前（第 1 次 TACE 后 6 周）縮小，肝左葉體積較前顯著增大；h：第 2 次 TACE 術后 14 周的 CT 三維重建提示左半肝體積約占全肝體積的 38%；i：標本大體形態，病灶表面呈灰白色；j：HE 染色（×400）見肝臟大片無結構壞死區域，壞死灶周圍可見片團狀腫瘤細胞；k：免疫組織化學染色結果（SP ×400）；l 和 m：術后 1 周的 CT 動脈期圖像（l）和術后 4 個月的 CT 動脈期圖像（m）示左肝增生明顯，未見殘余病灶
此次入院行胸+全腹部增強 CT 檢查示：肝臟形態大小正常，邊緣清晰，肝右葉下段見團塊狀稍低密度影，稍突出于肝臟輪廓，約 10.9 cm×7.3 cm大，增強掃描動脈期明顯強化（圖 1c 和 1d），其內見多發小血管影，門靜脈期及延遲期強化程度下降呈稍低密度；雙肺未見明顯異常。全身骨顯像檢查示：全身骨顯像影像清晰、對比度好，經上下、左右及鄰近關節相比較，見右側肩峰處片狀放射性增高，雙側膝關節斑點狀放射性增高；其余諸骨暫未見明顯局限性放射性濃聚或稀疏區；雙腎、膀胱及尿道生理性顯影。
2 MDT 討論
2.1 第 1 次 MDT 討論
2.1.1 影像學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院放射影像學科何曉靜副主任醫師：患者初次就診時腹部增強 CT 檢查提示肝右葉后下段占位性病變，大小約 3.3 cm×3.9 cm，邊界較清楚，邊緣規則，動脈期環狀強化影，門靜脈期強化范圍增大，延遲期強化程度減低，呈不典型快進快出表現，腫瘤可能性大，未侵犯門靜脈；進一步行 MRI 增強檢查發現病灶呈稍長 T1 稍長 T2 信號影，邊界尚清晰，其內信號不均勻，增強掃描動脈期可見明顯強化，門靜脈期及延遲期強化程度稍降低，考慮肝右葉小肝癌。此時，行根治性肝癌切除的效果最佳，而患者拒絕行手術治療。此次入院行增強 CT 檢查示，肝右葉腫瘤明顯增大，直徑約 10 cm，呈典型快進快出表現。腫瘤向外呈膨脹性生長，幾乎占據整個右半肝，邊界清楚，邊緣規則，有包膜，未侵犯門靜脈及肝靜脈。胸部 CT 及全身骨顯像顯示，肺及全身骨骼無轉移灶。三維重建后計算左半肝體積為 355.18 cm3，右半肝體積為 1 173.54 cm3，標準肝體積為 1 207.29 cm3，如果切除腫瘤所在的右半肝，剩余肝體積/標準肝體積比值為 29.41%（圖 1d）。目前的影像學診斷為：肝右葉原發性巨大肝癌。
2.1.2 腫瘤學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤學科張獻全主任醫師：患者目前診斷為肝右葉原發性巨大肝癌。按 BCLC 分期屬于 B 期，TACE 作為推薦治療方式；按中國原發性肝癌診療規范（2017 年版）分期屬于 Ⅱb 期， TACE、肝葉切除或靶向藥物治療（索拉菲尼）是推薦的治療方法。患者第 1 次就診時為小肝癌，錯失了最佳治療時機，本次就診見肝右葉腫瘤顯著增大，肝左葉體積較小，未見明顯門靜脈、肝靜脈等侵犯，以及肝外轉移病灶。目前該患者下一步的治療可考慮：① 可行 TACE 或 TACE 結合射頻消融（RFA）、高強度聚焦超聲熱療技術（HIFU）及微波消融（MWA），由于腫瘤體積較大，不適合單獨行消融治療；② 靶向治療，結合基因檢測情況加用分子靶向藥物，如索拉非尼等，但此類藥物昂貴，治療效果有限，需與患者充分溝通后使用。
2.1.3 病理學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院病理科陳秋云主任醫師：患者發現肝腫瘤至今（2018 年 7 月）已接近 3 年，腫瘤生長速度較緩慢，腫瘤雖體積較大，但影像學檢查提示肝臟無明顯肝硬變表現，腫瘤有完整包膜，腫瘤邊緣未見明顯浸潤進展，門靜脈及肝靜脈未見侵犯，無明顯淋巴結及遠處轉移征象。基于以上幾點，考慮患者肝臟腫瘤的惡性程度較低。
2.1.4 介入專業醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科介入組丁雄主任醫師：患者腫瘤臨床分期為 BCLA B 期及中國原發性肝癌規范 2017 版 Ⅱb 期，可行 TACE 或 TACE 聯合肝葉切除。可行 2～3 次 TACE 后觀察腫瘤反應及體積變化，如腫瘤縮小明顯，剩余肝體積增生明顯，可行二期根治性切除；如腫瘤體積變化不大，則行根治性切除機會較小，可聯合靶向藥物或生物免疫治療。TACE 的間隔時間不宜過長，一般間隔 1～2 個月較適宜，總觀察時間不宜超過半年，如半年后腫瘤仍無明顯變化，則應放棄行根治性切除的方案。因為有研究顯示，TACE 可以刺激血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成，進而促進腫瘤的轉移和血管形成；而 TACE 后腫瘤壞死可導致腫瘤組織之間的粘附能力降低，進而促進腫瘤組織的擴散。
2.1.5 肝膽外科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科楊慷副主任醫師：患者系老年男性，其發病時間長，病情進展緩慢，目前診斷為原發性 HCC（BCLA B 期）。患者一般情況好，手術意愿強烈，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積/標準肝體積比值為 29.41%，ICGR15 min 為 12%。目前如果行一期根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大，可考慮：① TACE 聯合右半肝切除。患者腫瘤生長緩慢，有完整包膜，無明顯血管浸潤，由此推測惡性程度不高；影像學檢查顯示為富血供腫瘤，有單獨的肝動脈供血，預計 TACE 對腫瘤的治療效果較好，可行 2～3 次 TACE 后觀察腫瘤反應及體積變化，如腫瘤縮小明顯，二期可行右半肝切除。② 聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）：患者乙肝兩對半及 HBV-DNA 定量檢測顯示無活動性肝炎，影像學檢測及肝纖維譜檢查提示無明顯肝纖維化，預計一期手術后肝左葉增生的潛能較大，理論上如短時間內增生體積達標準肝體積的 30% 以上，則可行二期根治性切除。但患者年齡較大，手術創傷大，且術后出血、肝功能衰竭、腹腔感染等的風險較高，患者及家屬均不能接受手術風險，故放棄該治療方式。
第 1 次 MDT 討論結果：患者目前診斷為原發性 HCC（BCLA B 期），中國原發性肝癌規范（2017 版）Ⅱb 期，其發病時間長，腫瘤生長緩慢，惡性程度不高。患者一般情況好，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積/標準肝體積比值為 29.41%，ICGR15 min 為 12%。如果行一期根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大，暫采用 TACE 聯合右半肝切除治療方案，待行 2 次 TACE 后視療效而定是否行根治性切除。患者按計劃行 2 次 TACE 后（患者的 2 次 TACE 間隔了 14 周）展開第 2 次 MDT 討論。
2.2 第 2 次 MDT 討論
2.2.1 影像學科醫生
何曉靜副主任醫師：患者目前已行 2 次 TACE。第 1 次 TACE 術后 4 d 復查上腹部 CT 平掃檢查示，右肝病灶內散在斑點、結節狀致密影，碘油沉積良好（圖 1e）。第 1 次 TACE 術后 6 周行上腹部增強 CT 檢查示，右肝腫瘤橫斷面約 90 mm×74 mm，體積較前（第 1 次 TACE 術后4 d）稍縮小，病灶內散在碘油沉積與術后 4 d 對比明顯減少，增強掃描時腫塊大部可見明顯異常強化，左半肝體積輕度增生（圖 1f）。第 2 次 TACE 術后 14 周行腹部增強 CT 檢查提示，肝右葉病灶大小約 89 mm×68 mm，增強掃描未見確切強化，動脈期病灶周圍及肝內散在斑片狀強化灶，門靜脈期及延遲期呈等密度；門靜脈右支內見充盈缺損，右前支及分支可見部分顯影；病灶內散在碘油沉積稍吸收，病灶大部分凝固性壞死，未見確切動脈供血征象，門靜脈右支栓子形成（圖 1g）；肝右葉腫瘤體積較前縮小，肝左葉體積較前顯著增大。三維重建后計算得左半肝體積為 627.06 cm3（約占全肝體積的 38%），右半肝體積為 1 021.94 cm3，標準肝體積為1 207.29 cm3。如果切除腫瘤所在的右半肝，剩余肝體積/標準肝體積比值為 51.93%（圖 1h）。目前患者的影像學診斷為：① 肝右葉原發性肝癌并門靜脈右支栓子形成；② 第 2 次 TACE 術后。
2.2.2 腫瘤學科醫生
張獻全主任醫師：患者肝右葉巨大肝癌，經 2 次 TACE 治療后腫瘤體積明顯縮小，中央壞死明顯，腫瘤大部分被滅活，肝左葉體積顯著增大，門靜脈右支癌栓形成，無肝外轉移病灶。目前按中國原發性肝癌診療規范（2017 版）分期，屬于 Ⅲa 期。下一步可考慮的治療方案：① 繼續行 TACE 治療，經 2 次 TACE 治療后，腫瘤反應較好，體積明顯縮小，手術創傷小，患者耐受性好，但患者目前門靜脈右支已有癌栓形成，繼續行 TACE 有腫瘤擴散可能。② 手術治療，按第 1 次 MDT 預定方案行肝癌根治性切除，可切除腫瘤病灶以及受侵犯的門靜脈，但手術創傷較大，應充分權衡利弊并考慮圍手術期存在的風險。③ 免疫治療，主要為免疫檢查點（immune checkpoint blockage，ICB）抑制劑的應用，現階段的 ICB 主要以程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）和細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）作為治療靶點，美國 FDA 批準用于索拉菲尼治療失敗的肝癌患者，代表性藥物有尼魯單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）。但此類藥物價格昂貴，如患者經濟條件允許，可考慮使用。
2.2.3 介入專業醫生
丁雄主任醫師：該患者經過 2 次 TACE 治療后，腫瘤內碘油沉積較好，腫瘤體積及右半肝體積明顯縮小，左半肝明顯增生，體積顯著增大。腫瘤大部分被滅活，中央凝固型壞死，但周圍仍殘存部分腫瘤，并侵犯門靜脈右支。下一步治療方案可考慮：① 繼續行 TACE 治療，對患者創傷小，但腫瘤已侵犯門靜脈右支，不能完全殺滅腫瘤，可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移。② TACE 聯合靶向藥物治療，為防止腫瘤進一步擴散，可加用靶向藥物治療（索拉菲尼）或單獨使用靶向藥物治療。③ 行外科手術切除，目前患者右肝萎縮，左肝明顯增生，為外科手術創造了合適的時機，手術可切除肉眼可見的腫瘤及癌栓，但創傷較大。
2.2.4 肝膽外科醫生
楊慷副主任醫師：患者按第 1 次 MDT 討論制定的治療方案已行 2 次 TACE，右肝腫瘤明顯萎縮，左肝顯著增生，右半肝體積為 1 021.94 cm3，左半肝體積為 627.06 cm3，剩余肝體積/標準肝體積比值為 51.93%。腫瘤雖大部分被滅活，但門靜脈右支癌栓形成，由中國原發性肝癌診療規范（2017 版）分期 Ⅱb 進展為 Ⅲa 期。患者一般情況好，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，預計可耐受右半肝切除術。目前是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除肉眼可見的腫瘤，還可以切除侵犯門靜脈的癌栓。如果繼續等待或行 TACE 治療，可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移。手術方式途徑可采用經腹腔鏡或開腹，腹腔鏡下肝葉切除對患者的創傷較小，但經 TACE 后肝臟周圍可能粘連較重，加大了手術難度；而開腹手術雖然能夠充分暴露和分離肝臟及周圍粘連，但創傷較大，故應綜合權衡利弊后與患者及家屬共同選擇決定。靶向藥物治療及免疫治療由于價格昂貴，患者表示無法承擔，故暫不考慮。
第 2 次 MDT 討論結果：患者經過 2 次 TACE 后肝右葉腫瘤明顯萎縮，肝左葉顯著增生，殘肝體積約占全肝體積的 38%；患者 ECOG-PS 評分為0 分，肝功 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，目前是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除腫瘤，還可以切除門靜脈癌栓，手術方式采用腹腔鏡下右半肝切除術。
3 圍手術期處理
患者術前控制血壓及血糖，術前禁食 6 h、禁飲 2 h，術后多模式鎮痛：關腹時腹橫筋膜平面及皮下組織行羅哌卡因+地塞米松浸潤麻醉，術后給予鎮痛泵+氟比洛芬酯靜脈滴注；術后行保肝和抗炎治療，早期給予腸內營養。
4 手術及結果
4.1 手術情況
患者取仰臥位，頭高腳低，右側墊高，全身麻醉后建立氣腹并插入對應穿刺套管。腹腔鏡下探查見：腹腔內未見明顯腹水，腹腔內粘連嚴重，大網膜與肝臟邊緣粘連明顯，肝臟形態欠規則，未見明顯硬化結節；大網膜、胃、小腸及結腸未見明顯轉移灶。游離右側肝葉周圍粘連后，使用術中超聲掃查右肝見一大小約 9.0 cm×8.8 cm 的低回聲包塊，考慮腫瘤部位，掃查左肝未見明顯低回聲包塊，遂行 3D 腹腔鏡下右半肝切除術，根據術中超聲探查標記切除線。以超聲刀分離膽囊與大網膜粘連后，逐層解剖膽囊三角，詳細確認膽囊管、膽囊動脈、肝總管及膽總管位置，看清四者關系后，夾閉膽囊管及膽囊動脈，順逆結合切除膽囊。解剖第一肝門，以棉線懸吊肝蒂備用。予以棉線臨時阻斷肝血流，15 min 后松開阻斷，間隔 5 min 后繼續阻斷，以此循環至右半肝切除。沿右側切除線予以超聲刀離斷肝實質，將所遇左肝管道用百克鉗凝閉，或者以生物夾、合成夾或鈦夾夾閉，部分予以縫扎止血。完整分離出右半肝，使用合成夾及鈦夾夾閉，繼續沿預切線離斷剩余肝臟，最后以直線吻合器離斷剩余肝臟及肝蒂，肝斷面予以充分止血。術畢使用取物袋取出右半肝及膽囊。于肝斷面放置腹腔引流管 1 根。
4.2 結果
本例患者的手術歷時 270 min，術中出血量約 500 mL，予以輸注懸浮紅細胞 400 mL。術后予以保肝、對癥及支持治療，于術后第 1 天拔除胃管，于術后第 2 天進食并拔除尿管，術后第 5 天拔除腹腔引流管。術后第 3 天發生肝功能衰竭，予以保肝、輸入血漿及對癥支持治療后于術后 12 d 康復出院，無其他并發癥發生。
5 病理診斷
術后解剖該患者的切除標本，見肝右葉巨大腫瘤，約 9 cm×5 cm×8 cm 大（圖 1i），切面呈灰白色魚肉樣，周圍包膜完整，中央見一囊腔壞死出血，約 6 cm×5 cm×5 cm 大。術后病理切片提示肝臟大片無結構壞死區域，壞死灶周圍可見片團狀腫瘤細胞，脈管內可見癌栓，未見明確神經侵犯（圖 1j）。術后病理診斷：（右肝）HCC，粗梁狀；微血管侵犯（microvascular Invasion，MVI）分級為 M2 級。免疫組織化學染色（圖 1k）：AFP（+），GPC3（++），CK8（++），CK18（++），HBsAg（–），HBcAg（–），CD34（+），CD10（–），Ki-67（++）、20%，P53（–），CerbB-2（–），HSP70（+）。
6 術后隨訪
術后 1 周復查腹部 CT 檢查見術區少量積液積氣，肝左葉明顯增生（圖 1l）。術后 4 個月復查時患者精神、食欲及體力恢復正常，肝功能、凝血功能及血常規無異常；腹部 CT 檢查（圖 1m）提示肝左葉明顯增生，腫瘤無復發征象。繼續隨訪。
7 討論
肝癌是臨床最常見的一種惡性腫瘤疾病。臨床普遍認為，手術切除病灶是治療肝癌最有效的治療手段，但由于絕大多數肝癌患者被發現時已發展至中晚期巨大肝癌，再行手術切除病灶存在較大的難度與危險性，而針對巨大肝癌的治療臨床尚無統一和明確的方案[11-12]。肝癌現有的治療方法包括外科手術、血管性介入、局部治療（射頻、微波、冷凍等）、免疫治療、靶向藥物治療、化療、放療、中醫中藥等。肝癌以手術切除療效最好，但大多數巨大肝癌患者就診時已錯過手術時機[13]；TACE 已普遍應用于中晚期肝癌的治療，近期療效較好，但單一的手段難以使腫瘤完全壞死，以及難以解決側支供血等問題，遠期療效不盡如人意[14]；局部消融治療對于直徑小于 5 cm 腫瘤的效果較好，但對巨大肝癌的療效較差，并且消融后會促進殘癌的復發和轉移[15]；目前免疫治療及靶向藥物的價格昂貴，并且對肝癌的治療效果有限[16-19]。
由此可見，單一手段對肝癌特別是巨大肝癌的治療效果差，患者的生存期短，而目前腫瘤的多學科綜合治療已成為國內外臨床腫瘤治療的模式和發展方向，建立肝癌特別是巨大肝癌的 MDT 團隊有助于實現肝癌患者最優的個體化治療。MDT 團隊在臨床實踐中，通過各個專業醫生的交流與討論，判斷哪種手段更適合患者作為首次治療方法，以及后續的治療是選擇單一治療手段還是多個治療手段的聯合治療。在治療過程中，嚴密觀察治療反應和疾病進展，及時調整治療方案。團隊成員定期進行經驗和信息的交流，持續跟蹤肝癌相關循證指南或文獻，制定并不斷完善規范化和個體化診療方案[20-21]。
本研究報道的病例是 1 例巨大肝癌患者。患者第 1 次就診時診斷為小肝癌，如果當時手術切除能達到很好的治療效果，但患者拒絕手術治療，錯過了最佳治療時期。當患者再次就診時，腫瘤直徑已超過 10 cm，發展為巨大肝癌，分期為 BCLA B 期、中國原發性肝癌規范（2017 版）Ⅱb 期，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積占全肝體積的 29.41%，ICGR15 min 為 12%，如果行一期行根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大。RFA、MWA、HIFU 等局部消融治療對于直徑<5.0 cm 肝癌的療效較明確，但對于直徑>5 cm 以上的腫瘤不推薦單獨使用，因此本病例不適合行消融治療[22-23]。TACE 是同時行肝動脈栓塞和肝動脈灌注化療這兩種治療，用以提高療效，主要適用于不能切除的中晚期肝癌且無嚴重肝腎功能障礙者，同時也可用于肝切除前后的輔助治療。對于巨大肝癌患者先行 2～3 次 TACE，視療效而定是否可行二期腫瘤根治性手術或聯合其他治療方式，如局部消融、靶向治療或免疫治療。但 TACE 不能完全殺滅腫瘤細胞，并可能刺激血清中 VEGF 的生成，進而促進腫瘤的轉移和血管形成；或導致腫瘤壞死而引起腫瘤組織之間的粘附能力降低，進而促進腫瘤組織的擴散。因此，一般 TACE 間隔 1～2 個月較適宜，總觀察時間不宜超過半年，如半年后腫瘤仍無明顯變化，則應放棄行根治性切除的方案[24-26]。因此，經第 1 次 MDT 團隊討論后，決定采用 TACE 聯合右半肝切除的治療方案，待行 2 次 TACE 后視療效而定是否行根治性切除。
本病例按 MDT 討論結果行第 1 次 TACE 后6 周復查發現，右肝病灶碘油沉積不佳，腫瘤病灶略縮小，但肝左葉無明顯增生，表明腫瘤對第 1 次 TACE 的治療反應較一般，需行第 2 次 TACE。患者第 2 次 TACE 術后 14 周后復查發現，肝右葉腫瘤明顯萎縮，肝左葉顯著增生，但此時門靜脈右支癌栓形成，如果繼續等待或行 TACE 則可能導致腫瘤迅速擴散。此時，經第 2 次 MDT 討論并重新評估患者行根治性手術的條件及風險，發現患者的 ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，殘肝體積約占全肝體積的 38%，是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除腫瘤，還可以切除門靜脈癌栓。考慮到患者的年齡偏大，開腹手術的創傷較大，于是采取經腹腔鏡下右半肝切除術。術后患者發生肝功能衰竭，但經過保肝、輸入血漿及對癥支持治療后順利康復出院。隨訪期間未見復發征象。
本病例的腫瘤不算太大，主要在肝臟 Ⅵ 段、部分 Ⅶ 段和部分 Ⅴ 段，患者沒有脾功能亢進，肝功能較好，對于有經驗的醫生可以采取保留 Ⅷ 段的右半肝切除術，這樣遠期效果會更好。但如果主刀醫生考慮風險較大，選擇 TACE 后行肝葉切除可降低手術風險。另外，本病例刺激左肝再生明顯的最重要因素是合并有右肝門靜脈癌栓以后，這也導致了遠期效果將會受到影響。患者第 2 次 TACE 治療距離上次治療 14 周，間隔時間過長，建議最好間隔 4～8 周，這是本次治療值得總結的缺點。右半肝切除手術入路采用經腹腔鏡肝切除，手術時間偏長，對于老年人，手術時間長和麻醉時間長對全身打擊很大，而且是發生血栓的高危因素，并且本病例的腫瘤靠近膈肌，不排除與膈肌有粘連，而腹腔鏡肝切除發生醫源性播散的概率增大，因此本病例的手術入路問題值得進一步探討。有研究者[11]建議，TACE 后肝切除最好采用開腹入路。
綜上，筆者團隊認為，對于可切除的巨大肝癌可首選手術切除；對于不可切除的巨大肝癌可綜合考慮行 ALPPS 或行 TACE 治療，視剩余肝體積增生情況決定二期手術方式，如果條件允許則二期行根治性手術治療，如不可行手術治療，則繼續行 TACE 或聯合局部 RFA、免疫治療、靶向治療等。在巨大肝癌的診治過程中，只有通過多學科團隊的協作，制定個體化的方案，適時采取合理的和安全的治療手段，才能提高療效，使患者的獲益最大。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李培志參與本文的撰寫和圖片的制作；苗春木參與患者的管理；龔建平負責文章的指導；王方華參與文章的撰寫和臨床資料的收集。
倫理聲明：本研究已通過重慶醫科大學附屬第二醫院的倫理審核批準［批準文號：科倫預審第（2019）284 號］。
原發性肝癌（primary liver cancer）的發病率在全球惡性腫瘤中排第 6 位，死亡率居第 3 位；在我國常見惡性腫瘤中位居第 4 位，病死率居第 2 位[1]。全球每年近 80 萬人死于原發性肝癌，我國每年的肝癌發病人數及死亡人數占全世界的 50% 左右[2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發性肝癌的 85%～90%，因其發病隱匿、早期癥狀不明顯、進展迅速且惡性程度高，70%～80% 的患者就診時已屬中晚期，僅 20%～30% 的患者有機會接受根治性手術治療[3-4]。巨大肝癌系指腫瘤直徑>10 cm 的肝癌，按照巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期[5]屬于 B 期或 C 期，按我國原發性肝癌診療規范（2017 年版）分期[6]大多屬于 Ⅱ 期或 Ⅲ 期，其治療方式包括手術切除、經肝動脈化療栓塞（TACE）、全身治療（索拉菲尼）、放療等[7]。巨大肝癌的臨床分期及治療方式的多樣性暴露出單一學科治療的不足，如何根據患者的具體病情制定最佳的個性化治療方案是目前臨床醫生面臨的難點，也是目前研究的熱點。建立肝癌多學科綜合治療團隊（multi-disciplinary team，MDT），聯合外科、內科、放射科、病理科及腫瘤科醫生共同討論病例、明確診斷并共同制定診療計劃，提出最適合患者病情的治療方案，這種模式很好地解決了上述肝癌治療中的難題[8-10]。重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科于 2018 年 7 月收治了 1 例肝右葉巨大肝癌病例，各學科醫生群策群力，經 2 次 MDT 討論，共同制定了“TACE 聯合外科根治性切除”的診療方案，取得了良好的治療效果，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，77 歲，因“發現肝右葉占位性病變 3 年，腹痛 1 個月余”入院。3 年前患者于重慶醫科大學附屬第二醫院體檢行腹部彩超檢查發現肝右葉占位性病變，遂入院進一步行腹部 CT 和 MRI 檢查提示肝右前葉下段結節，考慮肝癌可能。患者無納差、乏力、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、嘔血、黑便、體質量下降等，拒絕行手術治療，自行出院后間斷口服中藥治療。1 個月余前，患者無明顯誘因出現右側中上腹疼痛，為持續性隱痛，無明顯加重和緩解因素，無腹脹、腹瀉、嘔血及黑便，體質量無明顯下降。患者自本次發病以來，食欲正常，神志清醒，精神尚可，睡眠稍差，大便如常，小便正常，體質量無明顯變化。既往史：有慢性乙型病毒性肝炎病史 50 年；高血壓病史 4 年，血壓最高達170/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規律服用降壓藥及定期監測血壓。其余無特殊。
1.2 查體
入院時體溫 37.2 ℃，脈搏 70 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 151/75 mm Hg，神志清醒，呼吸平穩，對答切題，口齒清晰，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染，未見蜘蛛痣，全身淺表淋巴結無腫大，頸軟，無抵抗感，無頸靜脈充盈；氣管位置居中，胸廓外形正常，無肋間隙增寬，叩診雙肺呈清音，呼吸音呈清音，未聞及干濕啰音，心界叩診無擴大；心率 58 次/min，節律齊，無雜音；腹部平坦，腹部劍突下壓痛，無反跳痛，無肌緊張；肝脾肋下未觸及，Murphys 征陰性，移動性濁音陰性；肝頸靜脈回流征陰性，雙下肢無水腫。美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG-PS）為 0 分。
1.3 實驗室檢查
血常規：紅細胞計數 4.31×1012/L，血紅蛋白（Hb）136 g/L，白細胞（WBC）計數 3.74×109/L，血小板（PLT）計數 171×109/L。靜脈血糖：5.30 mmol/L。糖化血紅蛋白：5.8%。肝功能：總蛋白 77.6 g/L，白蛋白 42.1 g/L，球蛋白 35.5 g/L，前白蛋白 156 mg/L，總膽紅素（TB）11.6 μmol/L，直接膽紅素（DB）5.1 μmol/L，間接膽紅素（IB）6.5 μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）33 U/L，谷草轉氨酶（AST）40 U/L，γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）102 U/L。腎功能：尿素 6.89 mmol/L，肌酐 128.5 μmol/L，內生肌酐清除率 49.8 mL/min，腎小球濾過率 45.7 mL/min，乳酸 2.59 mmol/L。凝血功能：凝血酶原標準化比值（INR）0.99，凝血酶原活動度（PTA）102%，凝血酶原時間（PT）13 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）36.7 s，纖維蛋白原 4.45 g/L。肝功能儲備實驗：吲哚氰綠 15 min 滯留率（ICGR15 min）12%。乙肝標志物：乙肝表面抗原 0 U/mL，乙肝表面抗體 203.690 mU/mL，乙肝 e 抗原 0.350 S/co，乙肝 e 抗體 1.480 S/co，乙肝核心抗體 6.490 S/co，HBV-DNA 低于檢出限。丙肝標志物：丙型肝炎抗體 0.064 S/co，丙型肝炎抗原 0.075 S/co。腫瘤標志物：AFP 54.05 μg/L，糖類抗原-125 8.58 U/mL，糖類抗原-19 8.02 U/mL，癌胚抗原 3.29 ng/mL。肝纖維譜：透明質酸 666.61 ng/mL，層黏連蛋白 108.04 ng/mL，Ⅲ 型膠元 11.98 ng/mL，Ⅳ 型膠元 133.17 ng/mL。
1.4 影像學檢查
第 1 次入院（3 年前）時的上腹部 CT 增強檢查（圖 1a）示：肝臟形態大小正常，邊緣光整，增強掃描動脈期肝右葉后下段見環狀強化影，內部呈稍低密度影，門靜脈期強化范圍增大，延遲期強化程度減低，病灶大小約 3.3 cm×3.9 cm，邊界不清，余肝實質均質強化；腹膜后未見腫大淋巴結影，腹腔內無積液。上腹部 MRI 增強檢查（圖 1b）示：肝右前葉下段可見一結節狀稍長 T1 稍長 T2 信號影，大小約 3.1 cm×4.2 cm，病灶邊界尚清晰，其內信號不均勻，增強掃描動脈期可見明顯強化，門靜脈期及延遲其強化程度稍降低。
圖1
示患者整個診治過程中影像學檢查結果和病理學檢查結果以及手術切除標本
a 和 b：患者初次就診時的 CT 掃描動脈期（a）以及 MRI 掃描動脈期（b）均可見肝右葉后下段占位性病變，約 3.0 cm×3.9 cm 大，增強掃描動脈期呈環狀強化影，內部呈稍低密度影，影像診斷為 HCC；c 和 d：此次就診時的 CT 掃描動脈期影像（c）見肝右葉下段占位增大至約 10.9 cm×7.3 cm，增強掃描呈典型快進快出表現，三維重建（d）提示左半肝體積占肝臟總體積的 29.41%；e：第 1 次 TACE 術后 4 d 復查 CT 檢查示病灶內碘油沉積良好；f：第 1 次 TACE 術后 6 周的 CT 掃描結果，CT 平掃圖像見病灶內僅存部分碘油，大部分腫瘤仍有活性；g：第 2 次 TACE 術后 14 周的 CT 動脈期影像示病灶內大部分區域散在碘油沉積，病灶大部分凝固性壞死，門靜脈右支栓子形成，肝右葉腫瘤體積較前（第 1 次 TACE 后 6 周）縮小，肝左葉體積較前顯著增大；h：第 2 次 TACE 術后 14 周的 CT 三維重建提示左半肝體積約占全肝體積的 38%；i：標本大體形態，病灶表面呈灰白色；j：HE 染色（×400）見肝臟大片無結構壞死區域，壞死灶周圍可見片團狀腫瘤細胞；k：免疫組織化學染色結果（SP ×400）；l 和 m：術后 1 周的 CT 動脈期圖像（l）和術后 4 個月的 CT 動脈期圖像（m）示左肝增生明顯，未見殘余病灶
此次入院行胸+全腹部增強 CT 檢查示：肝臟形態大小正常，邊緣清晰，肝右葉下段見團塊狀稍低密度影，稍突出于肝臟輪廓，約 10.9 cm×7.3 cm大，增強掃描動脈期明顯強化（圖 1c 和 1d），其內見多發小血管影，門靜脈期及延遲期強化程度下降呈稍低密度；雙肺未見明顯異常。全身骨顯像檢查示：全身骨顯像影像清晰、對比度好，經上下、左右及鄰近關節相比較，見右側肩峰處片狀放射性增高，雙側膝關節斑點狀放射性增高；其余諸骨暫未見明顯局限性放射性濃聚或稀疏區；雙腎、膀胱及尿道生理性顯影。
2 MDT 討論
2.1 第 1 次 MDT 討論
2.1.1 影像學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院放射影像學科何曉靜副主任醫師：患者初次就診時腹部增強 CT 檢查提示肝右葉后下段占位性病變，大小約 3.3 cm×3.9 cm，邊界較清楚，邊緣規則，動脈期環狀強化影，門靜脈期強化范圍增大，延遲期強化程度減低，呈不典型快進快出表現，腫瘤可能性大，未侵犯門靜脈；進一步行 MRI 增強檢查發現病灶呈稍長 T1 稍長 T2 信號影，邊界尚清晰，其內信號不均勻，增強掃描動脈期可見明顯強化，門靜脈期及延遲期強化程度稍降低，考慮肝右葉小肝癌。此時，行根治性肝癌切除的效果最佳，而患者拒絕行手術治療。此次入院行增強 CT 檢查示，肝右葉腫瘤明顯增大，直徑約 10 cm，呈典型快進快出表現。腫瘤向外呈膨脹性生長，幾乎占據整個右半肝，邊界清楚，邊緣規則，有包膜，未侵犯門靜脈及肝靜脈。胸部 CT 及全身骨顯像顯示，肺及全身骨骼無轉移灶。三維重建后計算左半肝體積為 355.18 cm3，右半肝體積為 1 173.54 cm3，標準肝體積為 1 207.29 cm3，如果切除腫瘤所在的右半肝，剩余肝體積/標準肝體積比值為 29.41%（圖 1d）。目前的影像學診斷為：肝右葉原發性巨大肝癌。
2.1.2 腫瘤學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤學科張獻全主任醫師：患者目前診斷為肝右葉原發性巨大肝癌。按 BCLC 分期屬于 B 期，TACE 作為推薦治療方式；按中國原發性肝癌診療規范（2017 年版）分期屬于 Ⅱb 期， TACE、肝葉切除或靶向藥物治療（索拉菲尼）是推薦的治療方法。患者第 1 次就診時為小肝癌，錯失了最佳治療時機，本次就診見肝右葉腫瘤顯著增大，肝左葉體積較小，未見明顯門靜脈、肝靜脈等侵犯，以及肝外轉移病灶。目前該患者下一步的治療可考慮：① 可行 TACE 或 TACE 結合射頻消融（RFA）、高強度聚焦超聲熱療技術（HIFU）及微波消融（MWA），由于腫瘤體積較大，不適合單獨行消融治療；② 靶向治療，結合基因檢測情況加用分子靶向藥物，如索拉非尼等，但此類藥物昂貴，治療效果有限，需與患者充分溝通后使用。
2.1.3 病理學科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院病理科陳秋云主任醫師：患者發現肝腫瘤至今（2018 年 7 月）已接近 3 年，腫瘤生長速度較緩慢，腫瘤雖體積較大，但影像學檢查提示肝臟無明顯肝硬變表現，腫瘤有完整包膜，腫瘤邊緣未見明顯浸潤進展，門靜脈及肝靜脈未見侵犯，無明顯淋巴結及遠處轉移征象。基于以上幾點，考慮患者肝臟腫瘤的惡性程度較低。
2.1.4 介入專業醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科介入組丁雄主任醫師：患者腫瘤臨床分期為 BCLA B 期及中國原發性肝癌規范 2017 版 Ⅱb 期，可行 TACE 或 TACE 聯合肝葉切除。可行 2～3 次 TACE 后觀察腫瘤反應及體積變化，如腫瘤縮小明顯，剩余肝體積增生明顯，可行二期根治性切除；如腫瘤體積變化不大，則行根治性切除機會較小，可聯合靶向藥物或生物免疫治療。TACE 的間隔時間不宜過長，一般間隔 1～2 個月較適宜，總觀察時間不宜超過半年，如半年后腫瘤仍無明顯變化，則應放棄行根治性切除的方案。因為有研究顯示，TACE 可以刺激血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成，進而促進腫瘤的轉移和血管形成；而 TACE 后腫瘤壞死可導致腫瘤組織之間的粘附能力降低，進而促進腫瘤組織的擴散。
2.1.5 肝膽外科醫生
重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科楊慷副主任醫師：患者系老年男性，其發病時間長，病情進展緩慢，目前診斷為原發性 HCC（BCLA B 期）。患者一般情況好，手術意愿強烈，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積/標準肝體積比值為 29.41%，ICGR15 min 為 12%。目前如果行一期根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大，可考慮：① TACE 聯合右半肝切除。患者腫瘤生長緩慢，有完整包膜，無明顯血管浸潤，由此推測惡性程度不高；影像學檢查顯示為富血供腫瘤，有單獨的肝動脈供血，預計 TACE 對腫瘤的治療效果較好，可行 2～3 次 TACE 后觀察腫瘤反應及體積變化，如腫瘤縮小明顯，二期可行右半肝切除。② 聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）：患者乙肝兩對半及 HBV-DNA 定量檢測顯示無活動性肝炎，影像學檢測及肝纖維譜檢查提示無明顯肝纖維化，預計一期手術后肝左葉增生的潛能較大，理論上如短時間內增生體積達標準肝體積的 30% 以上，則可行二期根治性切除。但患者年齡較大，手術創傷大，且術后出血、肝功能衰竭、腹腔感染等的風險較高，患者及家屬均不能接受手術風險，故放棄該治療方式。
第 1 次 MDT 討論結果：患者目前診斷為原發性 HCC（BCLA B 期），中國原發性肝癌規范（2017 版）Ⅱb 期，其發病時間長，腫瘤生長緩慢，惡性程度不高。患者一般情況好，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積/標準肝體積比值為 29.41%，ICGR15 min 為 12%。如果行一期根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大，暫采用 TACE 聯合右半肝切除治療方案，待行 2 次 TACE 后視療效而定是否行根治性切除。患者按計劃行 2 次 TACE 后（患者的 2 次 TACE 間隔了 14 周）展開第 2 次 MDT 討論。
2.2 第 2 次 MDT 討論
2.2.1 影像學科醫生
何曉靜副主任醫師：患者目前已行 2 次 TACE。第 1 次 TACE 術后 4 d 復查上腹部 CT 平掃檢查示，右肝病灶內散在斑點、結節狀致密影，碘油沉積良好（圖 1e）。第 1 次 TACE 術后 6 周行上腹部增強 CT 檢查示，右肝腫瘤橫斷面約 90 mm×74 mm，體積較前（第 1 次 TACE 術后4 d）稍縮小，病灶內散在碘油沉積與術后 4 d 對比明顯減少，增強掃描時腫塊大部可見明顯異常強化，左半肝體積輕度增生（圖 1f）。第 2 次 TACE 術后 14 周行腹部增強 CT 檢查提示，肝右葉病灶大小約 89 mm×68 mm，增強掃描未見確切強化，動脈期病灶周圍及肝內散在斑片狀強化灶，門靜脈期及延遲期呈等密度；門靜脈右支內見充盈缺損，右前支及分支可見部分顯影；病灶內散在碘油沉積稍吸收，病灶大部分凝固性壞死，未見確切動脈供血征象，門靜脈右支栓子形成（圖 1g）；肝右葉腫瘤體積較前縮小，肝左葉體積較前顯著增大。三維重建后計算得左半肝體積為 627.06 cm3（約占全肝體積的 38%），右半肝體積為 1 021.94 cm3，標準肝體積為1 207.29 cm3。如果切除腫瘤所在的右半肝，剩余肝體積/標準肝體積比值為 51.93%（圖 1h）。目前患者的影像學診斷為：① 肝右葉原發性肝癌并門靜脈右支栓子形成；② 第 2 次 TACE 術后。
2.2.2 腫瘤學科醫生
張獻全主任醫師：患者肝右葉巨大肝癌，經 2 次 TACE 治療后腫瘤體積明顯縮小，中央壞死明顯，腫瘤大部分被滅活，肝左葉體積顯著增大，門靜脈右支癌栓形成，無肝外轉移病灶。目前按中國原發性肝癌診療規范（2017 版）分期，屬于 Ⅲa 期。下一步可考慮的治療方案：① 繼續行 TACE 治療，經 2 次 TACE 治療后，腫瘤反應較好，體積明顯縮小，手術創傷小，患者耐受性好，但患者目前門靜脈右支已有癌栓形成，繼續行 TACE 有腫瘤擴散可能。② 手術治療，按第 1 次 MDT 預定方案行肝癌根治性切除，可切除腫瘤病灶以及受侵犯的門靜脈，但手術創傷較大，應充分權衡利弊并考慮圍手術期存在的風險。③ 免疫治療，主要為免疫檢查點（immune checkpoint blockage，ICB）抑制劑的應用，現階段的 ICB 主要以程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）和細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）作為治療靶點，美國 FDA 批準用于索拉菲尼治療失敗的肝癌患者，代表性藥物有尼魯單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）。但此類藥物價格昂貴，如患者經濟條件允許，可考慮使用。
2.2.3 介入專業醫生
丁雄主任醫師：該患者經過 2 次 TACE 治療后，腫瘤內碘油沉積較好，腫瘤體積及右半肝體積明顯縮小，左半肝明顯增生，體積顯著增大。腫瘤大部分被滅活，中央凝固型壞死，但周圍仍殘存部分腫瘤，并侵犯門靜脈右支。下一步治療方案可考慮：① 繼續行 TACE 治療，對患者創傷小，但腫瘤已侵犯門靜脈右支，不能完全殺滅腫瘤，可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移。② TACE 聯合靶向藥物治療，為防止腫瘤進一步擴散，可加用靶向藥物治療（索拉菲尼）或單獨使用靶向藥物治療。③ 行外科手術切除，目前患者右肝萎縮，左肝明顯增生，為外科手術創造了合適的時機，手術可切除肉眼可見的腫瘤及癌栓，但創傷較大。
2.2.4 肝膽外科醫生
楊慷副主任醫師：患者按第 1 次 MDT 討論制定的治療方案已行 2 次 TACE，右肝腫瘤明顯萎縮，左肝顯著增生，右半肝體積為 1 021.94 cm3，左半肝體積為 627.06 cm3，剩余肝體積/標準肝體積比值為 51.93%。腫瘤雖大部分被滅活，但門靜脈右支癌栓形成，由中國原發性肝癌診療規范（2017 版）分期 Ⅱb 進展為 Ⅲa 期。患者一般情況好，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，預計可耐受右半肝切除術。目前是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除肉眼可見的腫瘤，還可以切除侵犯門靜脈的癌栓。如果繼續等待或行 TACE 治療，可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移。手術方式途徑可采用經腹腔鏡或開腹，腹腔鏡下肝葉切除對患者的創傷較小，但經 TACE 后肝臟周圍可能粘連較重，加大了手術難度；而開腹手術雖然能夠充分暴露和分離肝臟及周圍粘連，但創傷較大，故應綜合權衡利弊后與患者及家屬共同選擇決定。靶向藥物治療及免疫治療由于價格昂貴，患者表示無法承擔，故暫不考慮。
第 2 次 MDT 討論結果：患者經過 2 次 TACE 后肝右葉腫瘤明顯萎縮，肝左葉顯著增生，殘肝體積約占全肝體積的 38%；患者 ECOG-PS 評分為0 分，肝功 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，目前是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除腫瘤，還可以切除門靜脈癌栓，手術方式采用腹腔鏡下右半肝切除術。
3 圍手術期處理
患者術前控制血壓及血糖，術前禁食 6 h、禁飲 2 h，術后多模式鎮痛：關腹時腹橫筋膜平面及皮下組織行羅哌卡因+地塞米松浸潤麻醉，術后給予鎮痛泵+氟比洛芬酯靜脈滴注；術后行保肝和抗炎治療，早期給予腸內營養。
4 手術及結果
4.1 手術情況
患者取仰臥位，頭高腳低，右側墊高，全身麻醉后建立氣腹并插入對應穿刺套管。腹腔鏡下探查見：腹腔內未見明顯腹水，腹腔內粘連嚴重，大網膜與肝臟邊緣粘連明顯，肝臟形態欠規則，未見明顯硬化結節；大網膜、胃、小腸及結腸未見明顯轉移灶。游離右側肝葉周圍粘連后，使用術中超聲掃查右肝見一大小約 9.0 cm×8.8 cm 的低回聲包塊，考慮腫瘤部位，掃查左肝未見明顯低回聲包塊，遂行 3D 腹腔鏡下右半肝切除術，根據術中超聲探查標記切除線。以超聲刀分離膽囊與大網膜粘連后，逐層解剖膽囊三角，詳細確認膽囊管、膽囊動脈、肝總管及膽總管位置，看清四者關系后，夾閉膽囊管及膽囊動脈，順逆結合切除膽囊。解剖第一肝門，以棉線懸吊肝蒂備用。予以棉線臨時阻斷肝血流，15 min 后松開阻斷，間隔 5 min 后繼續阻斷，以此循環至右半肝切除。沿右側切除線予以超聲刀離斷肝實質，將所遇左肝管道用百克鉗凝閉，或者以生物夾、合成夾或鈦夾夾閉，部分予以縫扎止血。完整分離出右半肝，使用合成夾及鈦夾夾閉，繼續沿預切線離斷剩余肝臟，最后以直線吻合器離斷剩余肝臟及肝蒂，肝斷面予以充分止血。術畢使用取物袋取出右半肝及膽囊。于肝斷面放置腹腔引流管 1 根。
4.2 結果
本例患者的手術歷時 270 min，術中出血量約 500 mL，予以輸注懸浮紅細胞 400 mL。術后予以保肝、對癥及支持治療，于術后第 1 天拔除胃管，于術后第 2 天進食并拔除尿管，術后第 5 天拔除腹腔引流管。術后第 3 天發生肝功能衰竭，予以保肝、輸入血漿及對癥支持治療后于術后 12 d 康復出院，無其他并發癥發生。
5 病理診斷
術后解剖該患者的切除標本，見肝右葉巨大腫瘤，約 9 cm×5 cm×8 cm 大（圖 1i），切面呈灰白色魚肉樣，周圍包膜完整，中央見一囊腔壞死出血，約 6 cm×5 cm×5 cm 大。術后病理切片提示肝臟大片無結構壞死區域，壞死灶周圍可見片團狀腫瘤細胞，脈管內可見癌栓，未見明確神經侵犯（圖 1j）。術后病理診斷：（右肝）HCC，粗梁狀；微血管侵犯（microvascular Invasion，MVI）分級為 M2 級。免疫組織化學染色（圖 1k）：AFP（+），GPC3（++），CK8（++），CK18（++），HBsAg（–），HBcAg（–），CD34（+），CD10（–），Ki-67（++）、20%，P53（–），CerbB-2（–），HSP70（+）。
6 術后隨訪
術后 1 周復查腹部 CT 檢查見術區少量積液積氣，肝左葉明顯增生（圖 1l）。術后 4 個月復查時患者精神、食欲及體力恢復正常，肝功能、凝血功能及血常規無異常；腹部 CT 檢查（圖 1m）提示肝左葉明顯增生，腫瘤無復發征象。繼續隨訪。
7 討論
肝癌是臨床最常見的一種惡性腫瘤疾病。臨床普遍認為，手術切除病灶是治療肝癌最有效的治療手段，但由于絕大多數肝癌患者被發現時已發展至中晚期巨大肝癌，再行手術切除病灶存在較大的難度與危險性，而針對巨大肝癌的治療臨床尚無統一和明確的方案[11-12]。肝癌現有的治療方法包括外科手術、血管性介入、局部治療（射頻、微波、冷凍等）、免疫治療、靶向藥物治療、化療、放療、中醫中藥等。肝癌以手術切除療效最好，但大多數巨大肝癌患者就診時已錯過手術時機[13]；TACE 已普遍應用于中晚期肝癌的治療，近期療效較好，但單一的手段難以使腫瘤完全壞死，以及難以解決側支供血等問題，遠期療效不盡如人意[14]；局部消融治療對于直徑小于 5 cm 腫瘤的效果較好，但對巨大肝癌的療效較差，并且消融后會促進殘癌的復發和轉移[15]；目前免疫治療及靶向藥物的價格昂貴，并且對肝癌的治療效果有限[16-19]。
由此可見，單一手段對肝癌特別是巨大肝癌的治療效果差，患者的生存期短，而目前腫瘤的多學科綜合治療已成為國內外臨床腫瘤治療的模式和發展方向，建立肝癌特別是巨大肝癌的 MDT 團隊有助于實現肝癌患者最優的個體化治療。MDT 團隊在臨床實踐中，通過各個專業醫生的交流與討論，判斷哪種手段更適合患者作為首次治療方法，以及后續的治療是選擇單一治療手段還是多個治療手段的聯合治療。在治療過程中，嚴密觀察治療反應和疾病進展，及時調整治療方案。團隊成員定期進行經驗和信息的交流，持續跟蹤肝癌相關循證指南或文獻，制定并不斷完善規范化和個體化診療方案[20-21]。
本研究報道的病例是 1 例巨大肝癌患者。患者第 1 次就診時診斷為小肝癌，如果當時手術切除能達到很好的治療效果，但患者拒絕手術治療，錯過了最佳治療時期。當患者再次就診時，腫瘤直徑已超過 10 cm，發展為巨大肝癌，分期為 BCLA B 期、中國原發性肝癌規范（2017 版）Ⅱb 期，ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，左半肝體積占全肝體積的 29.41%，ICGR15 min 為 12%，如果行一期行根治性切除則發生肝功能衰竭的風險較大。RFA、MWA、HIFU 等局部消融治療對于直徑<5.0 cm 肝癌的療效較明確，但對于直徑>5 cm 以上的腫瘤不推薦單獨使用，因此本病例不適合行消融治療[22-23]。TACE 是同時行肝動脈栓塞和肝動脈灌注化療這兩種治療，用以提高療效，主要適用于不能切除的中晚期肝癌且無嚴重肝腎功能障礙者，同時也可用于肝切除前后的輔助治療。對于巨大肝癌患者先行 2～3 次 TACE，視療效而定是否可行二期腫瘤根治性手術或聯合其他治療方式，如局部消融、靶向治療或免疫治療。但 TACE 不能完全殺滅腫瘤細胞，并可能刺激血清中 VEGF 的生成，進而促進腫瘤的轉移和血管形成；或導致腫瘤壞死而引起腫瘤組織之間的粘附能力降低，進而促進腫瘤組織的擴散。因此，一般 TACE 間隔 1～2 個月較適宜，總觀察時間不宜超過半年，如半年后腫瘤仍無明顯變化，則應放棄行根治性切除的方案[24-26]。因此，經第 1 次 MDT 團隊討論后，決定采用 TACE 聯合右半肝切除的治療方案，待行 2 次 TACE 后視療效而定是否行根治性切除。
本病例按 MDT 討論結果行第 1 次 TACE 后6 周復查發現，右肝病灶碘油沉積不佳，腫瘤病灶略縮小，但肝左葉無明顯增生，表明腫瘤對第 1 次 TACE 的治療反應較一般，需行第 2 次 TACE。患者第 2 次 TACE 術后 14 周后復查發現，肝右葉腫瘤明顯萎縮，肝左葉顯著增生，但此時門靜脈右支癌栓形成，如果繼續等待或行 TACE 則可能導致腫瘤迅速擴散。此時，經第 2 次 MDT 討論并重新評估患者行根治性手術的條件及風險，發現患者的 ECOG-PS 評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，ICGR15 min 為 8.4%，殘肝體積約占全肝體積的 38%，是行根治性切除的最佳時期，不僅可以切除腫瘤，還可以切除門靜脈癌栓。考慮到患者的年齡偏大，開腹手術的創傷較大，于是采取經腹腔鏡下右半肝切除術。術后患者發生肝功能衰竭，但經過保肝、輸入血漿及對癥支持治療后順利康復出院。隨訪期間未見復發征象。
本病例的腫瘤不算太大，主要在肝臟 Ⅵ 段、部分 Ⅶ 段和部分 Ⅴ 段，患者沒有脾功能亢進，肝功能較好，對于有經驗的醫生可以采取保留 Ⅷ 段的右半肝切除術，這樣遠期效果會更好。但如果主刀醫生考慮風險較大，選擇 TACE 后行肝葉切除可降低手術風險。另外，本病例刺激左肝再生明顯的最重要因素是合并有右肝門靜脈癌栓以后，這也導致了遠期效果將會受到影響。患者第 2 次 TACE 治療距離上次治療 14 周，間隔時間過長，建議最好間隔 4～8 周，這是本次治療值得總結的缺點。右半肝切除手術入路采用經腹腔鏡肝切除，手術時間偏長，對于老年人，手術時間長和麻醉時間長對全身打擊很大，而且是發生血栓的高危因素，并且本病例的腫瘤靠近膈肌，不排除與膈肌有粘連，而腹腔鏡肝切除發生醫源性播散的概率增大，因此本病例的手術入路問題值得進一步探討。有研究者[11]建議，TACE 后肝切除最好采用開腹入路。
綜上，筆者團隊認為，對于可切除的巨大肝癌可首選手術切除；對于不可切除的巨大肝癌可綜合考慮行 ALPPS 或行 TACE 治療，視剩余肝體積增生情況決定二期手術方式，如果條件允許則二期行根治性手術治療，如不可行手術治療，則繼續行 TACE 或聯合局部 RFA、免疫治療、靶向治療等。在巨大肝癌的診治過程中，只有通過多學科團隊的協作，制定個體化的方案，適時采取合理的和安全的治療手段，才能提高療效，使患者的獲益最大。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李培志參與本文的撰寫和圖片的制作；苗春木參與患者的管理；龔建平負責文章的指導；王方華參與文章的撰寫和臨床資料的收集。
倫理聲明：本研究已通過重慶醫科大學附屬第二醫院的倫理審核批準［批準文號：科倫預審第（2019）284 號］。
