引用本文： 劉健博, 呂炘沂, 鄒雨恒, 王子茜, 汪曉東, 李立. 多周期新輔助化療聯合阿帕替尼對進展期直腸癌的療效評價：基于 DACCA 數據庫的輔助研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 728-734. doi: 10.7507/1007-9424.201904064 復制
美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，進展期直腸癌的首選方案是新輔助放化療，即長程放療結合卡培他濱或 5-氟尿嘧啶[1]。在我國西部地區，因硬軟件條件落后和技術壁壘，限制了放療的應用。此外，放療帶來的不良反應，可能降低生活質量[2-3]。因此，筆者所在團隊嘗試評估單用化療實現新輔助治療的可行性。在臨床實踐中，阿帕替尼（Apatinib）作為新輔助化療的核心藥物，對于直腸癌有較好的治療效果[4]。本研究通過對華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）[5]進行研究，討論多周期新輔助化療聯合阿帕替尼對進展期直腸癌的療效，并作初步報道。
1 資料及方法
1.1 DACCA 數據庫
本次數據庫研究選擇了 DACCA 2019 年 1 月 20 日版本[5-7]。
1.2 數據篩選條件
1.2.1 腫瘤部位
結構化顯示為所有直腸癌。
1.2.2 術前分期
按照治療前 cTNM 分期，結構化標級為Ⅲ期或Ⅳ期。若 cTNM 分期為Ⅱ期者，聯合篩選有“高風險”條件項目，有“高風險”項目者也納入研究分析。數據庫中“高風險”定義為包含下列任一特征的患者：① 低分化腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌；② 環周切緣陽性；③ 極低位（距離齒狀線 3 cm 以下）；④ 腸周淋巴管或血管受累；⑤ 不全性腸梗阻。
1.2.3 新輔助治療
結構化顯示有治療記錄者，且標簽的方案為多周期新輔助化療聯合阿帕替尼。
1.2.4 新輔助治療周期
結構化記錄的周期數為 2～4 個周期。
1.2.5 手術名稱
結構化顯示有手術治療記錄。
1.2.6 手術日期
選取結構化顯示時間在 2016 年 9 月 1 日到 2018 年 9 月 30 日期間的數據。
1.3 臨床資料篩選結果
2016 年 9 月至 2018 年 9 月期間，從 DACCA 數據庫提取符合條件的患者有 173 例。對所有納入研究的患者進行分析，研究遵從 DACCA 數據庫的倫理學要求執行，且由華西醫院倫理學委員會完成審核并同意（編號：2019-140 號）。研究分析的所有數據，根據篩選條件完成數據庫的提取后，一并應用，且說明如下。
1.3.1 基線指標相關數據條目
包括：年齡、性別、身高、體質量和 BMI。
1.3.2 腫瘤學特征相關數據條目
包括：腫瘤距肛門齒狀線距離（cm）、腫瘤位置（對直腸癌的具體位置進行劃分）、術前臨床分期（cTNM 分期）、術后臨床分期（ycTNM 分期）以及治療前后 CEA 值。
1.3.3 新輔助治療相關數據條目
包括：治療周期數和手術方式。
1.3.4 治療效果相關數據條目
包括：臨床緩解程度、病理學檢查結果 ［數據庫中提供：腫瘤緩解等級（tumor regression grade，TRG）以及病理完全緩解］、轉化切除率（數據庫中未提供，但可以通過已知數據換算）及治療前后 CEA 改變值。其中，轉化切除率系指新輔助治療方案前不能實行 R0 手術的患者人數占這批患者中達到 R0 手術的患者人數的比例。無法 R0 切除包括：臨床評估確定或可疑 T4b 期，即環周切緣陽性或無法達到 R0 切除者。
1.4 化療方案
入組患者主要接受 2～4 周期的化療聯合阿帕替尼方案，2 個周期之間休息 3 周。在化療方案的選擇上有 FOLFOX 方案（奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 600 mg/m2持續靜脈滴注 22 h，第 1～2 天）、FOLFIRI 方案（伊立替康 180 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈滴注 30～90 min，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續靜脈滴注 46～48 h，第 1～2 天）和 CapeOX 方案（奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；卡培他濱 1 000 mg/m2，2 次/d，口服，共 14 d）。入組患者至少聯合使用了 1 個周期的阿帕替尼（阿帕替尼 250 mg，1 次/d，連續 10 d）。
1.5 手術術式
所有患者接受開放式的直腸癌切除手術。手術方式根據手術規范流程進行[8-9]。
1.6 效果評估
1.6.1 CEA
由四川大學華西醫院檢驗科進行檢測。
1.6.2 臨床緩解評估
新輔助開始前和完成治療后 4 周通過 CT、MRI 以及肛門指檢綜合評估患者的臨床分期。根據影像學、腸鏡和肛門指檢的結果，將患者臨床緩解程度分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）以及疾病進展（PD）。其中，CR 定義為“原發病灶在腸鏡或 MRI 檢查結果見病變部位消失以及所有受累淋巴結直徑縮小到<10 mm”，PR 定義為“所有病變部位直徑共至少縮小 30%”，PD 定義為“所有病變部位直徑一共至少增加 20%”，緩解程度介于 PD 和 PR 之間者被定義為 SD[10]。其中，臨床完全緩解（cCR）無法從數據庫中直接判斷者，通過結合影像學TNM分期（rTNM 分期）、腸鏡以及肛門指檢結果得到的 ycTNM 分期來進行判斷，即 ycT0N0M0 者可以認為是 cCR。
1.6.2.1 影像學評估[11 ]
① rT 分期：依據圖像中所見，Tis 期的定義是原位腫瘤，涉及黏膜，但沒有超出肌層黏膜；T1 期腫瘤累及黏膜及黏膜下層；T2 期腫瘤累及黏膜下層，并延伸至固有肌層但不超過固有肌層；T3 期腫瘤累及黏膜和黏膜下層，并延伸至固有肌層；T4 期腫瘤生長穿過直腸壁，累及周圍結構。經直腸系膜侵犯的直腸腫瘤為 T3 期腫瘤，侵犯至腹膜反折部的直腸腫瘤為 T4 期腫瘤。腫瘤經外括約肌侵犯被定義為 T4 期，其中若腫瘤直接侵犯或粘連其他器官或結構被評估為 T4b 期。② rN 分期：影像學評估結果示 1 枚區域淋巴結轉移為 N1a 期，2～3 枚區域淋巴結轉移為 N1b 期，漿膜下、腸系膜及無腹膜覆蓋直腸周圍組織內有腫瘤沉積而無區域淋巴結轉移為 N1c 期，4～6 枚區域淋巴結轉移為 N2a 期，7 枚及更多區域淋巴結轉移為 N2b 期。③ rM 分期：根據胸部及全腹部 CT，以及腹部 MRI 檢查的圖像進行評估，遠處轉移局限于單個器官或部位為 M1a 期，遠處轉移至 1 個及以上器官或部位為 M1b 期，腹膜轉移為 M1c 期。
1.6.2.2 肛門指檢
根據手指觸摸到的腫塊的位置、硬度、活動度、范圍以及指套退出是否紅染，結合影像學和腸鏡檢查對腫瘤進行評估。
1.6.3 病理緩解評估
患者病理緩解評估結果通過手術病理標本檢查獲得。患者病理緩解評估通過腫瘤緩解等級（TRG）反映。TRG0 為無腫瘤細胞殘留；TRG1 為腫瘤病灶殘留<10%；TRG2 為腫瘤病灶殘留 10%～50%；TRG3 為腫瘤病灶殘留>50%[12]。其中病理完全緩解（cPR）指術后病理分期為 T0N0 或者達到 TRG0 的患者。本研究在評估病理緩解程度時，不考慮除 cPR 以外的分級。
1.7 分組方法
根據研究目的，在分析過程中將患者進行分組處理，分組依據包括患者的臨床分期和治療周期數。臨床分期按照美國癌癥聯合委員會（The American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版的結直腸癌分期方法[13]，將Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的患者分別歸為 3 個組，治療周期方面則按照患者實際接受治療的周期（2～4 周期）分為 3 組。
1.8 統計學分析
采用 SPSS 22.0 軟件作統計分析。所有定量數據采用 Kolmogorov-Smirnov 方法檢驗正態性，符合正態分布者采用均數±標準差（
±s）進行統計描述，否則采用中位數（M）。方差齊性分析采用 Levene 方法進行。計數數據采用頻數和構成比進行統計描述。對不符合正態分布的計量資料（如 CEA 值、CEA 差值等）采用 Kruscal-Wallis H 秩和檢驗；對于等級資料（如 TRG）采用 Kruscal-Wallis H 秩和檢驗及 Gamma 檢驗，對于其他計數資料采用成組 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的基本信息
從 DACCA 數據庫共提取有效患者信息 173 條（173 例，后續按照例數描述）。所有患者、不同用藥周期及不同 cTNM 分期患者的臨床資料見表1，接受的手術方式見表2。
表1
所有患者的治療周期與 cTNM 分期情況
表2
所有患者的手術方式情況
2.2 CEA 改變
就所有患者而言，治療前后的 CEA 值比較差異有統計學意義，治療后的 CEA 水平有所降低（Z=–7.229，P<0.001）。不同治療周期組（P=0.012）以及不同 cTNM 分期組（P=0.012）患者治療前后的 CEA 變化值比較差異均有統計學意義，與2周期組比較，3周期組和4周期組的CEA差值均較低（P<0.05），但3周期組與4周期組比較差異無統計學意義（P>0.05）；cTNM分期為Ⅳ期患者的CEA改變值高于Ⅱ期者（P<0.05），但Ⅱ期與Ⅲ期比較以及Ⅲ期與Ⅳ期比較其差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表3。
表3
不同用藥周期和 cTNM 分期患者治療前后的 CEA 改變情況
2.3 不同治療周期患者的臨床緩解及病理緩解情況
對全部 173 例患者治療后的臨床緩解程度進行評估，結果 CR 58 例（33.53%），PR 93 例（53.76%），SD 21 例（12.14%），PD 1 例（0.58%）。達到 cPR 者共 23 例（13.29%）。TRG 分級有效數據 167 例（部分數據因病理報告未提供 TRG 而缺失）：TRG0 21 例（12.57%），TRG1 22 例（13.17%），TRG2 84 例（50.30%），TRG3 40 例（23.95%）。不同治療周期患者的臨床緩解程度不同（H=18.513，P<0.001），更長的用藥周期與更優的臨床緩解程度（出現 CR 和 PR 的總體情況）具有相關性（G=–0.474，P<0.001）。不同周期患者的 cPR 率的差異無統計學意義（χ2=3.340，P=0.185）。TRG 分級評估中，不同治療周期的 TRG 程度的差異無統計學意義（H=2.372，P=0.307），且治療周期與 TRG 等級無明顯相關性（G=–0.124，P=0.232）。詳見表4。
表4
不同治療周期患者的臨床緩解及病理緩解
2.4 不同 cTNM 分期患者的臨床及病理緩解情況
在臨床緩解程度評估中，不同臨床分期的臨床緩解程度比較差異無統計學意義（H=12.341，P=0.143），且臨床分期與臨床緩解程度等級無相關性（G=0.216，P =0.064）。病理緩解程度評估中，3 組之間的 cPR 率比較差異有統計學意義（χ2=6.450，P=0.040）。TRG 分級評估中，不同 cTNM 分期患者的 TRG 分級程度的差異無統計學意義（H=2.724，P=0.257），且 cTNM 分期與 TRG 等級無顯著相關性（G=0.177，P=0.107）。詳見表5。
表5
不同 cTNM 分期患者的臨床緩解及病理緩解結果
2.5 轉化切除
術前評估無法 R0 切除的患者共 73 例（42.20%），其治療周期：2 周期 14 例（19.18%），3 周期 24 例（32.88%），4 期 35（47.95%）；cTNM 分期：Ⅱ期 22 例（30.14%），Ⅲ期 42 例（57.53%），Ⅳ期 9 例（12.33%）。所有患者經新輔助治療后均行根治性切除，轉化切除率為 100%。
3 討論
3.1 不同周期數與新輔助化療效果
進展期直腸癌的新輔助放化療，是以放療為核心治療部分。新輔助放化療主要分為長程放療和短程放療兩種類型，從目前的研究來看，長程新輔助放療的 cPR 率更高[14]。根據 NCCN 指南推薦的新輔助放化療方案的相關報道，這樣的術前治療可以達到 20% 的 cPR 率[15]。
因此，數據庫的構建團隊在既往的臨床工作中，運用單純新輔助化療時，也盡可能選擇了多周期的方案，以期達到更佳的 cPR 率效果。在本次研究中，筆者篩選了 DACCA 數據庫，重點選擇了 2～4 周期的單純新輔助化療患者，淘汰了 4 周期以上的患者（數據樣本太少）。
從分析的數據結果可以發現，接受 3～4 個周期治療的患者，要比 2 個周期的患者有更高的腫瘤緩解率（即達到 CR 及 PR），而且 cPR 率也明顯更高。作為最客觀的 cPR，它提示了直腸癌患者術后局部腫瘤的消失，可能帶來更好的根治效果。本研究的 cPR 率達到了 13.29%，這還不能完全達到 NCCN 推薦的新輔助放化療方案的效果。但是，單純新輔助化療可能避免了由于放療帶來的不良反應。綜合兩方面衡量，本方案可以為臨床廣泛推廣單純新輔助化療提供更多的參考依據。
筆者團隊對比了其他關于直腸癌新輔助治療的研究所報道的 cPR 及 cCR 的結果：Das 等[16]所使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 19%；Karagkounis 等[17]使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 19.6%；Koizumi 等[18]使用的 FOLFOX（6 周期）方案，cPR 率為 6.7%。Habr-Gama 等[19]所使用的放療+ 5-氟尿嘧啶方案，cCR 率為 49.2%；Li 等[20]使用的放療+卡培他濱方案，cCR 率為 26.8%；Serra-Aracil 等[21]使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 50.0%。而本研究采用 FOLFOX/CapeOX+阿帕替尼方案，結果顯示，cCR 率為 33.53%，cPR 率為 13.29%。
CEA 值的變化是另外一項良好的效果評價指標。本研究中 2～4 周期治療的患者，治療后 CEA 都出現了明顯的下降改變，說明本方案對于腫瘤活躍狀態患者病情的控制是有效的。而不同周期之間，CEA下降卻沒有表現出周期越多下降越多的趨勢。所以，更多周期的單純新輔助化療是一效果可接受的治療方案，且周期數越多，可能效果更好。盡管還不能等同于新輔助放化療的效果，但這樣的新方案可以接受，而且可能比放化療的不良反應更少。
3.2 治療前分期（cTNM 分期）與新輔助化療效果
現有研究在討論治療前 cTNM 分期和新輔助治療療效的關系上，并無統一結論。部分研究認為，新輔助放化療方案對于Ⅱ期與Ⅲ期患者的療效并無差別[22]。而本研究結果卻提示，cTNM 分期越低的進展期直腸癌患者，單純新輔助化療后取得 cPR 的可能性更大（χ2=6.450，P=0.04），在沒有出現遠處轉移的直腸癌患者中，很可能單純新輔助化療能首先對于原發病灶進行有效的控制。這與某些研究提到的臨床 T 分期與新輔助治療的病理完全緩解率有關的結論，有相似之處[23]。這可能可以說明，當直腸癌患者在沒有出現遠處轉移的情況下，局部進展狀態或者高風險因素，可能是導致這一類直腸癌患者效果不同的影響因素，當然這還有待于對于這類直腸癌患者數據的進一步分析。
治療后轉化的效果，反映的正是經過新輔助治療后局部情況控制的結果。正如前段所述，在 cTNM 為Ⅱ期和Ⅲ期的患者中，獲得了更高比例的 cPR 率，也就為達到局部轉化切除提供了條件。直腸癌患者手術的目的包括根治切除（R0）和功能保留（保肛）。在我國直腸癌患者主要以低位/超低位為主的特點下，要想實現該兩個手術目的，單純新輔助化療可能成為創造條件的基礎之一。本研究中，轉化切除率達到了 100%，主要說明了定義為局部進展期的直腸癌，單純新輔助化療對于其行手術切除具有幫助，能夠從側面說明單純新輔助化療的轉化效果是令人滿意的。
所以，筆者團隊初步推斷，對于 cTNM 分期為Ⅱ期的直腸癌患者，一旦有高風險因素，特別是極低位置時，通過現用的單純新輔助化療治療后，可能為更多的患者創造 R0 保肛的條件。當然，后期我們還有必要聯合 DACCA 數據和肛門功能進行評估，提供更多的功能依據，以將單純新輔助化療作為此類極低位直腸癌患者的治療選擇指征。
另外，本研究分析了作為臨床緩解程度的指標的 CEA 變化值和臨床緩解率，結果發現，對于不同 cTNM 分期的直腸癌患者，臨床緩解程度并沒有與分期之間有規律聯系；但分期越高，CEA 的降低程度越明顯（H=8.778，P=0.012）。所以，新輔助治療前患者的 cTNM 分期，還不能被認為是新輔助化療效果的一個影響因素。可以認為，cTNM 分期越早的直腸癌患者，單純新輔助化療后的 cPR 率更高，同時單純新輔助化療可以帶來較為滿意的手術轉化切除率，本研究為 100%。
綜上，多周期新輔助化療聯合阿帕替尼的治療方案應用于直腸癌患者，治療周期越多，臨床效果更好。針對治療前 cTNM 分期越早的患者，單純新輔助化療方案后的 cPR 率更高，且手術轉化切除率滿意。但，單純新輔助化療方案的不良反應風險，以及與接受新輔助放化療/新輔助放療的同質性患者的差異，還有待于進一步評估。單純新輔助化療的長期效果，也是未來需要研究的關鍵點之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉健博主要負責數據提取、統計分析、文章撰寫以及投稿工作；呂炘沂主要負責部分表格繪制以及參考文獻查閱；鄒雨恒主要負責部分表格繪制以及統計分析；王子茜主要負責部分表格繪制以及語言潤色；汪曉東和李立主要負責數據庫提供、文章修改以及部分文章撰寫。
倫理批準聲明：本研究已通過華西醫院倫理學委員會審核并同意（批準文號：2019-140 號）。
美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，進展期直腸癌的首選方案是新輔助放化療，即長程放療結合卡培他濱或 5-氟尿嘧啶[1]。在我國西部地區，因硬軟件條件落后和技術壁壘，限制了放療的應用。此外，放療帶來的不良反應，可能降低生活質量[2-3]。因此，筆者所在團隊嘗試評估單用化療實現新輔助治療的可行性。在臨床實踐中，阿帕替尼（Apatinib）作為新輔助化療的核心藥物，對于直腸癌有較好的治療效果[4]。本研究通過對華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）[5]進行研究，討論多周期新輔助化療聯合阿帕替尼對進展期直腸癌的療效，并作初步報道。
1 資料及方法
1.1 DACCA 數據庫
本次數據庫研究選擇了 DACCA 2019 年 1 月 20 日版本[5-7]。
1.2 數據篩選條件
1.2.1 腫瘤部位
結構化顯示為所有直腸癌。
1.2.2 術前分期
按照治療前 cTNM 分期，結構化標級為Ⅲ期或Ⅳ期。若 cTNM 分期為Ⅱ期者，聯合篩選有“高風險”條件項目，有“高風險”項目者也納入研究分析。數據庫中“高風險”定義為包含下列任一特征的患者：① 低分化腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌；② 環周切緣陽性；③ 極低位（距離齒狀線 3 cm 以下）；④ 腸周淋巴管或血管受累；⑤ 不全性腸梗阻。
1.2.3 新輔助治療
結構化顯示有治療記錄者，且標簽的方案為多周期新輔助化療聯合阿帕替尼。
1.2.4 新輔助治療周期
結構化記錄的周期數為 2～4 個周期。
1.2.5 手術名稱
結構化顯示有手術治療記錄。
1.2.6 手術日期
選取結構化顯示時間在 2016 年 9 月 1 日到 2018 年 9 月 30 日期間的數據。
1.3 臨床資料篩選結果
2016 年 9 月至 2018 年 9 月期間，從 DACCA 數據庫提取符合條件的患者有 173 例。對所有納入研究的患者進行分析，研究遵從 DACCA 數據庫的倫理學要求執行，且由華西醫院倫理學委員會完成審核并同意（編號：2019-140 號）。研究分析的所有數據，根據篩選條件完成數據庫的提取后，一并應用，且說明如下。
1.3.1 基線指標相關數據條目
包括：年齡、性別、身高、體質量和 BMI。
1.3.2 腫瘤學特征相關數據條目
包括：腫瘤距肛門齒狀線距離（cm）、腫瘤位置（對直腸癌的具體位置進行劃分）、術前臨床分期（cTNM 分期）、術后臨床分期（ycTNM 分期）以及治療前后 CEA 值。
1.3.3 新輔助治療相關數據條目
包括：治療周期數和手術方式。
1.3.4 治療效果相關數據條目
包括：臨床緩解程度、病理學檢查結果 ［數據庫中提供：腫瘤緩解等級（tumor regression grade，TRG）以及病理完全緩解］、轉化切除率（數據庫中未提供，但可以通過已知數據換算）及治療前后 CEA 改變值。其中，轉化切除率系指新輔助治療方案前不能實行 R0 手術的患者人數占這批患者中達到 R0 手術的患者人數的比例。無法 R0 切除包括：臨床評估確定或可疑 T4b 期，即環周切緣陽性或無法達到 R0 切除者。
1.4 化療方案
入組患者主要接受 2～4 周期的化療聯合阿帕替尼方案，2 個周期之間休息 3 周。在化療方案的選擇上有 FOLFOX 方案（奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 600 mg/m2持續靜脈滴注 22 h，第 1～2 天）、FOLFIRI 方案（伊立替康 180 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈滴注 30～90 min，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續靜脈滴注 46～48 h，第 1～2 天）和 CapeOX 方案（奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注，第 1 天；卡培他濱 1 000 mg/m2，2 次/d，口服，共 14 d）。入組患者至少聯合使用了 1 個周期的阿帕替尼（阿帕替尼 250 mg，1 次/d，連續 10 d）。
1.5 手術術式
所有患者接受開放式的直腸癌切除手術。手術方式根據手術規范流程進行[8-9]。
1.6 效果評估
1.6.1 CEA
由四川大學華西醫院檢驗科進行檢測。
1.6.2 臨床緩解評估
新輔助開始前和完成治療后 4 周通過 CT、MRI 以及肛門指檢綜合評估患者的臨床分期。根據影像學、腸鏡和肛門指檢的結果，將患者臨床緩解程度分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）以及疾病進展（PD）。其中，CR 定義為“原發病灶在腸鏡或 MRI 檢查結果見病變部位消失以及所有受累淋巴結直徑縮小到<10 mm”，PR 定義為“所有病變部位直徑共至少縮小 30%”，PD 定義為“所有病變部位直徑一共至少增加 20%”，緩解程度介于 PD 和 PR 之間者被定義為 SD[10]。其中，臨床完全緩解（cCR）無法從數據庫中直接判斷者，通過結合影像學TNM分期（rTNM 分期）、腸鏡以及肛門指檢結果得到的 ycTNM 分期來進行判斷，即 ycT0N0M0 者可以認為是 cCR。
1.6.2.1 影像學評估[11 ]
① rT 分期：依據圖像中所見，Tis 期的定義是原位腫瘤，涉及黏膜，但沒有超出肌層黏膜；T1 期腫瘤累及黏膜及黏膜下層；T2 期腫瘤累及黏膜下層，并延伸至固有肌層但不超過固有肌層；T3 期腫瘤累及黏膜和黏膜下層，并延伸至固有肌層；T4 期腫瘤生長穿過直腸壁，累及周圍結構。經直腸系膜侵犯的直腸腫瘤為 T3 期腫瘤，侵犯至腹膜反折部的直腸腫瘤為 T4 期腫瘤。腫瘤經外括約肌侵犯被定義為 T4 期，其中若腫瘤直接侵犯或粘連其他器官或結構被評估為 T4b 期。② rN 分期：影像學評估結果示 1 枚區域淋巴結轉移為 N1a 期，2～3 枚區域淋巴結轉移為 N1b 期，漿膜下、腸系膜及無腹膜覆蓋直腸周圍組織內有腫瘤沉積而無區域淋巴結轉移為 N1c 期，4～6 枚區域淋巴結轉移為 N2a 期，7 枚及更多區域淋巴結轉移為 N2b 期。③ rM 分期：根據胸部及全腹部 CT，以及腹部 MRI 檢查的圖像進行評估，遠處轉移局限于單個器官或部位為 M1a 期，遠處轉移至 1 個及以上器官或部位為 M1b 期，腹膜轉移為 M1c 期。
1.6.2.2 肛門指檢
根據手指觸摸到的腫塊的位置、硬度、活動度、范圍以及指套退出是否紅染，結合影像學和腸鏡檢查對腫瘤進行評估。
1.6.3 病理緩解評估
患者病理緩解評估結果通過手術病理標本檢查獲得。患者病理緩解評估通過腫瘤緩解等級（TRG）反映。TRG0 為無腫瘤細胞殘留；TRG1 為腫瘤病灶殘留<10%；TRG2 為腫瘤病灶殘留 10%～50%；TRG3 為腫瘤病灶殘留>50%[12]。其中病理完全緩解（cPR）指術后病理分期為 T0N0 或者達到 TRG0 的患者。本研究在評估病理緩解程度時，不考慮除 cPR 以外的分級。
1.7 分組方法
根據研究目的，在分析過程中將患者進行分組處理，分組依據包括患者的臨床分期和治療周期數。臨床分期按照美國癌癥聯合委員會（The American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版的結直腸癌分期方法[13]，將Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的患者分別歸為 3 個組，治療周期方面則按照患者實際接受治療的周期（2～4 周期）分為 3 組。
1.8 統計學分析
采用 SPSS 22.0 軟件作統計分析。所有定量數據采用 Kolmogorov-Smirnov 方法檢驗正態性，符合正態分布者采用均數±標準差（±s）進行統計描述，否則采用中位數（M）。方差齊性分析采用 Levene 方法進行。計數數據采用頻數和構成比進行統計描述。對不符合正態分布的計量資料（如 CEA 值、CEA 差值等）采用 Kruscal-Wallis H 秩和檢驗；對于等級資料（如 TRG）采用 Kruscal-Wallis H 秩和檢驗及 Gamma 檢驗，對于其他計數資料采用成組 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的基本信息
從 DACCA 數據庫共提取有效患者信息 173 條（173 例，后續按照例數描述）。所有患者、不同用藥周期及不同 cTNM 分期患者的臨床資料見表1，接受的手術方式見表2。
表1
所有患者的治療周期與 cTNM 分期情況
表2
所有患者的手術方式情況
2.2 CEA 改變
就所有患者而言，治療前后的 CEA 值比較差異有統計學意義，治療后的 CEA 水平有所降低（Z=–7.229，P<0.001）。不同治療周期組（P=0.012）以及不同 cTNM 分期組（P=0.012）患者治療前后的 CEA 變化值比較差異均有統計學意義，與2周期組比較，3周期組和4周期組的CEA差值均較低（P<0.05），但3周期組與4周期組比較差異無統計學意義（P>0.05）；cTNM分期為Ⅳ期患者的CEA改變值高于Ⅱ期者（P<0.05），但Ⅱ期與Ⅲ期比較以及Ⅲ期與Ⅳ期比較其差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表3。
表3
不同用藥周期和 cTNM 分期患者治療前后的 CEA 改變情況
2.3 不同治療周期患者的臨床緩解及病理緩解情況
對全部 173 例患者治療后的臨床緩解程度進行評估，結果 CR 58 例（33.53%），PR 93 例（53.76%），SD 21 例（12.14%），PD 1 例（0.58%）。達到 cPR 者共 23 例（13.29%）。TRG 分級有效數據 167 例（部分數據因病理報告未提供 TRG 而缺失）：TRG0 21 例（12.57%），TRG1 22 例（13.17%），TRG2 84 例（50.30%），TRG3 40 例（23.95%）。不同治療周期患者的臨床緩解程度不同（H=18.513，P<0.001），更長的用藥周期與更優的臨床緩解程度（出現 CR 和 PR 的總體情況）具有相關性（G=–0.474，P<0.001）。不同周期患者的 cPR 率的差異無統計學意義（χ2=3.340，P=0.185）。TRG 分級評估中，不同治療周期的 TRG 程度的差異無統計學意義（H=2.372，P=0.307），且治療周期與 TRG 等級無明顯相關性（G=–0.124，P=0.232）。詳見表4。
表4
不同治療周期患者的臨床緩解及病理緩解
2.4 不同 cTNM 分期患者的臨床及病理緩解情況
在臨床緩解程度評估中，不同臨床分期的臨床緩解程度比較差異無統計學意義（H=12.341，P=0.143），且臨床分期與臨床緩解程度等級無相關性（G=0.216，P =0.064）。病理緩解程度評估中，3 組之間的 cPR 率比較差異有統計學意義（χ2=6.450，P=0.040）。TRG 分級評估中，不同 cTNM 分期患者的 TRG 分級程度的差異無統計學意義（H=2.724，P=0.257），且 cTNM 分期與 TRG 等級無顯著相關性（G=0.177，P=0.107）。詳見表5。
表5
不同 cTNM 分期患者的臨床緩解及病理緩解結果
2.5 轉化切除
術前評估無法 R0 切除的患者共 73 例（42.20%），其治療周期：2 周期 14 例（19.18%），3 周期 24 例（32.88%），4 期 35（47.95%）；cTNM 分期：Ⅱ期 22 例（30.14%），Ⅲ期 42 例（57.53%），Ⅳ期 9 例（12.33%）。所有患者經新輔助治療后均行根治性切除，轉化切除率為 100%。
3 討論
3.1 不同周期數與新輔助化療效果
進展期直腸癌的新輔助放化療，是以放療為核心治療部分。新輔助放化療主要分為長程放療和短程放療兩種類型，從目前的研究來看，長程新輔助放療的 cPR 率更高[14]。根據 NCCN 指南推薦的新輔助放化療方案的相關報道，這樣的術前治療可以達到 20% 的 cPR 率[15]。
因此，數據庫的構建團隊在既往的臨床工作中，運用單純新輔助化療時，也盡可能選擇了多周期的方案，以期達到更佳的 cPR 率效果。在本次研究中，筆者篩選了 DACCA 數據庫，重點選擇了 2～4 周期的單純新輔助化療患者，淘汰了 4 周期以上的患者（數據樣本太少）。
從分析的數據結果可以發現，接受 3～4 個周期治療的患者，要比 2 個周期的患者有更高的腫瘤緩解率（即達到 CR 及 PR），而且 cPR 率也明顯更高。作為最客觀的 cPR，它提示了直腸癌患者術后局部腫瘤的消失，可能帶來更好的根治效果。本研究的 cPR 率達到了 13.29%，這還不能完全達到 NCCN 推薦的新輔助放化療方案的效果。但是，單純新輔助化療可能避免了由于放療帶來的不良反應。綜合兩方面衡量，本方案可以為臨床廣泛推廣單純新輔助化療提供更多的參考依據。
筆者團隊對比了其他關于直腸癌新輔助治療的研究所報道的 cPR 及 cCR 的結果：Das 等[16]所使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 19%；Karagkounis 等[17]使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 19.6%；Koizumi 等[18]使用的 FOLFOX（6 周期）方案，cPR 率為 6.7%。Habr-Gama 等[19]所使用的放療+ 5-氟尿嘧啶方案，cCR 率為 49.2%；Li 等[20]使用的放療+卡培他濱方案，cCR 率為 26.8%；Serra-Aracil 等[21]使用的放療+卡培他濱或 5-氟尿嘧啶方案，cPR 率為 50.0%。而本研究采用 FOLFOX/CapeOX+阿帕替尼方案，結果顯示，cCR 率為 33.53%，cPR 率為 13.29%。
CEA 值的變化是另外一項良好的效果評價指標。本研究中 2～4 周期治療的患者，治療后 CEA 都出現了明顯的下降改變，說明本方案對于腫瘤活躍狀態患者病情的控制是有效的。而不同周期之間，CEA下降卻沒有表現出周期越多下降越多的趨勢。所以，更多周期的單純新輔助化療是一效果可接受的治療方案，且周期數越多，可能效果更好。盡管還不能等同于新輔助放化療的效果，但這樣的新方案可以接受，而且可能比放化療的不良反應更少。
3.2 治療前分期（cTNM 分期）與新輔助化療效果
現有研究在討論治療前 cTNM 分期和新輔助治療療效的關系上，并無統一結論。部分研究認為，新輔助放化療方案對于Ⅱ期與Ⅲ期患者的療效并無差別[22]。而本研究結果卻提示，cTNM 分期越低的進展期直腸癌患者，單純新輔助化療后取得 cPR 的可能性更大（χ2=6.450，P=0.04），在沒有出現遠處轉移的直腸癌患者中，很可能單純新輔助化療能首先對于原發病灶進行有效的控制。這與某些研究提到的臨床 T 分期與新輔助治療的病理完全緩解率有關的結論，有相似之處[23]。這可能可以說明，當直腸癌患者在沒有出現遠處轉移的情況下，局部進展狀態或者高風險因素，可能是導致這一類直腸癌患者效果不同的影響因素，當然這還有待于對于這類直腸癌患者數據的進一步分析。
治療后轉化的效果，反映的正是經過新輔助治療后局部情況控制的結果。正如前段所述，在 cTNM 為Ⅱ期和Ⅲ期的患者中，獲得了更高比例的 cPR 率，也就為達到局部轉化切除提供了條件。直腸癌患者手術的目的包括根治切除（R0）和功能保留（保肛）。在我國直腸癌患者主要以低位/超低位為主的特點下，要想實現該兩個手術目的，單純新輔助化療可能成為創造條件的基礎之一。本研究中，轉化切除率達到了 100%，主要說明了定義為局部進展期的直腸癌，單純新輔助化療對于其行手術切除具有幫助，能夠從側面說明單純新輔助化療的轉化效果是令人滿意的。
所以，筆者團隊初步推斷，對于 cTNM 分期為Ⅱ期的直腸癌患者，一旦有高風險因素，特別是極低位置時，通過現用的單純新輔助化療治療后，可能為更多的患者創造 R0 保肛的條件。當然，后期我們還有必要聯合 DACCA 數據和肛門功能進行評估，提供更多的功能依據，以將單純新輔助化療作為此類極低位直腸癌患者的治療選擇指征。
另外，本研究分析了作為臨床緩解程度的指標的 CEA 變化值和臨床緩解率，結果發現，對于不同 cTNM 分期的直腸癌患者，臨床緩解程度并沒有與分期之間有規律聯系；但分期越高，CEA 的降低程度越明顯（H=8.778，P=0.012）。所以，新輔助治療前患者的 cTNM 分期，還不能被認為是新輔助化療效果的一個影響因素。可以認為，cTNM 分期越早的直腸癌患者，單純新輔助化療后的 cPR 率更高，同時單純新輔助化療可以帶來較為滿意的手術轉化切除率，本研究為 100%。
綜上，多周期新輔助化療聯合阿帕替尼的治療方案應用于直腸癌患者，治療周期越多，臨床效果更好。針對治療前 cTNM 分期越早的患者，單純新輔助化療方案后的 cPR 率更高，且手術轉化切除率滿意。但，單純新輔助化療方案的不良反應風險，以及與接受新輔助放化療/新輔助放療的同質性患者的差異，還有待于進一步評估。單純新輔助化療的長期效果，也是未來需要研究的關鍵點之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉健博主要負責數據提取、統計分析、文章撰寫以及投稿工作；呂炘沂主要負責部分表格繪制以及參考文獻查閱；鄒雨恒主要負責部分表格繪制以及統計分析；王子茜主要負責部分表格繪制以及語言潤色；汪曉東和李立主要負責數據庫提供、文章修改以及部分文章撰寫。
倫理批準聲明：本研究已通過華西醫院倫理學委員會審核并同意（批準文號：2019-140 號）。
