引用本文： 蘇庭世, 黎樂群. 肝癌合并門靜脈癌栓的外放射治療研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(5): 519-523. doi: 10.7507/1007-9424.201904042 復制
2012 年全球癌癥統計結果顯示新增 78.25 萬例肝癌患者，其中 74.55 萬例死亡，中國占全球肝癌發病人數及死亡人數約一半以上[1]。肝癌為中國男性第二大癌癥死因和第四大常見癌癥[2]。在中國，約 30% 初診的肝癌患者合并門靜脈癌栓（PVTT）[3]，若僅接受支持治療其生存期為 4.0～5.2 個月[4-7]。PVTT 會加重門靜脈高壓，食管靜脈曲張可破裂大出血，同時易引起肝內轉移，是臨床治療難點和復發的危險因素。索拉非尼是被推薦用于巴塞羅那肝癌（BCLC）分期進展期肝癌患者的一線治療方案[8-9]，但其對于合并 PVTT 肝癌患者獲益有限，如 SHARP 研究結果顯示不合并與合并 PVTT 患者采用索拉非尼治療后的總生存時間分別為 8.9 個月和 4.9 個月[5]，尤其是對于慢性乙肝為背景的亞太人群的總生存時間僅提高 1.5 個月，Asia-Pacific 研究結果顯示其總生存時間分別為 5.6 個月比 4.1 個月[7]。在我國，治療肝癌合并 PVTT 患者的方案多樣化，包括外科手術、介入、靶向、化療、放療等綜合治療手段[10]，但其證據級別都較低，缺乏與索拉非尼的隨機對照研究。直到經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）與放療的聯合應用才改變了這個結局[11]。目前，肝癌放療的臨床應用越來越廣泛，地位也逐年得到提高。筆者現結合本單位和國內外肝癌放療的部分文獻對肝癌合并 PVTT 采用放療治療的研究現狀做一介紹。
1 三維適形放療（3DCRT）和調強放療
在二維放療技術時代，全肝照射 30～35 Gy 時即可出現不可逆的放射性肝病，致死率較高[12]。因而肝癌采用放療的臨床地位偏低，在 BCLC 肝癌指南[13]中就無放療推薦。應用 3DCRT 和調強放療技術可避免全肝照射，在保護剩余正常肝臟的情況下，可實現腫瘤精準高劑量照射。廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 Liang 等[14]對 128 例原發性肝癌應用三維適形大分割放療，總劑量 40～60 Gy，單次分割劑量 4～8 Gy，隔日照射，整組中位總生存時間可達 20 個月，1、2、3 年總生存率分別為 65%、43%、33%；并且發現 PVTT 是預后不良因素，34 例 PVTT 患者的 1、2、3 年總生存率分別為 44%、20%、10%，中位總生存時間約 8 個月，其中 19 例發生不可逆的放射性肝病，60%（12/20）發生于肝功能 Child-Pugh B 級患者，Child-Pugh A 級患者為 6%（7/108），16 例死于放療后發生的肝功能衰竭；進一步研究發現，Child-Pugh A 級患者正常肝臟平均可耐受劑量<23 Gy，根據累積劑量-體積直方圖的耐受體積百分比小于：V5<86%、V10<68%、V15<59%、V20<49%、V25<35%、V30<28%、V35<25%、V40<20% 的參考標準有望改善肝癌放療的安全，推薦正常肝臟可耐受平均劑量計算公式：正常肝臟平均劑量=–1.686+0.023×正常肝臟體積（mL）[15]；而對于肝功能 Child-Pugh B 級僅可耐受正常肝臟平均劑量<6 Gy[16]。Zeng 等[17]回顧性分析報道，肝癌合并 PVTT 患者放療組（44 例，36～60 Gy）較未放療組（114 例）在生存方面明顯獲益，1 年總生存率分別為 34.8% 和 11.4%，中位總生存時間分別為 8.0 個月和 4.0 個月。總之，目前對于肝癌合并 PVTT 患者采用放療逐漸得到國內外腫瘤學家的初步認可。
2 放療與 TACE 或索拉非尼和手術治療
2.1 TACE 與放療
韓國 Koo 等[18]前瞻性納入 42 例肝癌合并下腔靜脈癌栓接受 TACE 聯合放療治療，以 29 例僅接受 TACE 治療作為對照組，放療靶區僅針對下腔靜脈癌栓，中位劑量 45 Gy（28～50 Gy），結果發現，TACE 聯合放療組下腔靜脈癌栓反應率（42.9% 比 13.8%，P<0.01）、無進展生存率（71.4% 比 37.9%，P<0.01）明顯高于對照組，總生存時間也明顯高于對照組（11.7 個月比 4.7 個月，P<0.01）。一項薈萃分析[19]結果也提示，TACE 聯合放療治療可顯著提高不可手術（BCLC 分期 B 或 C 期）肝癌患者的 1、3 及 5 年生存率和腫瘤反應率。
Yoon 等[20]回顧性分析 412 例肝癌合并 PVTT 患者接受 TACE 聯合 3DCRT，其中 200 例（48.5%）患者為門靜脈主干或雙側癌栓，放療靶區包括癌栓及其覆蓋鄰近 2～3 cm 的腫瘤，原發性肝癌放療前后接受 TACE 治療，中位劑量為 40 Gy（21～60 Gy），單次分割劑量 2～5 Gy，結果發現，3.6% 的患者達到完全緩解（CR），24.3% 的患者達到部分緩解（PR），癌栓應答率為 39.6%，無進展生存率為 85.6%，患者中位總生存時間為 10.6 個月，1 和 2 年總生存率分別為 42.5% 和 22.8%，放療結束后 3 個月內有 41 例（10.0%）患者出現 3～4 級肝毒性、15 例（3.6%）出現 2～3 級胃十二指腸并發癥。
Im 等[21]在韓國開展全國性的多中心回顧性研究肝癌合并 PVTT 的最佳放療策略，入組了 985 例接受放療的肝癌合并 PVTT 患者（中位等效放療劑量為 48.75 Gy），657 例患者接受了聯合治療；985 例接受放療患者中 413 例（41.9%）接受了 PVTT 及原發腫瘤放療，572 例（58.1%）僅接受 PVTT 放療，結果發現，PVTT 的應答率為 51.8%，放療應答者的總生存時間明顯長于無應答者（15.2 個月比 6.9 個月），整組中位總生存時間為 10.2 個月；多因素分析結果顯示，放療等效生物劑量>45 Gy、聯合治療是總生存時間獨立預后因素；在傾向評分匹配分析中，聯合治療組總生存時間優于單獨放療組，而針對 PVTT +原發腫瘤治療組與單純針對 PVTT 治療組的總生存時間比較差異無統計學意義。結果提示，當放療靶區無法同時包括原發腫瘤時，可僅針對 PVTT 放療。
韓國 Yoon 等[11]2018 年前瞻性地將 90 例未經治療的局限性肝癌伴有大血管浸潤患者按照 1∶1 隨機分配到索拉非尼組（400 mg，2 次/d，45 例）和 TACE 聯合放療組（TACE：1 次/6 周；放療，第 1 次放療于 TACE 后 3 周內開始，最大 45 Gy，分割劑量 2.5～3.0 Gy，45 例），主要評價指標是根據意向性分析的 12 周無疾病進展生存時間，次要評價指標為 24 周無疾病進展生存時間、12 和 24 周應答率；入組患者中男性 77 例，女性 13 例，中位年齡 55 歲（33～82 歲）；納入患者均有門靜脈侵犯，肝功能 Child-Pugh 分級 A 級，腫瘤最大直徑中位數為 9.7 cm，71 例（78.9%）患者發現多個病變灶，約 90%（76/90）伴有慢性乙肝，單側門靜脈侵犯 53 例（58.9%），37 例（41.1%）腫瘤侵犯多血管；結果發現，在隨訪至 24 周時，TACE 聯合放療組應答率明顯高于索拉非尼組（33.3% 比 2.2%，P<0.001），索拉非尼組與 TACE 聯合放療組分別有 39 例和 33 例患者發生進展，TACE 聯合放療組中位無疾病進展生存時間明顯長于索拉非尼組（31.0 周比 11.7 周，P<0.001），中位總生存時間同樣明顯長于索拉非尼組（55.0 周比 43.0 周，HR=0.61，P=0.04）；隨訪至 48 周時，TACE 聯合放療組總生存率為 55.4%，而索拉非尼組為 44.4%，TACE 聯合放療組中有 5 例患者（11.1%）達到降期獲得根治性手術切除。對于晚期肝癌伴 PVTT 而言，與索拉非尼方案相比，TACE 聯合放療作為一線治療方案患者普遍耐受較好，且多項重要臨床結局指標（如無疾病進展生存時間、客觀應答率、進展時間以及總生存時間）均顯示出顯著的改善。
從以上研究結果看，目前 TACE+放療是 PVTT 臨床循證級別最高的證據。當無法同時對原發腫瘤和 PVTT 照射時，應該優先針對 PVTT 照射，當放療等效生物劑量>45 Gy、聯合治療時會提高患者的生存獲益。
2.2 放療與外科手術
2.2.1 單純放療對比手術
廣西醫科大學附屬腫瘤醫院[22]回顧性分析 323 例肝癌合并 PVTT 患者的臨床治療資料，其中 134 例接受了 3DCRT 治療，189 例接受了肝切除治療，1、2、3 年總生存率在程氏分型Ⅰ型 PVTT 患者的放療組中分別為 65%、39%、19%，手術組分別為 83%、53%、42%，放療差于手術治療（P<0.001）；其在Ⅱ型 PVTT 患者的放療組中分別為 52%、35%、11%，在手術組分別為 55%、42%、25%，放療與手術治療的療效相當（P=0.612）；其在Ⅲ型 PVTT 患者的放療組中分別為 16%、3%、0，在手術組中分別為 11%、0、0，放療優于手術治療（P=0.041），該結果與國內一項大宗多中心回顧性研究[23]結果相似。
2.2.2 術后輔助放療對比輔助 TACE
文獻顯示術后輔助 TACE 獲益，東方肝膽外科醫院[24]報道了肝癌合并 PVTT 患者，術后輔助 TACE 組總生存時間（27.8 個月比 17.2 個月，P<0.001）、無復發生存時間（19.3 個月比 12.6 個月，P<0.001）明顯優于單獨手術組，1、3、5 年總生存率術后輔助 TACE 組分別為 78.8%、38.7%、11.7%，而單獨手術組分別為 62.9%、18.7%、5.4%。那術后輔助放療與輔助 TACE 孰優孰劣呢?廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 Bai 等[25]回顧性報道 92 例肝癌 PVTT 患者，其中保守治療組 51 例、術后 TACE 組 31 例、術后放療組 10 例，中位無疾病進展生存時間在 3 組間比較相似，但術后放療組有更好的無疾病進展生存趨勢；中位總生存時間在術后 TACE 組為（21.91±3.60）個月、術后放療組為（14.53±1.61）個月，明顯長于保守治療組的（8.99±1.03）個月，但術后 TACE 組或術后放療組的總生存時間比較差異無統計學意義。
2.2.3 新輔助放療或降期
Yeh 等[26]回顧性分析 106 例肝癌合并 PVTT 患者接受術前調強放療，60 Gy/30 次，10 例 CR，55 例 PR；12 例（11%）患者放療結束后肝臟病變可切除，隨后行手術治療，其 2 年總生存率為 66.7%，中位生存期為 30 個月，顯著優于未能行手術患者。Yoon 等[11]發現 5 例（11.1%）肝癌合并 PVTT 接受 TACE 聯合放療后降期而行根治性手術切除。上海東方肝膽外科醫院[27]報道一項新輔助放療（3 Gy×6 次）對比單獨手術切除肝癌合并門靜脈主干癌栓的研究，在新輔助放療組（45 例）中有 12 例患者顯示癌栓縮小，與單獨接受手術的患者（50 例）相比，新輔助放療顯著降低了肝癌復發率和肝癌相關死亡率。
從以上研究看，術后輔助放療可能與術后輔助 TACE 療效相似，但仍需高級別隨機對照臨床研究進一步證實。術前放療降期顯示較好的可手術轉化率，并可使患者獲益，值得進一步前瞻性研究。
3 立體定向體部放射治療（SBRT）
SBRT 是近年來放療所取得的一個突破性進展，最初用于顱內，現在不斷地運用到體部，在精準的追蹤腫瘤和區分正常組織前提下，通過大劑量（6～30 Gy）及少分割（1～6 次）照射腫瘤，獲取更高的等效生物劑量，從而使腫瘤獲得更好的局部控制。
3.1 SBRT 的治療效果
有文獻[28-32]報道，肝癌 SBRT 的局部控制率可達 80%～100%，優于射頻消融或 TACE[29, 33-36]。Su 等[30, 37]報道，對于早期小肝癌 SBRT 的 5 年生存率可達 64%～74%，療效可與外科手術相媲美，可作為不可手術或不愿外科手術的局部替代治療手段之一。肝癌 SBRT 得到各大指南（CSCO、NCCN、ESMO）的認可[38-39]。Rim 等[40]薈萃分析不同放療模式治療肝癌合并 PVTT，共納入 37 項研究 2 513 例患者，分別采用 3DCRT、選擇性內放療和 SBRT，結果發現，3DCRT 組、選擇性內放療組和 SBRT 組的 1 年總生存率分別為 43.8%、46.5% 和 48.5%（P>0.05），總有效率（CR+PR）分別為 51.3%、33.3% 和 70.7%，3DCRT 優于選擇性內放療，但劣于 SBRT，其中 3 級以上并發癥 SBRT 組最少見。Choi 等[41]報道用射波刀（Cyberknife）治療 31 例原發性肝癌患者，其中 22 例（23 個病灶）為不可切除的原發性小肝癌，9 例肝癌伴 PVTT 患者接受了 SBRT+TACE 治療，SBRT 中位劑量為 36 Gy（30～39 Gy）/3 次分割，總有效率為 71.9%，其中肝癌伴 PVTT 患者的 CR、PR 分別為 11.1%、33.3%，中位總生存時間為 8 個月，整組無 4 級毒性反應。國內 Xi 等[42]報道使用 SBRT 治療 41 例肝癌合并大血管癌栓患者，其中 33 例伴 PVTT，8 例伴下腔靜脈癌栓，SBRT 只針對癌栓，中位放療劑量 36 Gy（30～48 Gy）/6 次分割，1 年總生存率為 50.3%，中位生存期為 13.0 個月，15 例（36.6%）達到 CR，16 例（39.0%）達到 PR，7 例（17.1%）穩定，3 例（7.3%）疾病進展，SBRT 后 3 個月內未見與治療相關的 4 或 5 級毒性，1 例患者的膽紅素升高 3 級。因此，SBRT 在精準的追蹤靶區的基礎上，通過較少的分割次數獲取更高的等效生物劑量，可縮短治療時間，肝癌合并 PVTT 的客觀有效率（CR+PR）可達 70% 以上，顯示較好的療效。與其他局部治療相比，仍缺乏高級別隨機對照研究。
3.2 TACE+SBRT
國內 Kang 等[43]分析 101 例肝癌合并 PVTT 患者，被隨機分為 3 組，TACE+SBRT 組 34 例，SBRT+TACE 組 37 例，單獨 SBRT 組 30 例，在 3 個月時整組有效率為 87.1%（88/101），全組中位生存時間為 10.0 個月，6 個月和 12 個月總生存率分別為 67.3% 和 40.0%；TACE+SBRT 組 1、2 年總生存率分別為 58.8%、29.4%，SBRT+TACE 組分別為 54.1%、27.7%，單獨 SBRT 組分別為 50.0%、23.3%；在治療應答率、存活率、甲胎蛋白恢復率和腹脹不適改善情況方面，TACE+SBRT 和 SBRT+TACE 組間比較差異無統計學意義，但此二組均優于單獨 SBRT 組；TACE+SBRT 組肝功能衰退率低于 SBRT+TACE 組，但與單獨 SBRT 組比較差異無統計學意義。Shui 等[44]報道 70 例肝癌合并 PVTT 的患者，其中 42 例程氏分型Ⅱ型 PVTT，27 例 Ⅲ 型，1 例 Ⅳ 型，接受 SBRT+TACE 患者的總生存時間明顯長于無 TACE 患者 [（12.0±1.6）個月比（3.0±1.0）個月）]，放療后腫瘤應答者生存更好。Shen 等[45]報道 77 例肝癌合并大血管侵犯患者，26 例（33.8%）接受了 TACE+SBRT 治療，51 例（66.2%）接受了 TACE+索拉非尼治療，與 TACE+索拉非尼組相比，TACE+SBRT 組有更高的治療反應率（42.3% 比 23.1%），經傾向評分匹配后，26 對匹配患者入組，結果顯示，TACE+SBRT 組中位總生存時間和無疾病進展生存時間分別為 24.2 個月和 10.0 個月，顯著優于 TACE+索拉非尼組（分別為 8.4 個月和 3.5 個月）；TACE+SBRT 組 1、3 和 5 年總生存率分別為 81.8%、49.5% 和 35.3%，TACE+索拉非尼組分別為 46.9%、7.8% 和 0；TACE+SBRT 組 1、3 和 5 年無疾病進展生存率分別為 44.7%、26.2% 和 9.4%，TACE+索拉非尼組為 12.5%、0 和 0。因此，對于肝癌合并 PVTT，TACE+SBRT 可能優于 SBRT+TACE 或單獨 SBRT 或 TACE+索拉非尼，但其證據級別較低，包括聯合的方式、照射劑量、靶區范圍都需要進一步研究。
3.3 SBRT 與索拉非尼
SBRT 聯合索拉非尼的Ⅰ期前瞻性研究因毒副作用較大不宜進行進一步臨床試驗[46]。當前，一項 SBRT 對比索拉非尼治療局部晚期肝癌的Ⅲ期前瞻性隨機對照研究（RTOG 1112）在正常進行中。
4 質子放療
傳統放療的射線無法控制射程，而質子射線可運用自動化技術人為控制其能量釋放的方向、部位和射程，可將 Bragg 峰控制在腫瘤靶區的邊界，實現“定向爆破”。由于質子治療具有穿透性能強、劑量分布好、局部劑量高、旁散射少、半影小等特征，尤其對于治療有重要組織器官包繞的腫瘤，顯示出較大的優越性。Hata 等[47]報道，采用質子治療 12 例肝癌合并門靜脈主干或主要分支癌栓患者，腫瘤的中位直徑 6.0 cm（4.0～11.0 cm），中位照射劑量為 55 GyE（50～72 GyE），2、5 年無進展生存率分別為 67% 和 24%，中位無進展生存期為 2.3 年，整組未觀察到 3 級以上毒性。Sugahara 等[48]回顧性報道質子放療治療 35 例肝癌合并門靜脈主干或主要分支癌栓患者，中位腫瘤大小 6 cm（2.5～13.0 cm），中位照射劑量 72.6 GyE/22 次分割，在中位隨訪 21 個月（2～88 個月）時 32 例患者無進展，僅 3 例患者出現疾病進展，2、5 年局部無進展生存率為 46% 和 20%，局部無進展生存期中位數為 21 個月，在 3 例患者中觀察到≥3 級急性毒性，沒有患者發生≥3 級晚期毒性。Lee 等[49]報道 27 例 PVTT 接受了質子放療治療，其中有 16 例門靜脈主干癌栓患者，中位劑量 55 GyE（50～66 GyE）/20～22 次分割，整組治療耐受性良好，沒有≥3 級毒性，所有患者的中位總生存時間為 13.2 個月，癌栓部分緩解 15 例（55.6%），穩定 10 例（37%），2 例（7.4%）進展，客觀反應率 55.6%。從以上研究結果看，質子治療顯示較好的局部有效率，副作用更加輕微，但其設備較昂貴，患者的治療成本較高。
5 小結及展望
外放療在肝癌合并癌栓的多學科治療中作用越來越重要，可用于不同的 PVTT 分型的臨床全程管理和治療，聯合其他治療可使患者獲益。目前 TACE+放療是 PVTT 臨床循證級別最高的證據。當無法同時對原發腫瘤和 PVTT 照射時，應該優先針對 PVTT 照射。放療降期后手術、術前輔助放療、術后輔助放療有望改善療效；立體定向放療和質子放療有望進一步提高腫瘤局部控制率和腫瘤應答率，降低放療毒副作用。但是由于目前肝癌放療的研究多數是回顧性研究，亟需前瞻性對照研究來提高臨床證據級別。
2012 年全球癌癥統計結果顯示新增 78.25 萬例肝癌患者，其中 74.55 萬例死亡，中國占全球肝癌發病人數及死亡人數約一半以上[1]。肝癌為中國男性第二大癌癥死因和第四大常見癌癥[2]。在中國，約 30% 初診的肝癌患者合并門靜脈癌栓（PVTT）[3]，若僅接受支持治療其生存期為 4.0～5.2 個月[4-7]。PVTT 會加重門靜脈高壓，食管靜脈曲張可破裂大出血，同時易引起肝內轉移，是臨床治療難點和復發的危險因素。索拉非尼是被推薦用于巴塞羅那肝癌（BCLC）分期進展期肝癌患者的一線治療方案[8-9]，但其對于合并 PVTT 肝癌患者獲益有限，如 SHARP 研究結果顯示不合并與合并 PVTT 患者采用索拉非尼治療后的總生存時間分別為 8.9 個月和 4.9 個月[5]，尤其是對于慢性乙肝為背景的亞太人群的總生存時間僅提高 1.5 個月，Asia-Pacific 研究結果顯示其總生存時間分別為 5.6 個月比 4.1 個月[7]。在我國，治療肝癌合并 PVTT 患者的方案多樣化，包括外科手術、介入、靶向、化療、放療等綜合治療手段[10]，但其證據級別都較低，缺乏與索拉非尼的隨機對照研究。直到經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）與放療的聯合應用才改變了這個結局[11]。目前，肝癌放療的臨床應用越來越廣泛，地位也逐年得到提高。筆者現結合本單位和國內外肝癌放療的部分文獻對肝癌合并 PVTT 采用放療治療的研究現狀做一介紹。
1 三維適形放療（3DCRT）和調強放療
在二維放療技術時代，全肝照射 30～35 Gy 時即可出現不可逆的放射性肝病，致死率較高[12]。因而肝癌采用放療的臨床地位偏低，在 BCLC 肝癌指南[13]中就無放療推薦。應用 3DCRT 和調強放療技術可避免全肝照射，在保護剩余正常肝臟的情況下，可實現腫瘤精準高劑量照射。廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 Liang 等[14]對 128 例原發性肝癌應用三維適形大分割放療，總劑量 40～60 Gy，單次分割劑量 4～8 Gy，隔日照射，整組中位總生存時間可達 20 個月，1、2、3 年總生存率分別為 65%、43%、33%；并且發現 PVTT 是預后不良因素，34 例 PVTT 患者的 1、2、3 年總生存率分別為 44%、20%、10%，中位總生存時間約 8 個月，其中 19 例發生不可逆的放射性肝病，60%（12/20）發生于肝功能 Child-Pugh B 級患者，Child-Pugh A 級患者為 6%（7/108），16 例死于放療后發生的肝功能衰竭；進一步研究發現，Child-Pugh A 級患者正常肝臟平均可耐受劑量<23 Gy，根據累積劑量-體積直方圖的耐受體積百分比小于：V5<86%、V10<68%、V15<59%、V20<49%、V25<35%、V30<28%、V35<25%、V40<20% 的參考標準有望改善肝癌放療的安全，推薦正常肝臟可耐受平均劑量計算公式：正常肝臟平均劑量=–1.686+0.023×正常肝臟體積（mL）[15]；而對于肝功能 Child-Pugh B 級僅可耐受正常肝臟平均劑量<6 Gy[16]。Zeng 等[17]回顧性分析報道，肝癌合并 PVTT 患者放療組（44 例，36～60 Gy）較未放療組（114 例）在生存方面明顯獲益，1 年總生存率分別為 34.8% 和 11.4%，中位總生存時間分別為 8.0 個月和 4.0 個月。總之，目前對于肝癌合并 PVTT 患者采用放療逐漸得到國內外腫瘤學家的初步認可。
2 放療與 TACE 或索拉非尼和手術治療
2.1 TACE 與放療
韓國 Koo 等[18]前瞻性納入 42 例肝癌合并下腔靜脈癌栓接受 TACE 聯合放療治療，以 29 例僅接受 TACE 治療作為對照組，放療靶區僅針對下腔靜脈癌栓，中位劑量 45 Gy（28～50 Gy），結果發現，TACE 聯合放療組下腔靜脈癌栓反應率（42.9% 比 13.8%，P<0.01）、無進展生存率（71.4% 比 37.9%，P<0.01）明顯高于對照組，總生存時間也明顯高于對照組（11.7 個月比 4.7 個月，P<0.01）。一項薈萃分析[19]結果也提示，TACE 聯合放療治療可顯著提高不可手術（BCLC 分期 B 或 C 期）肝癌患者的 1、3 及 5 年生存率和腫瘤反應率。
Yoon 等[20]回顧性分析 412 例肝癌合并 PVTT 患者接受 TACE 聯合 3DCRT，其中 200 例（48.5%）患者為門靜脈主干或雙側癌栓，放療靶區包括癌栓及其覆蓋鄰近 2～3 cm 的腫瘤，原發性肝癌放療前后接受 TACE 治療，中位劑量為 40 Gy（21～60 Gy），單次分割劑量 2～5 Gy，結果發現，3.6% 的患者達到完全緩解（CR），24.3% 的患者達到部分緩解（PR），癌栓應答率為 39.6%，無進展生存率為 85.6%，患者中位總生存時間為 10.6 個月，1 和 2 年總生存率分別為 42.5% 和 22.8%，放療結束后 3 個月內有 41 例（10.0%）患者出現 3～4 級肝毒性、15 例（3.6%）出現 2～3 級胃十二指腸并發癥。
Im 等[21]在韓國開展全國性的多中心回顧性研究肝癌合并 PVTT 的最佳放療策略，入組了 985 例接受放療的肝癌合并 PVTT 患者（中位等效放療劑量為 48.75 Gy），657 例患者接受了聯合治療；985 例接受放療患者中 413 例（41.9%）接受了 PVTT 及原發腫瘤放療，572 例（58.1%）僅接受 PVTT 放療，結果發現，PVTT 的應答率為 51.8%，放療應答者的總生存時間明顯長于無應答者（15.2 個月比 6.9 個月），整組中位總生存時間為 10.2 個月；多因素分析結果顯示，放療等效生物劑量>45 Gy、聯合治療是總生存時間獨立預后因素；在傾向評分匹配分析中，聯合治療組總生存時間優于單獨放療組，而針對 PVTT +原發腫瘤治療組與單純針對 PVTT 治療組的總生存時間比較差異無統計學意義。結果提示，當放療靶區無法同時包括原發腫瘤時，可僅針對 PVTT 放療。
韓國 Yoon 等[11]2018 年前瞻性地將 90 例未經治療的局限性肝癌伴有大血管浸潤患者按照 1∶1 隨機分配到索拉非尼組（400 mg，2 次/d，45 例）和 TACE 聯合放療組（TACE：1 次/6 周；放療，第 1 次放療于 TACE 后 3 周內開始，最大 45 Gy，分割劑量 2.5～3.0 Gy，45 例），主要評價指標是根據意向性分析的 12 周無疾病進展生存時間，次要評價指標為 24 周無疾病進展生存時間、12 和 24 周應答率；入組患者中男性 77 例，女性 13 例，中位年齡 55 歲（33～82 歲）；納入患者均有門靜脈侵犯，肝功能 Child-Pugh 分級 A 級，腫瘤最大直徑中位數為 9.7 cm，71 例（78.9%）患者發現多個病變灶，約 90%（76/90）伴有慢性乙肝，單側門靜脈侵犯 53 例（58.9%），37 例（41.1%）腫瘤侵犯多血管；結果發現，在隨訪至 24 周時，TACE 聯合放療組應答率明顯高于索拉非尼組（33.3% 比 2.2%，P<0.001），索拉非尼組與 TACE 聯合放療組分別有 39 例和 33 例患者發生進展，TACE 聯合放療組中位無疾病進展生存時間明顯長于索拉非尼組（31.0 周比 11.7 周，P<0.001），中位總生存時間同樣明顯長于索拉非尼組（55.0 周比 43.0 周，HR=0.61，P=0.04）；隨訪至 48 周時，TACE 聯合放療組總生存率為 55.4%，而索拉非尼組為 44.4%，TACE 聯合放療組中有 5 例患者（11.1%）達到降期獲得根治性手術切除。對于晚期肝癌伴 PVTT 而言，與索拉非尼方案相比，TACE 聯合放療作為一線治療方案患者普遍耐受較好，且多項重要臨床結局指標（如無疾病進展生存時間、客觀應答率、進展時間以及總生存時間）均顯示出顯著的改善。
從以上研究結果看，目前 TACE+放療是 PVTT 臨床循證級別最高的證據。當無法同時對原發腫瘤和 PVTT 照射時，應該優先針對 PVTT 照射，當放療等效生物劑量>45 Gy、聯合治療時會提高患者的生存獲益。
2.2 放療與外科手術
2.2.1 單純放療對比手術
廣西醫科大學附屬腫瘤醫院[22]回顧性分析 323 例肝癌合并 PVTT 患者的臨床治療資料，其中 134 例接受了 3DCRT 治療，189 例接受了肝切除治療，1、2、3 年總生存率在程氏分型Ⅰ型 PVTT 患者的放療組中分別為 65%、39%、19%，手術組分別為 83%、53%、42%，放療差于手術治療（P<0.001）；其在Ⅱ型 PVTT 患者的放療組中分別為 52%、35%、11%，在手術組分別為 55%、42%、25%，放療與手術治療的療效相當（P=0.612）；其在Ⅲ型 PVTT 患者的放療組中分別為 16%、3%、0，在手術組中分別為 11%、0、0，放療優于手術治療（P=0.041），該結果與國內一項大宗多中心回顧性研究[23]結果相似。
2.2.2 術后輔助放療對比輔助 TACE
文獻顯示術后輔助 TACE 獲益，東方肝膽外科醫院[24]報道了肝癌合并 PVTT 患者，術后輔助 TACE 組總生存時間（27.8 個月比 17.2 個月，P<0.001）、無復發生存時間（19.3 個月比 12.6 個月，P<0.001）明顯優于單獨手術組，1、3、5 年總生存率術后輔助 TACE 組分別為 78.8%、38.7%、11.7%，而單獨手術組分別為 62.9%、18.7%、5.4%。那術后輔助放療與輔助 TACE 孰優孰劣呢?廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 Bai 等[25]回顧性報道 92 例肝癌 PVTT 患者，其中保守治療組 51 例、術后 TACE 組 31 例、術后放療組 10 例，中位無疾病進展生存時間在 3 組間比較相似，但術后放療組有更好的無疾病進展生存趨勢；中位總生存時間在術后 TACE 組為（21.91±3.60）個月、術后放療組為（14.53±1.61）個月，明顯長于保守治療組的（8.99±1.03）個月，但術后 TACE 組或術后放療組的總生存時間比較差異無統計學意義。
2.2.3 新輔助放療或降期
Yeh 等[26]回顧性分析 106 例肝癌合并 PVTT 患者接受術前調強放療，60 Gy/30 次，10 例 CR，55 例 PR；12 例（11%）患者放療結束后肝臟病變可切除，隨后行手術治療，其 2 年總生存率為 66.7%，中位生存期為 30 個月，顯著優于未能行手術患者。Yoon 等[11]發現 5 例（11.1%）肝癌合并 PVTT 接受 TACE 聯合放療后降期而行根治性手術切除。上海東方肝膽外科醫院[27]報道一項新輔助放療（3 Gy×6 次）對比單獨手術切除肝癌合并門靜脈主干癌栓的研究，在新輔助放療組（45 例）中有 12 例患者顯示癌栓縮小，與單獨接受手術的患者（50 例）相比，新輔助放療顯著降低了肝癌復發率和肝癌相關死亡率。
從以上研究看，術后輔助放療可能與術后輔助 TACE 療效相似，但仍需高級別隨機對照臨床研究進一步證實。術前放療降期顯示較好的可手術轉化率，并可使患者獲益，值得進一步前瞻性研究。
3 立體定向體部放射治療（SBRT）
SBRT 是近年來放療所取得的一個突破性進展，最初用于顱內，現在不斷地運用到體部，在精準的追蹤腫瘤和區分正常組織前提下，通過大劑量（6～30 Gy）及少分割（1～6 次）照射腫瘤，獲取更高的等效生物劑量，從而使腫瘤獲得更好的局部控制。
3.1 SBRT 的治療效果
有文獻[28-32]報道，肝癌 SBRT 的局部控制率可達 80%～100%，優于射頻消融或 TACE[29, 33-36]。Su 等[30, 37]報道，對于早期小肝癌 SBRT 的 5 年生存率可達 64%～74%，療效可與外科手術相媲美，可作為不可手術或不愿外科手術的局部替代治療手段之一。肝癌 SBRT 得到各大指南（CSCO、NCCN、ESMO）的認可[38-39]。Rim 等[40]薈萃分析不同放療模式治療肝癌合并 PVTT，共納入 37 項研究 2 513 例患者，分別采用 3DCRT、選擇性內放療和 SBRT，結果發現，3DCRT 組、選擇性內放療組和 SBRT 組的 1 年總生存率分別為 43.8%、46.5% 和 48.5%（P>0.05），總有效率（CR+PR）分別為 51.3%、33.3% 和 70.7%，3DCRT 優于選擇性內放療，但劣于 SBRT，其中 3 級以上并發癥 SBRT 組最少見。Choi 等[41]報道用射波刀（Cyberknife）治療 31 例原發性肝癌患者，其中 22 例（23 個病灶）為不可切除的原發性小肝癌，9 例肝癌伴 PVTT 患者接受了 SBRT+TACE 治療，SBRT 中位劑量為 36 Gy（30～39 Gy）/3 次分割，總有效率為 71.9%，其中肝癌伴 PVTT 患者的 CR、PR 分別為 11.1%、33.3%，中位總生存時間為 8 個月，整組無 4 級毒性反應。國內 Xi 等[42]報道使用 SBRT 治療 41 例肝癌合并大血管癌栓患者，其中 33 例伴 PVTT，8 例伴下腔靜脈癌栓，SBRT 只針對癌栓，中位放療劑量 36 Gy（30～48 Gy）/6 次分割，1 年總生存率為 50.3%，中位生存期為 13.0 個月，15 例（36.6%）達到 CR，16 例（39.0%）達到 PR，7 例（17.1%）穩定，3 例（7.3%）疾病進展，SBRT 后 3 個月內未見與治療相關的 4 或 5 級毒性，1 例患者的膽紅素升高 3 級。因此，SBRT 在精準的追蹤靶區的基礎上，通過較少的分割次數獲取更高的等效生物劑量，可縮短治療時間，肝癌合并 PVTT 的客觀有效率（CR+PR）可達 70% 以上，顯示較好的療效。與其他局部治療相比，仍缺乏高級別隨機對照研究。
3.2 TACE+SBRT
國內 Kang 等[43]分析 101 例肝癌合并 PVTT 患者，被隨機分為 3 組，TACE+SBRT 組 34 例，SBRT+TACE 組 37 例，單獨 SBRT 組 30 例，在 3 個月時整組有效率為 87.1%（88/101），全組中位生存時間為 10.0 個月，6 個月和 12 個月總生存率分別為 67.3% 和 40.0%；TACE+SBRT 組 1、2 年總生存率分別為 58.8%、29.4%，SBRT+TACE 組分別為 54.1%、27.7%，單獨 SBRT 組分別為 50.0%、23.3%；在治療應答率、存活率、甲胎蛋白恢復率和腹脹不適改善情況方面，TACE+SBRT 和 SBRT+TACE 組間比較差異無統計學意義，但此二組均優于單獨 SBRT 組；TACE+SBRT 組肝功能衰退率低于 SBRT+TACE 組，但與單獨 SBRT 組比較差異無統計學意義。Shui 等[44]報道 70 例肝癌合并 PVTT 的患者，其中 42 例程氏分型Ⅱ型 PVTT，27 例 Ⅲ 型，1 例 Ⅳ 型，接受 SBRT+TACE 患者的總生存時間明顯長于無 TACE 患者 [（12.0±1.6）個月比（3.0±1.0）個月）]，放療后腫瘤應答者生存更好。Shen 等[45]報道 77 例肝癌合并大血管侵犯患者，26 例（33.8%）接受了 TACE+SBRT 治療，51 例（66.2%）接受了 TACE+索拉非尼治療，與 TACE+索拉非尼組相比，TACE+SBRT 組有更高的治療反應率（42.3% 比 23.1%），經傾向評分匹配后，26 對匹配患者入組，結果顯示，TACE+SBRT 組中位總生存時間和無疾病進展生存時間分別為 24.2 個月和 10.0 個月，顯著優于 TACE+索拉非尼組（分別為 8.4 個月和 3.5 個月）；TACE+SBRT 組 1、3 和 5 年總生存率分別為 81.8%、49.5% 和 35.3%，TACE+索拉非尼組分別為 46.9%、7.8% 和 0；TACE+SBRT 組 1、3 和 5 年無疾病進展生存率分別為 44.7%、26.2% 和 9.4%，TACE+索拉非尼組為 12.5%、0 和 0。因此，對于肝癌合并 PVTT，TACE+SBRT 可能優于 SBRT+TACE 或單獨 SBRT 或 TACE+索拉非尼，但其證據級別較低，包括聯合的方式、照射劑量、靶區范圍都需要進一步研究。
3.3 SBRT 與索拉非尼
SBRT 聯合索拉非尼的Ⅰ期前瞻性研究因毒副作用較大不宜進行進一步臨床試驗[46]。當前，一項 SBRT 對比索拉非尼治療局部晚期肝癌的Ⅲ期前瞻性隨機對照研究（RTOG 1112）在正常進行中。
4 質子放療
傳統放療的射線無法控制射程，而質子射線可運用自動化技術人為控制其能量釋放的方向、部位和射程，可將 Bragg 峰控制在腫瘤靶區的邊界，實現“定向爆破”。由于質子治療具有穿透性能強、劑量分布好、局部劑量高、旁散射少、半影小等特征，尤其對于治療有重要組織器官包繞的腫瘤，顯示出較大的優越性。Hata 等[47]報道，采用質子治療 12 例肝癌合并門靜脈主干或主要分支癌栓患者，腫瘤的中位直徑 6.0 cm（4.0～11.0 cm），中位照射劑量為 55 GyE（50～72 GyE），2、5 年無進展生存率分別為 67% 和 24%，中位無進展生存期為 2.3 年，整組未觀察到 3 級以上毒性。Sugahara 等[48]回顧性報道質子放療治療 35 例肝癌合并門靜脈主干或主要分支癌栓患者，中位腫瘤大小 6 cm（2.5～13.0 cm），中位照射劑量 72.6 GyE/22 次分割，在中位隨訪 21 個月（2～88 個月）時 32 例患者無進展，僅 3 例患者出現疾病進展，2、5 年局部無進展生存率為 46% 和 20%，局部無進展生存期中位數為 21 個月，在 3 例患者中觀察到≥3 級急性毒性，沒有患者發生≥3 級晚期毒性。Lee 等[49]報道 27 例 PVTT 接受了質子放療治療，其中有 16 例門靜脈主干癌栓患者，中位劑量 55 GyE（50～66 GyE）/20～22 次分割，整組治療耐受性良好，沒有≥3 級毒性，所有患者的中位總生存時間為 13.2 個月，癌栓部分緩解 15 例（55.6%），穩定 10 例（37%），2 例（7.4%）進展，客觀反應率 55.6%。從以上研究結果看，質子治療顯示較好的局部有效率，副作用更加輕微，但其設備較昂貴，患者的治療成本較高。
5 小結及展望
外放療在肝癌合并癌栓的多學科治療中作用越來越重要，可用于不同的 PVTT 分型的臨床全程管理和治療，聯合其他治療可使患者獲益。目前 TACE+放療是 PVTT 臨床循證級別最高的證據。當無法同時對原發腫瘤和 PVTT 照射時，應該優先針對 PVTT 照射。放療降期后手術、術前輔助放療、術后輔助放療有望改善療效；立體定向放療和質子放療有望進一步提高腫瘤局部控制率和腫瘤應答率，降低放療毒副作用。但是由于目前肝癌放療的研究多數是回顧性研究，亟需前瞻性對照研究來提高臨床證據級別。