引用本文： 程樹群, 孫居仙. 肝癌合并門靜脈癌栓的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(5): 513-518. doi: 10.7507/1007-9424.201904022 復制
我國原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）的發病率居所有惡性腫瘤的第 4 位，死亡率居第 2 位[1]，全球新發肝癌患者中約有一半在中國，嚴重威脅著我國人民的身體健康。肝癌在發生及發展過程中容易侵犯門靜脈而形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），一旦形成 PVTT，癌栓快速生長，從門靜脈二級分支生長到一級分支平均僅需 8.5 d，而從一級分支蔓延至主干平均僅需 11.5 d[2]，并且可引起黃疸、腹水、門靜脈高壓等嚴重并發癥。國內學者報道肝癌患者就診時合并 PVTT 率高達 44.0%～62.2%[3]；若肝癌合并 PVTT，其中位生存時間僅為 7.2 個月，遠低于不合并 PVTT 患者的 35.2 個月[4]。因此，PVTT 成為提高肝癌整體療效的“瓶頸”。由于目前仍缺乏高級別的研究證據，因而國際上對 PVTT 的診治標準仍未達成共識。歐美肝癌診療指南[5]將 PVTT 歸于 BCLC 分期的 C 期，治療策略主要是口服靶向藥物索拉非尼或侖伐替尼。中國的全國肝癌合并癌栓診治研究協作組于 2016 年推出了《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016 年版）》，2018 年又由中國醫師協會肝癌專業委員會重新修訂，即《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2018 版），以下簡稱“2018 版專家共識”》[6]，目的是基于現有循證醫學證據下為規范 PVTT 的診療提供最新的、持續的方向指引，2018 版專家共識中主要提出了包括手術、放療、肝動脈灌注化療栓塞治療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、靶向治療等方案，但是各治療方案均缺乏細化的適應證。可見，對于 PVTT 的診療仍面臨諸多問題，如診療尚不規范、手術切除率低、復發率高、非手術治療方法少且療效差等，從而造成臨床上難以有效提升療效。因此，筆者從肝癌合并 PVTT 的綜合治療方面就目前存在的問題進行如下簡要評述。
1 PVTT 與門靜脈血栓的鑒別診斷
PVTT 是肝癌發生及發展過程中的表現之一，對 PVTT 的診斷必須結合肝癌的診斷，若首先肝癌診斷明確而又有 PVTT 的征象（各期門靜脈內出現實性占位病變，動脈期部分可見強化，門靜脈期充盈缺損），則肝癌合并 PVTT 的診斷成立；若繼發于嚴重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統的手術史，動脈期無強化，則考慮門靜脈血栓可能性大。但是臨床上對于血栓及癌栓的鑒別仍較為困難。Sherman 等[7]通過建立 A-VENA 評分系統來鑒別門靜脈栓子性質，以決定對于合并門靜脈栓子的肝癌患者是否施行肝移植，該系統包括 5 個因素，即動脈期有無強化、有無膨脹性生長、有無新生血管、是否緊貼瘤體和甲胎蛋白（AFP）是否>1 000 μg/L，若 A-VENA 評分≥3 分，其鑒別 PVTT 的敏感度達 100%、特異度為 93.6%。PVTT 的準確診斷非常重要，A-VENA 評分系統今后可能為 PVTT 的治療選擇提供量化標準。
2 肝癌合并 PVTT 的治療
2.1 手術治療
手術切除是肝癌合并 PVTT 患者首選并有可能治愈的方法。雖然有文獻[8-9]報道手術切除的療效明顯優于非手術治療如 TACE、放療等，但目前仍面臨手術切除率低、術后復發率高的困境，導致 PVTT 手術效果整體仍不滿意。因此，如何提高手術切除率、降低復發率是延長 PVTT 手術患者生存的關鍵。現從手術指征、方式及預防復發方面進行總結并分析。
2.1.1 精準選擇手術患者
一般而言，若 PVTT 的延伸范圍不超過門靜脈一級分支（程氏分型[10]Ⅰ型和Ⅱ型、患者肝功能和全身情況許可，此時肝癌及受累的門靜脈可同時一并切除以達到根治目的，但仍有部分患者術后早期復發。為此，為了實現肝癌伴 PVTT 術最佳目標人群的個體化生存預測和手術決策，筆者所在團隊聯合國內多家肝癌中心建立了 EHBH-PVTT 評分系統[11]，對于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型的 PVTT 患者，評分可通過以下公式計算：EHBH-PVTT 評分=總膽紅素（<17.1 μmol/L=0，≥17.1 μmol/L=1）+AFP（<20 μg/L=0，≥20 μg/L=2）+腫瘤直徑（<3 cm=0，3～5 cm=1，>5 cm=2）+衛星灶（無=0，有=1），使用截斷值 3 分將患者分為兩組，結果顯示，≤3 分的患者預后較>3 分的患者好（17.0 個月比 7.9 個月，P<0.001）；進一步分析發現，EHBH-PVTT 評分≤3 分的患者手術治療的效果優于非手術治療，而對于 EHBH-PVTT 評分>3 分的患者手術治療及非手術治療后的預后無明顯差別。EHBH-PVTT 評分系統可以篩選出更適合手術治療的肝癌合并 PVTT 患者，將來希望可以補充到其他現有的肝癌分期系統中，進而改變目前西方國家學者對 PVTT 治療的觀念。精準選擇手術患者目的在于進一步提高 PVTT 手術的療效，降低復發率。
2.1.2 手術方式
對于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型癌栓，目前的手術方式有“En bloc”切除、經肝斷面門靜脈斷端取栓術、PVTT 及受累門靜脈切除后行門靜脈重建、門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術（peeling off）等方法，其中“En bloc”切除效果最佳，因此在保證手術安全的前提下，“En bloc”切除為首選。筆者所在團隊的研究[12]發現，在三維成像引導下的解剖性肝切除聯合門靜脈取栓可提高切除率，降低 PVTT 術后復發風險（HR為 0.49）和腫瘤相關死亡風險（HR為 0.41）。對于術前或術中 B 超發現的門靜脈分支游離性癌栓，我們嘗試內鏡直視下取栓獲得成功[13]，若條件受限還可選用特制癌栓吸引器在 B 超引導下進行吸除[14]。近年來有報道“癌栓優先”切除法可改善程氏分型Ⅱ型（累及一級分支）或Ⅲ型（累及主干）或Ⅳ型（累及門靜脈上靜脈）PVTT 患者的生存時間，這對進一步提升 PVTT 切除率、改善 PVTT 預后有益。Ban 等[15]回顧性研究了 43 例 PVTT 患者的“癌栓優先”切除法的手術療效，其中Ⅱ型 26 例，Ⅲ型 19 例，Ⅱ型患者先行結扎離斷門靜脈左支或右支，Ⅲ型患者則先行門靜脈主干切開取栓后再行肝腫瘤切除術，結果發現，“癌栓優先”處理后Ⅱ型及Ⅲ型的 1、3、5 年生存率分別達 72.0%/65.8%、35.3%/41.8% 和 21.2%/20.9%，明顯高于同期先切除肝腫瘤再處理癌栓組；Peng 等[16]研究發現，“癌栓優先”切除法可明顯提高程氏分型Ⅲ或Ⅳ型癌栓的生存率，經此術式存活時間最長的患者已超過 10 年。但是，“癌栓優先”切除法仍需大樣本臨床對照研究進行驗證。肝癌合并 PVTT 手術方式仍在持續改進，特別是針對程氏分型Ⅲ或Ⅳ型癌栓的手術方式研究將來還有很大的空間。
2.1.3 術前降期治療
當前 PVTT 降期治療的研究主要以術前放療為主，主要針對目前手術治療有爭議的程氏分型Ⅲ或Ⅳ型 PVTT 患者。筆者的一項前瞻性研究[17]探討了術前放療降期治療的可行性，該研究共納入了 82 例接受手術切除的Ⅲ型 PVTT 患者，結果顯示，術前放療組的 2 年生存率顯著高于未行術前放療組（45.9% 比 8.9%，P=0.023）。筆者另一項待發表的隨機對照研究也得出了類似的結論。Chong 等[18]報道了放療聯合肝動脈灌注化療達到降期治療 PVTT 的方法，98 例 PVTT 患者中有 26 例成功降期并接受手術，降期率達 26.5%，術后中位無瘤生存期為 62 個月，明顯高于同期直接手術患者的 15 個月（P=0.006）。Lee 等[19]回顧性研究了術前放療用于肝癌合并 PVTT 患者肝移植的可行性，結果發現，術前放療聯合肝移植患者的 3 年生存率可達 80%，且不增加手術并發癥的風險，但由于所納入病例數較少（僅為 5 例），尚需進一步擴大樣本量進行驗證。術前放療的優點在于：術前同時治療癌栓及原發灶，控制腫瘤生長的同時可增加對側正常肝臟的代償性增生進而達到改善肝功能的目的，部分病例可實現 PVTT 降期以達到根治性切除、延長生存的目的。
2.1.4 術后輔助治療
近年來，PVTT 手術切除后輔助治療的研究有了一些進展，包括輔助性 TACE、輔助性肝動脈灌注化療、輔助性放療或化療等。Peng 等[20]將 104 例肝癌合并 PVTT 患者隨機分為術后輔助性 TACE 組（51 例）及對照組（53 例），結果顯示，術后輔助性 TACE 組的 5 年生存率為 21.5%，明顯高于對照組的 8.5%（P=0.009）。一項薈萃分析[21]結果顯示，術后輔助性化療可以明顯提高 PVTT 患者術后 1、3 和 5 年生存率 ［OR=3.22，95% CI為（1.99，5.20）；OR=1.74，95%CI為（1.02，2.96）；OR=2.24，95%CI為（1.07，4.69）］，且效果優于術后輔助性 TACE，其化療所用藥物包括阿霉素+5-FU、鉑類+5-FU 和（或）絲裂霉素等。Hatano 等 ［22］回顧性研究了日本 22 個中心共 400 例接受手術治療的肝癌合并 PVTT 患者，分為術后輔助性肝動脈灌注化療組（134 例）及對照組（266 例），結果發現，術后肝動脈灌注化療組的無病生存期及總生存期分別為 9.3 個月及 28.1 個月，而對照組僅為 5.4 個月和 18.7 個月。筆者（待發表）也進行了術后輔助性放療的前瞻性隨機對照研究，共納入 52 例肝癌合并 PVTT 的手術患者，結果顯示，術后放療較對照組可明顯延長無瘤生存期和總體生存期 ［（9.1±1.6）個月 比（4.1±0.5）個月，P=0.001；（18.9±1.8）個月比（10.8±1.3）個月， P=0.005］。術后抗復發治療是目前 PVTT 手術相關研究最熱門的領域，隨著新的藥物或治療方法的不斷出現，將來有望進一步降低術后復發率。
2.2 非手術治療
肝癌合并 PVTT 患者就診時大部分已失去手術機會，研究非手術治療可極大地提升肝癌合并 PVTT 的療效。目前臨床應用的非手術治療主要有 TACE、肝動脈灌注化療、放療、區域性治療、靶向治療等，現就這些方面的研究進展情況進行分析。
2.2.1 TACE 和肝動脈灌注化療
2.2.1.1 TACE
TACE 是中晚期肝癌的主要治療方式之一，越來越多的研究證實 TACE 治療對于 PVTT 患者安全、有效，適用于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型及部分Ⅲ型的肝癌合并 PVTT 患者。但是，目前認為 TACE 單獨用于肝癌合并 PVTT 療效有限，多建議與其他治療如放療、索拉非尼靶向治療等聯用。由于 PVTT 合并動靜脈瘺的發病率較高，解剖分流致使碘油難以沉積在 PVTT 內，是 TACE 治療 PVTT 的難點。針對上述問題，Xiao 等[23]發現，癌栓分流的始動部位及分流速度最為重要，而癌栓或后續血栓可能累及的范圍相對不影響治療，首先提出了門靜脈癌栓的肝動脈造影分型，按分流始動部位分為分支型和主干型，按流速分為慢速型（>3 s）、中速型（1.6～3.0 s）和快速型（0.5～1.5 s），最終分型則將兩者進行疊加；其次，提出了超選擇插管和碘油化療藥物乳劑和顆粒栓塞輪替注入的操作方法，并針對分型推薦了相應的聚乙烯醇，直徑分別為 300～500 μm、500～710 μm 和 710～1 000 μm，結果顯示，動靜脈瘺栓塞后未出現明顯的不良反應，具有較高的安全性和可操作性，患者總體生存期為 10.1 個月，其中程氏分型Ⅱ型的總體生存期為 12.5 個月，明顯優于程氏分型Ⅲ型的 8.2 個月。因此，我們建議針對 PVTT 合并動靜脈瘺的患者在 TACE 的同時進行動靜脈瘺的封堵，可進一步提升療效。
2.2.1.2 載藥微球
載藥微球兼有栓塞血管、藥物緩釋等優點，但文獻[24]報道，載藥微球治療 PVTT 的安全性、療效與 TACE 類似，并無明顯優勢，尚需進一步大規模研究證實。
2.2.1.3 肝動脈灌注化療
肝動脈灌注化療是指插管至肝動脈進行灌注化療，化療藥物包括鉑類（Cisplatin/Oxaliplatin）、氟尿嘧啶（5-FU）等，化療間隔周期通常為 3～4 周。韓國一項納入 58 例肝癌伴 PVTT 患者的前瞻性隨機對照研究[25]顯示，肝動脈灌注化療組客觀緩解率（完全緩解+部分緩解）和中位生存時間分別為 27.6% 和 14.9 個月，遠高于索拉非尼組的 3.4%（P<0.001）和 7.2 個月（P=0.012），且沒有明顯的不良反應。雖然肝動脈灌注化療可取得較好療效，但限于實際操作性的復雜性及患者依從性等問題，目前在我國的應用仍受到較大限制。
2.2.2 放療
2.2.2.1 體外放療
隨著放療技術日新月異的發展，投送劑量及精準度越來越高，副反應越來越小，其在肝癌合并 PVTT 治療中的應用越來越受到重視。Li 等[26]報道 79 例接受三維適形放療的肝癌合并 PVTT 患者，應用超聲造影評估 PVTT 及肝腫瘤部分緩解率分別達 48.1%（38/79）和 57%（45/79）。Su 等[27]回顧性對比了 323 例肝癌合并 PVTT 患者體外放療及手術治療的療效（手術治療組 189 例，體外放療組 134 例），結果發現，程氏分型Ⅰ型患者手術治療組的 1 年和 3 年生存率分別為 83% 和 42%，明顯優于體外放療組的 65% 和 19%（P<0.001），但是對于程氏分型Ⅱ型患者手術治療組及體外放療組的 1 年和 3 年生存率比較差異無統計學意義（55% 比 52% 和 25% 比 11%，P=0.612），而對于程氏分型Ⅲ型患者，體外放療組 1 年和 3 年生存率優于手術治療組（16% 比 11% 和 0 比 0，P=0.041）。目前，越來越多的研究發現體外放療聯合應用較單獨應用更能明顯延長患者生存時間。Shui 等[28]研究發現，立體定向體部放療聯合 TACE 治療肝癌合并 PVTT 患者的中位生存期明顯優于單獨立體定向體部放療者（12.0 個月比 3.0 個月，P<0.000 1），進一步研究發現，體外放療后 PVTT 評估為部分緩解、疾病穩定、疾病進展患者的中位生存時間分別為 13.0、8.0 和 4.0 個月，分析其原因可能在于 PVTT 穩定甚至降期后可能改善患者肝功能，并可以接受進一步治療如 TACE 或手術切除等。Yoon 等[29]的隨機對照研究入組 90 例肝癌合并 PVTT 患者，隨機分為 TACE 聯合體外放療組（45 例）和口服索拉非尼組（45 例），結果顯示，TACE 聯合體外放療組的中位生存期為 12.8 個月，明顯高于索拉非尼組的 10.0 個月（P=0.04）。筆者團隊的研究[30]進一步發現，體外放療聯合 TACE 治療時，先體外放療的療效優于先 TACE 者且對肝功能的影響較小。由于 PVTT 對放療比較敏感，因此放療已成為 PVTT 綜合治療中非常重要且發展最快的治療方法，也是 PVTT 治療研究的重要方向。
2.2.2.2 體內放療
目前國內外報道的體內放射粒子有碘-131、碘-125、釔-90 等，主要通過肝動脈插管或經皮穿刺植入。經肝動脈放射性栓塞既可栓塞腫瘤血管又可以通過射線殺死腫瘤，最常用的為釔-90 玻璃微球。最近一篇納入 17 項研究的薈萃分析[31]顯示，經肝動脈放射性栓塞治療較索拉非尼治療可明顯提高 1 年生存率 ［47%，95% CI為（0.38，0.57）；24%，95% CI為（0.18，0.30%）］，且 3 或 4 級副反應發生率低于索拉非尼。但是由于釔-90 玻璃微球國內尚未上市，報道多為國外的研究，而國內應用較多的為 碘-125 粒子條或支架植入。Wu 等[32]回顧性分析了 TACE 聯合碘-125 粒子支架對比 TACE 聯合支架治療 PVTT 患者的療效，結果發現，TACE 聯合碘-125 粒子支架組的 1、2 年的支架狹窄發生率為 55.6% 和 83.3%，明顯低于 TACE 聯合支架組的 82.5% 和 96.5%（P<0.05），1、2 年生存率分別為 42.6% 和 22.2%，明顯高于 TACE 聯合支架組的 10.5% 和 0（P<0.05）。雖然體內放療取得了不錯的療效，但是由于設備和技術的限制，在國內推廣仍有一定的難度。
2.2.3 區域性治療
PVTT 的區域性治療即局部治療包括門靜脈支架植入、無水乙醇注射、微波或射頻消融、激光消融、高能聚焦超聲等，其優點在于微創、可重復操作且部分可實現阻塞門靜脈的再通，其缺點則在于操作風險大、長期療效不確切等，目前主要用于不可手術切除的肝癌合并 PVTT 患者，且多以聯合治療的臨床研究為主。如 Long 等[33]進行了微波或射頻消融聯合 TACE 對比單純 TACE 的前瞻性研究，其中微波或射頻消融僅針對 PVTT 進行消融，共納入 PVTT 患者 114 例，結果顯示，微波或射頻消融聯合 TACE 組患者的總體生存時間和 3 年生存率分別為 13.5 個月和 23%，顯著高于單純 TACE 組。Zhang 等[34]將接受過門靜脈支架植入及 TACE 治療的 PVTT 患者分為放療組及對照組，結果顯示，放療組的支架通暢時間及 1 年生存率分別為（475±136）d 和 32.5%，明顯高于對照組的（199±61）d 和 6.9%（P<0.05）。Lu 等[35]報道 108 例 PVTT 患者經激光消融門靜脈再通后其臨床癥狀得到了明顯改善，其中 44.0%（11/25）的患者腹水消失，57.1%（12/21）的患者腹瀉癥狀好轉，1、2 及 3 年生存率分別達 55.56%、33.58% 和 22.38%。區域性治療仍在發展階段，對 PVTT 遠期的療效還不確切，尚需時間觀察。
2.2.4 系統性治療
2.2.4.1 靶向藥物治療
除索拉非尼外，侖伐替尼[36]也成為目前公認的可延長晚期肝癌患者生存期的分子靶向藥物，二者均是 BCLC 推薦的一線治療藥物。二線治療藥物包括瑞戈非尼、納武單抗、卡博替尼、雷莫蘆單抗（單用于 AFP>400 μg/L 患者）等，但其在肝癌合并 PVTT 治療中的作用尚待進一步臨床研究加以驗證。在 2018 版專家共識中，推薦靶向藥物與其他治療措施如 TACE、放療等聯用。如 Giorgio 等[37]報道了一項隨機對照研究，共納入肝癌合并 PVTT 患者 99 例（具體標準為肝內病灶直徑<6.5 cm、病灶個數<3 個，PVTT 分型為程氏分型Ⅰ、Ⅱ型，結果顯示，微波消融聯合索拉非尼組的 1、2 和 3 年生存率分別為 60%、35% 和 26%，而單用索拉非尼組僅為 37%、0 和 0（P<0.05）。近年來，靶向藥物雖然發展較快，但我們認為其可作為肝癌合并 PVTT 的基礎治療，聯合其他治療可能會取得更好的效果。
2.2.4.2 其他藥物治療
EACH 研究[38]結果顯示，含 FOLFOX 方案對晚期肝癌（含 PVTT 患者）可獲得部分客觀療效，但仍面臨肝癌耐藥等問題。最近有Ⅱ期臨床研究[39]顯示，FOLFOX 方案聯合索拉非尼可取得更好的腫瘤控制率和更長的生存時間且副反應率無明顯增加。我們的一項基礎研究[40]顯示，全反式維甲酸可以提高肝癌細胞對鉑類藥物的敏感性，這為提高肝癌化療療效提供了理論基礎。最近國內有文獻[41]報道了預防肝癌術后復發的多中心臨床試驗，共納入了 1 002 例接受了肝癌根治術的肝癌患者，按 2∶1 的比例分別口服槐耳顆粒（3 次/d，20 g/次）組和未服槐耳顆粒組，結果顯示，槐耳顆粒組較未服槐耳顆粒組可明顯降低術后復發率（37.6% 比 50.9%，P<0.05）且無明顯不良事件發生，這是全球首個報道可以降低肝癌術后復發率的藥物，希望將來有越來越多的中醫藥應用到肝癌的治療中。靜脈化療及中醫中藥等傳統治療的革新為肝癌合并 PVTT 的治療提供了更多的選擇，將來也有更多的發展空間。
3 小結與展望
PVTT 的發生率高、預后差，如何治療 PVTT 成為提高肝癌療效的“瓶頸”。 A-VENA 評分系統讓我們對于門靜脈栓子的鑒別更容易，而 EHBH-PVTT 評分系統更是細化了 PVTT 的手術指征，但目前肝癌合并 PVTT 的手術療效已日趨見頂，亟待開發新的治療手段，PVTT 的程氏分型為評判 PVTT 的治療效果提供了科學的分層工具。2018 版專家共識的推出規范了 PVTT 的診療，我們今后仍應充分利用我國的病例資源，開展更多臨床研究，研發更有效的 PVTT 診治方法、開展更多臨床隨機對照研究，提高 PVTT 療效并進一步完善 PVTT 的標準診療路徑，同時加大對 PVTT 發生及發展內在機制的研究，為肝癌合并 PVTT 的精準治療提供更多依據。
我國原發性肝癌（以下簡稱“肝癌”）的發病率居所有惡性腫瘤的第 4 位，死亡率居第 2 位[1]，全球新發肝癌患者中約有一半在中國，嚴重威脅著我國人民的身體健康。肝癌在發生及發展過程中容易侵犯門靜脈而形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），一旦形成 PVTT，癌栓快速生長，從門靜脈二級分支生長到一級分支平均僅需 8.5 d，而從一級分支蔓延至主干平均僅需 11.5 d[2]，并且可引起黃疸、腹水、門靜脈高壓等嚴重并發癥。國內學者報道肝癌患者就診時合并 PVTT 率高達 44.0%～62.2%[3]；若肝癌合并 PVTT，其中位生存時間僅為 7.2 個月，遠低于不合并 PVTT 患者的 35.2 個月[4]。因此，PVTT 成為提高肝癌整體療效的“瓶頸”。由于目前仍缺乏高級別的研究證據，因而國際上對 PVTT 的診治標準仍未達成共識。歐美肝癌診療指南[5]將 PVTT 歸于 BCLC 分期的 C 期，治療策略主要是口服靶向藥物索拉非尼或侖伐替尼。中國的全國肝癌合并癌栓診治研究協作組于 2016 年推出了《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016 年版）》，2018 年又由中國醫師協會肝癌專業委員會重新修訂，即《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2018 版），以下簡稱“2018 版專家共識”》[6]，目的是基于現有循證醫學證據下為規范 PVTT 的診療提供最新的、持續的方向指引，2018 版專家共識中主要提出了包括手術、放療、肝動脈灌注化療栓塞治療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、靶向治療等方案，但是各治療方案均缺乏細化的適應證。可見，對于 PVTT 的診療仍面臨諸多問題，如診療尚不規范、手術切除率低、復發率高、非手術治療方法少且療效差等，從而造成臨床上難以有效提升療效。因此，筆者從肝癌合并 PVTT 的綜合治療方面就目前存在的問題進行如下簡要評述。
1 PVTT 與門靜脈血栓的鑒別診斷
PVTT 是肝癌發生及發展過程中的表現之一，對 PVTT 的診斷必須結合肝癌的診斷，若首先肝癌診斷明確而又有 PVTT 的征象（各期門靜脈內出現實性占位病變，動脈期部分可見強化，門靜脈期充盈缺損），則肝癌合并 PVTT 的診斷成立；若繼發于嚴重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統的手術史，動脈期無強化，則考慮門靜脈血栓可能性大。但是臨床上對于血栓及癌栓的鑒別仍較為困難。Sherman 等[7]通過建立 A-VENA 評分系統來鑒別門靜脈栓子性質，以決定對于合并門靜脈栓子的肝癌患者是否施行肝移植，該系統包括 5 個因素，即動脈期有無強化、有無膨脹性生長、有無新生血管、是否緊貼瘤體和甲胎蛋白（AFP）是否>1 000 μg/L，若 A-VENA 評分≥3 分，其鑒別 PVTT 的敏感度達 100%、特異度為 93.6%。PVTT 的準確診斷非常重要，A-VENA 評分系統今后可能為 PVTT 的治療選擇提供量化標準。
2 肝癌合并 PVTT 的治療
2.1 手術治療
手術切除是肝癌合并 PVTT 患者首選并有可能治愈的方法。雖然有文獻[8-9]報道手術切除的療效明顯優于非手術治療如 TACE、放療等，但目前仍面臨手術切除率低、術后復發率高的困境，導致 PVTT 手術效果整體仍不滿意。因此，如何提高手術切除率、降低復發率是延長 PVTT 手術患者生存的關鍵。現從手術指征、方式及預防復發方面進行總結并分析。
2.1.1 精準選擇手術患者
一般而言，若 PVTT 的延伸范圍不超過門靜脈一級分支（程氏分型[10]Ⅰ型和Ⅱ型、患者肝功能和全身情況許可，此時肝癌及受累的門靜脈可同時一并切除以達到根治目的，但仍有部分患者術后早期復發。為此，為了實現肝癌伴 PVTT 術最佳目標人群的個體化生存預測和手術決策，筆者所在團隊聯合國內多家肝癌中心建立了 EHBH-PVTT 評分系統[11]，對于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型的 PVTT 患者，評分可通過以下公式計算：EHBH-PVTT 評分=總膽紅素（<17.1 μmol/L=0，≥17.1 μmol/L=1）+AFP（<20 μg/L=0，≥20 μg/L=2）+腫瘤直徑（<3 cm=0，3～5 cm=1，>5 cm=2）+衛星灶（無=0，有=1），使用截斷值 3 分將患者分為兩組，結果顯示，≤3 分的患者預后較>3 分的患者好（17.0 個月比 7.9 個月，P<0.001）；進一步分析發現，EHBH-PVTT 評分≤3 分的患者手術治療的效果優于非手術治療，而對于 EHBH-PVTT 評分>3 分的患者手術治療及非手術治療后的預后無明顯差別。EHBH-PVTT 評分系統可以篩選出更適合手術治療的肝癌合并 PVTT 患者，將來希望可以補充到其他現有的肝癌分期系統中，進而改變目前西方國家學者對 PVTT 治療的觀念。精準選擇手術患者目的在于進一步提高 PVTT 手術的療效，降低復發率。
2.1.2 手術方式
對于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型癌栓，目前的手術方式有“En bloc”切除、經肝斷面門靜脈斷端取栓術、PVTT 及受累門靜脈切除后行門靜脈重建、門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術（peeling off）等方法，其中“En bloc”切除效果最佳，因此在保證手術安全的前提下，“En bloc”切除為首選。筆者所在團隊的研究[12]發現，在三維成像引導下的解剖性肝切除聯合門靜脈取栓可提高切除率，降低 PVTT 術后復發風險（HR為 0.49）和腫瘤相關死亡風險（HR為 0.41）。對于術前或術中 B 超發現的門靜脈分支游離性癌栓，我們嘗試內鏡直視下取栓獲得成功[13]，若條件受限還可選用特制癌栓吸引器在 B 超引導下進行吸除[14]。近年來有報道“癌栓優先”切除法可改善程氏分型Ⅱ型（累及一級分支）或Ⅲ型（累及主干）或Ⅳ型（累及門靜脈上靜脈）PVTT 患者的生存時間，這對進一步提升 PVTT 切除率、改善 PVTT 預后有益。Ban 等[15]回顧性研究了 43 例 PVTT 患者的“癌栓優先”切除法的手術療效，其中Ⅱ型 26 例，Ⅲ型 19 例，Ⅱ型患者先行結扎離斷門靜脈左支或右支，Ⅲ型患者則先行門靜脈主干切開取栓后再行肝腫瘤切除術，結果發現，“癌栓優先”處理后Ⅱ型及Ⅲ型的 1、3、5 年生存率分別達 72.0%/65.8%、35.3%/41.8% 和 21.2%/20.9%，明顯高于同期先切除肝腫瘤再處理癌栓組；Peng 等[16]研究發現，“癌栓優先”切除法可明顯提高程氏分型Ⅲ或Ⅳ型癌栓的生存率，經此術式存活時間最長的患者已超過 10 年。但是，“癌栓優先”切除法仍需大樣本臨床對照研究進行驗證。肝癌合并 PVTT 手術方式仍在持續改進，特別是針對程氏分型Ⅲ或Ⅳ型癌栓的手術方式研究將來還有很大的空間。
2.1.3 術前降期治療
當前 PVTT 降期治療的研究主要以術前放療為主，主要針對目前手術治療有爭議的程氏分型Ⅲ或Ⅳ型 PVTT 患者。筆者的一項前瞻性研究[17]探討了術前放療降期治療的可行性，該研究共納入了 82 例接受手術切除的Ⅲ型 PVTT 患者，結果顯示，術前放療組的 2 年生存率顯著高于未行術前放療組（45.9% 比 8.9%，P=0.023）。筆者另一項待發表的隨機對照研究也得出了類似的結論。Chong 等[18]報道了放療聯合肝動脈灌注化療達到降期治療 PVTT 的方法，98 例 PVTT 患者中有 26 例成功降期并接受手術，降期率達 26.5%，術后中位無瘤生存期為 62 個月，明顯高于同期直接手術患者的 15 個月（P=0.006）。Lee 等[19]回顧性研究了術前放療用于肝癌合并 PVTT 患者肝移植的可行性，結果發現，術前放療聯合肝移植患者的 3 年生存率可達 80%，且不增加手術并發癥的風險，但由于所納入病例數較少（僅為 5 例），尚需進一步擴大樣本量進行驗證。術前放療的優點在于：術前同時治療癌栓及原發灶，控制腫瘤生長的同時可增加對側正常肝臟的代償性增生進而達到改善肝功能的目的，部分病例可實現 PVTT 降期以達到根治性切除、延長生存的目的。
2.1.4 術后輔助治療
近年來，PVTT 手術切除后輔助治療的研究有了一些進展，包括輔助性 TACE、輔助性肝動脈灌注化療、輔助性放療或化療等。Peng 等[20]將 104 例肝癌合并 PVTT 患者隨機分為術后輔助性 TACE 組（51 例）及對照組（53 例），結果顯示，術后輔助性 TACE 組的 5 年生存率為 21.5%，明顯高于對照組的 8.5%（P=0.009）。一項薈萃分析[21]結果顯示，術后輔助性化療可以明顯提高 PVTT 患者術后 1、3 和 5 年生存率 ［OR=3.22，95% CI為（1.99，5.20）；OR=1.74，95%CI為（1.02，2.96）；OR=2.24，95%CI為（1.07，4.69）］，且效果優于術后輔助性 TACE，其化療所用藥物包括阿霉素+5-FU、鉑類+5-FU 和（或）絲裂霉素等。Hatano 等 ［22］回顧性研究了日本 22 個中心共 400 例接受手術治療的肝癌合并 PVTT 患者，分為術后輔助性肝動脈灌注化療組（134 例）及對照組（266 例），結果發現，術后肝動脈灌注化療組的無病生存期及總生存期分別為 9.3 個月及 28.1 個月，而對照組僅為 5.4 個月和 18.7 個月。筆者（待發表）也進行了術后輔助性放療的前瞻性隨機對照研究，共納入 52 例肝癌合并 PVTT 的手術患者，結果顯示，術后放療較對照組可明顯延長無瘤生存期和總體生存期 ［（9.1±1.6）個月 比（4.1±0.5）個月，P=0.001；（18.9±1.8）個月比（10.8±1.3）個月， P=0.005］。術后抗復發治療是目前 PVTT 手術相關研究最熱門的領域，隨著新的藥物或治療方法的不斷出現，將來有望進一步降低術后復發率。
2.2 非手術治療
肝癌合并 PVTT 患者就診時大部分已失去手術機會，研究非手術治療可極大地提升肝癌合并 PVTT 的療效。目前臨床應用的非手術治療主要有 TACE、肝動脈灌注化療、放療、區域性治療、靶向治療等，現就這些方面的研究進展情況進行分析。
2.2.1 TACE 和肝動脈灌注化療
2.2.1.1 TACE
TACE 是中晚期肝癌的主要治療方式之一，越來越多的研究證實 TACE 治療對于 PVTT 患者安全、有效，適用于程氏分型Ⅰ或Ⅱ型及部分Ⅲ型的肝癌合并 PVTT 患者。但是，目前認為 TACE 單獨用于肝癌合并 PVTT 療效有限，多建議與其他治療如放療、索拉非尼靶向治療等聯用。由于 PVTT 合并動靜脈瘺的發病率較高，解剖分流致使碘油難以沉積在 PVTT 內，是 TACE 治療 PVTT 的難點。針對上述問題，Xiao 等[23]發現，癌栓分流的始動部位及分流速度最為重要，而癌栓或后續血栓可能累及的范圍相對不影響治療，首先提出了門靜脈癌栓的肝動脈造影分型，按分流始動部位分為分支型和主干型，按流速分為慢速型（>3 s）、中速型（1.6～3.0 s）和快速型（0.5～1.5 s），最終分型則將兩者進行疊加；其次，提出了超選擇插管和碘油化療藥物乳劑和顆粒栓塞輪替注入的操作方法，并針對分型推薦了相應的聚乙烯醇，直徑分別為 300～500 μm、500～710 μm 和 710～1 000 μm，結果顯示，動靜脈瘺栓塞后未出現明顯的不良反應，具有較高的安全性和可操作性，患者總體生存期為 10.1 個月，其中程氏分型Ⅱ型的總體生存期為 12.5 個月，明顯優于程氏分型Ⅲ型的 8.2 個月。因此，我們建議針對 PVTT 合并動靜脈瘺的患者在 TACE 的同時進行動靜脈瘺的封堵，可進一步提升療效。
2.2.1.2 載藥微球
載藥微球兼有栓塞血管、藥物緩釋等優點，但文獻[24]報道，載藥微球治療 PVTT 的安全性、療效與 TACE 類似，并無明顯優勢，尚需進一步大規模研究證實。
2.2.1.3 肝動脈灌注化療
肝動脈灌注化療是指插管至肝動脈進行灌注化療，化療藥物包括鉑類（Cisplatin/Oxaliplatin）、氟尿嘧啶（5-FU）等，化療間隔周期通常為 3～4 周。韓國一項納入 58 例肝癌伴 PVTT 患者的前瞻性隨機對照研究[25]顯示，肝動脈灌注化療組客觀緩解率（完全緩解+部分緩解）和中位生存時間分別為 27.6% 和 14.9 個月，遠高于索拉非尼組的 3.4%（P<0.001）和 7.2 個月（P=0.012），且沒有明顯的不良反應。雖然肝動脈灌注化療可取得較好療效，但限于實際操作性的復雜性及患者依從性等問題，目前在我國的應用仍受到較大限制。
2.2.2 放療
2.2.2.1 體外放療
隨著放療技術日新月異的發展，投送劑量及精準度越來越高，副反應越來越小，其在肝癌合并 PVTT 治療中的應用越來越受到重視。Li 等[26]報道 79 例接受三維適形放療的肝癌合并 PVTT 患者，應用超聲造影評估 PVTT 及肝腫瘤部分緩解率分別達 48.1%（38/79）和 57%（45/79）。Su 等[27]回顧性對比了 323 例肝癌合并 PVTT 患者體外放療及手術治療的療效（手術治療組 189 例，體外放療組 134 例），結果發現，程氏分型Ⅰ型患者手術治療組的 1 年和 3 年生存率分別為 83% 和 42%，明顯優于體外放療組的 65% 和 19%（P<0.001），但是對于程氏分型Ⅱ型患者手術治療組及體外放療組的 1 年和 3 年生存率比較差異無統計學意義（55% 比 52% 和 25% 比 11%，P=0.612），而對于程氏分型Ⅲ型患者，體外放療組 1 年和 3 年生存率優于手術治療組（16% 比 11% 和 0 比 0，P=0.041）。目前，越來越多的研究發現體外放療聯合應用較單獨應用更能明顯延長患者生存時間。Shui 等[28]研究發現，立體定向體部放療聯合 TACE 治療肝癌合并 PVTT 患者的中位生存期明顯優于單獨立體定向體部放療者（12.0 個月比 3.0 個月，P<0.000 1），進一步研究發現，體外放療后 PVTT 評估為部分緩解、疾病穩定、疾病進展患者的中位生存時間分別為 13.0、8.0 和 4.0 個月，分析其原因可能在于 PVTT 穩定甚至降期后可能改善患者肝功能，并可以接受進一步治療如 TACE 或手術切除等。Yoon 等[29]的隨機對照研究入組 90 例肝癌合并 PVTT 患者，隨機分為 TACE 聯合體外放療組（45 例）和口服索拉非尼組（45 例），結果顯示，TACE 聯合體外放療組的中位生存期為 12.8 個月，明顯高于索拉非尼組的 10.0 個月（P=0.04）。筆者團隊的研究[30]進一步發現，體外放療聯合 TACE 治療時，先體外放療的療效優于先 TACE 者且對肝功能的影響較小。由于 PVTT 對放療比較敏感，因此放療已成為 PVTT 綜合治療中非常重要且發展最快的治療方法，也是 PVTT 治療研究的重要方向。
2.2.2.2 體內放療
目前國內外報道的體內放射粒子有碘-131、碘-125、釔-90 等，主要通過肝動脈插管或經皮穿刺植入。經肝動脈放射性栓塞既可栓塞腫瘤血管又可以通過射線殺死腫瘤，最常用的為釔-90 玻璃微球。最近一篇納入 17 項研究的薈萃分析[31]顯示，經肝動脈放射性栓塞治療較索拉非尼治療可明顯提高 1 年生存率 ［47%，95% CI為（0.38，0.57）；24%，95% CI為（0.18，0.30%）］，且 3 或 4 級副反應發生率低于索拉非尼。但是由于釔-90 玻璃微球國內尚未上市，報道多為國外的研究，而國內應用較多的為 碘-125 粒子條或支架植入。Wu 等[32]回顧性分析了 TACE 聯合碘-125 粒子支架對比 TACE 聯合支架治療 PVTT 患者的療效，結果發現，TACE 聯合碘-125 粒子支架組的 1、2 年的支架狹窄發生率為 55.6% 和 83.3%，明顯低于 TACE 聯合支架組的 82.5% 和 96.5%（P<0.05），1、2 年生存率分別為 42.6% 和 22.2%，明顯高于 TACE 聯合支架組的 10.5% 和 0（P<0.05）。雖然體內放療取得了不錯的療效，但是由于設備和技術的限制，在國內推廣仍有一定的難度。
2.2.3 區域性治療
PVTT 的區域性治療即局部治療包括門靜脈支架植入、無水乙醇注射、微波或射頻消融、激光消融、高能聚焦超聲等，其優點在于微創、可重復操作且部分可實現阻塞門靜脈的再通，其缺點則在于操作風險大、長期療效不確切等，目前主要用于不可手術切除的肝癌合并 PVTT 患者，且多以聯合治療的臨床研究為主。如 Long 等[33]進行了微波或射頻消融聯合 TACE 對比單純 TACE 的前瞻性研究，其中微波或射頻消融僅針對 PVTT 進行消融，共納入 PVTT 患者 114 例，結果顯示，微波或射頻消融聯合 TACE 組患者的總體生存時間和 3 年生存率分別為 13.5 個月和 23%，顯著高于單純 TACE 組。Zhang 等[34]將接受過門靜脈支架植入及 TACE 治療的 PVTT 患者分為放療組及對照組，結果顯示，放療組的支架通暢時間及 1 年生存率分別為（475±136）d 和 32.5%，明顯高于對照組的（199±61）d 和 6.9%（P<0.05）。Lu 等[35]報道 108 例 PVTT 患者經激光消融門靜脈再通后其臨床癥狀得到了明顯改善，其中 44.0%（11/25）的患者腹水消失，57.1%（12/21）的患者腹瀉癥狀好轉，1、2 及 3 年生存率分別達 55.56%、33.58% 和 22.38%。區域性治療仍在發展階段，對 PVTT 遠期的療效還不確切，尚需時間觀察。
2.2.4 系統性治療
2.2.4.1 靶向藥物治療
除索拉非尼外，侖伐替尼[36]也成為目前公認的可延長晚期肝癌患者生存期的分子靶向藥物，二者均是 BCLC 推薦的一線治療藥物。二線治療藥物包括瑞戈非尼、納武單抗、卡博替尼、雷莫蘆單抗（單用于 AFP>400 μg/L 患者）等，但其在肝癌合并 PVTT 治療中的作用尚待進一步臨床研究加以驗證。在 2018 版專家共識中，推薦靶向藥物與其他治療措施如 TACE、放療等聯用。如 Giorgio 等[37]報道了一項隨機對照研究，共納入肝癌合并 PVTT 患者 99 例（具體標準為肝內病灶直徑<6.5 cm、病灶個數<3 個，PVTT 分型為程氏分型Ⅰ、Ⅱ型，結果顯示，微波消融聯合索拉非尼組的 1、2 和 3 年生存率分別為 60%、35% 和 26%，而單用索拉非尼組僅為 37%、0 和 0（P<0.05）。近年來，靶向藥物雖然發展較快，但我們認為其可作為肝癌合并 PVTT 的基礎治療，聯合其他治療可能會取得更好的效果。
2.2.4.2 其他藥物治療
EACH 研究[38]結果顯示，含 FOLFOX 方案對晚期肝癌（含 PVTT 患者）可獲得部分客觀療效，但仍面臨肝癌耐藥等問題。最近有Ⅱ期臨床研究[39]顯示，FOLFOX 方案聯合索拉非尼可取得更好的腫瘤控制率和更長的生存時間且副反應率無明顯增加。我們的一項基礎研究[40]顯示，全反式維甲酸可以提高肝癌細胞對鉑類藥物的敏感性，這為提高肝癌化療療效提供了理論基礎。最近國內有文獻[41]報道了預防肝癌術后復發的多中心臨床試驗，共納入了 1 002 例接受了肝癌根治術的肝癌患者，按 2∶1 的比例分別口服槐耳顆粒（3 次/d，20 g/次）組和未服槐耳顆粒組，結果顯示，槐耳顆粒組較未服槐耳顆粒組可明顯降低術后復發率（37.6% 比 50.9%，P<0.05）且無明顯不良事件發生，這是全球首個報道可以降低肝癌術后復發率的藥物，希望將來有越來越多的中醫藥應用到肝癌的治療中。靜脈化療及中醫中藥等傳統治療的革新為肝癌合并 PVTT 的治療提供了更多的選擇，將來也有更多的發展空間。
3 小結與展望
PVTT 的發生率高、預后差，如何治療 PVTT 成為提高肝癌療效的“瓶頸”。 A-VENA 評分系統讓我們對于門靜脈栓子的鑒別更容易，而 EHBH-PVTT 評分系統更是細化了 PVTT 的手術指征，但目前肝癌合并 PVTT 的手術療效已日趨見頂，亟待開發新的治療手段，PVTT 的程氏分型為評判 PVTT 的治療效果提供了科學的分層工具。2018 版專家共識的推出規范了 PVTT 的診療，我們今后仍應充分利用我國的病例資源，開展更多臨床研究，研發更有效的 PVTT 診治方法、開展更多臨床隨機對照研究，提高 PVTT 療效并進一步完善 PVTT 的標準診療路徑，同時加大對 PVTT 發生及發展內在機制的研究，為肝癌合并 PVTT 的精準治療提供更多依據。