引用本文： 杜勇, 劉亮華, 廖海, 魏壽江. 局部進展期胃癌新輔助化療治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1385-1392. doi: 10.7507/1007-9424.201904018 復制
2018 年全球新增胃癌病例超過 100 萬例，死亡病例達 78.3 萬例[1]。據我國 2016 年癌癥統計數據[2]顯示，胃癌的發病率及病死率在我國均排第 3 位。由于早期胃癌缺乏典型臨床癥狀，多數患者在初次就診已處于進展期，診療效果不佳，僅 40%～50% 的進展期胃癌能獲得根治性切除（R0），即使在 R0 切除術后仍有 50%～90% 的患者癌復發或死亡，5 年生存率低于 30%[3]。目前胃癌的治療手段比較多樣，以手術為主，輔以化療、放療或放化療、靶向治療、免疫治療等是目前的主要治療方式，其中新輔助化療能夠使腫瘤降級或降期，可提高手術 R0 切除率，在臨床的應用日益增加[4-5]。筆者現就局部進展期胃癌的新輔助化療治療的進展綜述如下。
1 新輔助化療的有效性和安全性
1982 年 Feri[6]首次提出了新輔助化療的概念并應用于實體腫瘤的治療且取得了較好的療效。1989 年 Wilke 等[7]首次將新輔助化療運用于胃癌患者的治療中，結果顯示其治療有效，腫瘤得到降期，成功施行了胃癌根治性切除和淋巴結清掃手術。后來越來越多的研究者把目光投向了新輔助治療。MAGIC 試驗[8]通過將 503 例可手術的胃癌、食管胃結合部癌及下段食管腺癌患者隨機分為單純手術組和新輔助化療+手術+術后輔助化療組，結果顯示，新輔助化療組擁有更高的 R0 切除率（79.3% 比 70.3%，P<0.05）、總生存期、無進展生存期及 5 年生存率（36% 比 23%，P<0.05）。由 Ychou 等[9]組織的多中心Ⅲ期臨床試驗 FNCLCC/FFCD 結果同樣顯示新輔助化療組在 R0 切除率（84% 比 73%，P=0.04）、總體生存期（P=0.02）、疾病無進展生存期（P=0.003）、5 年生存率（38% 比 24%，P=0.02）方面明顯優于單純手術組。這兩項研究均證明了胃癌新輔助化療的有效性和安全性，也成為將新輔助化療聯合手術治療寫入 NCCN 胃癌治療指南[10]進程中的關鍵證據。但是，以上這兩項研究也存在諸多的缺陷：首先，兩項研究都納入了較多的 T1 期和 T2 期患者，而且入組的病例中食管腺癌以及食管胃結合部癌所占的比例較大；其次，手術中接受 D2 淋巴結清掃患者的比例過低，因此，對于接受 D2 淋巴結清掃患者實施新輔助化療的價值尚不清楚。
基于上述兩項試驗在進展期胃癌新輔助化療中取得了令人振奮的結果，新輔助化療能夠提高患者 R0 切除率、生存期，但因其均存在局限性，為進一步證實新輔助化療的療效，應進一步設計并開展更加精良的研究。
2 新輔助化療是否能使進展期胃癌患者獲益？
雖然 MAGIC 試驗[8]及 FNCLCC/FFCD 試驗[9]證實了新輔助化療治療進展期胃癌患者的安全性和有效性，但是 EORTC 40954 研究[11]卻得出了相反的結論，該研究中入選了局部進展期胃腺癌及食管胃結合部癌（Ⅱ型和Ⅲ型）患者，隨機分為新輔助化療組和單純手術組，雖然由于病例入組不佳試驗被迫終止，但其初期結果顯示新輔助化療組的 R0 切除率明顯高于單純手術組（81.9% 比 66.7%，P=0.036），但到研究終止時新輔助化療組并未顯示出生存獲益（64.6 個月比 52.5 個月，P=0.466），并且患者術后并發癥發生率（27.1% 比 16.2%）及死亡率（4.3% 比 1.5%）更高。2018 年，Gabriel 等[12]對新輔助化療能否提高 T2N0 期胃癌患者生存期進行了回顧性分析，共納入 1 704 例患者，同樣得出新輔助化療未給患者帶來生存上的獲益的結論。分析其原因，可能是因為 EORTC 40954 研究[11]中入組患者大多行 D2 淋巴結清掃術且清掃更徹底，使得單純手術的療效好于預期而化療組似乎獲益更少；同時入組的病例數未達預期而導致檢驗效能減低（預期入組 282 例，實際入組 144 例）以及近端胃癌患者所占比例較高（52.8%）。從以上的研究結果提示，關于胃癌新輔助化療能否為進展期胃癌患者帶來生存獲益目前還存在爭議，因此，仍需進一步的研究。
3 新輔助化療療效與胃癌的特征有關？
有研究者[13]報道，分化程度不同的胃癌實施新輔助化療后的效果存在差異。趙國杰等[14]回顧性分析了 32 例應用奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案新輔助化療治療的進展期胃癌患者，結果發現，高分化和中分化患者的臨床反應率明顯高于低分化和未分化患者（100% 比 6.4%，P=0.000），結果提示，分化程度好的進展期胃癌患者可能更適合新輔助化療，但由于該研究為回顧性研究而且入組病例少，因此該結論仍需多中心大樣本的隨機對照試驗加以驗證。
以低分化腺癌為特征的 Borrmann?Ⅳ型和直徑>8 cm 的 Borrmann Ⅲ型硬化型胃癌，組織學上可見印戒細胞，因腹膜復發轉移頻繁而備受關注。一項Ⅲ期臨床試驗 JCOG0501[15]為證實替吉奧（S-1）+順鉑的新輔助化療方案對硬化型胃癌的療效，以總生存率為主要研究終點，結果顯示，新輔助化療的病理反應率為 51.0% ［95%CI（42.7，59.2）］，中位隨訪時間為 4.5 年，單獨使用術后輔助化療組的 3 年總生存率為 62.4%，而行新輔助化療+術后輔助化療組的 3 年總生存率為 60.9%，2 組的 3 年無進展生存率均為 47.7% ［HR為 0.976，95%CI（0.738，1.292）］，結果提示，新輔助化療并沒有為患者帶來生存率的提高，因此，不推薦對硬化型胃癌患者行新輔助化療。
胃癌的類型及分化程度不同，其治療效果差異較大。新輔助化療的效果同樣如此，因此，篩選出對新輔助化療敏感的類型，排除化療無效的類型對進展期胃癌的治療有較大意義，相應的評價指標仍需進一步的探索。
4 新輔助化療后的治療方式選擇
目前，進展期胃癌新輔助化療后的標準手術方式為胃癌根治術+D2 淋巴結清掃術，但對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者，如第 2 站淋巴結，即使通過手術及術后化療，治療效果仍較差[16]。日本臨床腫瘤協作組（JCOG）[17]針對廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者進行了 JCOG0405 研究，以評估新輔助化療的安全性和有效性，采用 2～3 周期的S-1+順鉑新輔助化療方案，后續行 D2 根治+腹主動脈旁淋巴結清掃術，該研究最終納入 53 例患者并完成 5 年隨訪，最終 R0 切除率為 82%，3 年生存率為 59%，5 年生存率為 53%；亞組分析結果顯示，單純腹主動脈旁淋巴結轉移患者 5 年生存率為 57%，對于廣泛淋巴結轉移的患者 5 年生存率僅為 17%。該研究結果提示，對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者，S-1 聯合順鉑治療后行 D2+腹主動脈旁淋巴結清掃術對部分患者安全、有效，但該研究僅為單臂研究，入組患者數量較少，未比較不同化療方案和淋巴結清掃范圍，因此，新輔助化療聯合 D2+腹主動脈旁淋巴結清掃術能否為進展期胃癌患者帶來生存上的獲益還需要大樣本隨機對照試驗驗證。
基于 JCOG0405 研究，為探討對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者術前靶向治療及三藥聯合方案能否提升患者的生存期，日本研究者相繼設計了 JCOG1301 研究[18]和 JCOG1002 研究[19]。JCOG1002研究[19]的初步結果顯示，術前多西他賽+順鉑+S-1 方案（DCS）患者 R0 切除率為 84.6%，DCS 方案可行，但 DCS 方案 58% 的應答率未達到預期的 80%，較兩藥方案未顯示出更多獲益，仍需隨訪 5 年生存率進一步比較。
手術方式的改進提高了進展期胃癌患者新輔助化療后的治療效果，目前 S-1+順鉑+腹主動脈旁淋巴結清掃術的新輔助化療方案目前被初步認為是廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者的標準治療方案[20]。但針對不同的化療方案能否帶來更大獲益目前仍需進一步研究。
5 新輔助化療的方案選擇
在歐洲，3 個療程表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF ）方案的新輔助化療聯合手術和術后 3 個療程的 ECF 方案輔助治療成為可切除胃癌的標準治療方法。
2017 年，德國的 FLOT4 試驗[21]確立了圍術期 5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氫葉酸、奧沙利鉑和多西他賽方案（FLOT） 方案作為可切除胃癌和食管胃結合部癌的新的治療標準，該研究中通過比較術前使用 FLOT與表柔比星、順鉑和 5-FU或卡培他濱（ECF/ECX）方案對可切除胃或食管胃結合部腺癌患者進行圍術期化療，結果顯示，與 ECF/ECX 方案相比，FLOT 方案延長了患者總生存期（50 個月比 5 個月，P=0.012）和無進展生存期（30 個月比 18 個月，P=0.004），FLOT 方案患者 3 年總生存率（57% 比 48%）及腫瘤降期率（25% 比 15%，P=0.001）均優于 ECF/ECX 方案，且 2 種方案的圍術期不良反應發生率相似（51% 比 50%），結果提示，FLOT 方案在臨床療效及安全性上較 ECF/ECX 方案顯示出了明顯優勢。該項研究確立了 FLOT 方案作為進展期胃癌新的治療標準，其被作為Ⅰ類證據寫入 NCCN 胃癌治療指南（2018.V2 版）[22]。FLOT 方案作為一個療效更好而安全性可能類似的方案，在未來的治療中將會顯示出巨大的作用，但由于其不良反應較大，目前僅推薦用于一般情況允許的特定患者。同時，由于藥物基因組學的差異，西方患者對順鉑及 S-1 的最大耐受劑量低于亞洲患者[23]，因此，FLOT 方案在亞洲人群中的療效還需進一步驗證及優化方案，細化適宜人群是未來趨勢。
另外，來自英國的 OE05 試驗[24]進一步細化了可切除食管胃結合部癌新輔助化療藥物的選擇，該試驗將可切除的食管癌或食管胃結合部腺癌患者隨機分為 2 周期的 CF（順鉑+氟尿嘧啶）組或 4 周期的 ECX 組，隨后均行根治性手術，結果顯示，中位生存期 CF 組為 23.4 個月、ECX 組為 26.1 個月 ［HR 為0.90，95%CI（0.77，1.05），P=0.19］，無進展生存期 CF 組為 18.4 個月、ECX 組為 21.4 個月 ［HR為 0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.033］，雖然 2 組的化療不良反應及術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（P=0.89），但 ECX 組的化療毒性及嚴重不良事件報道更為頻繁，ECX 方案并未改善患者生存；研究者分析了 4 周期 ECX 組未為患者帶來生存獲益的原因可能是 ECX 在治療小體積、播散性疾病方面更有效，而這類患者未行 PET 掃描前難以被發現，該試驗在后期常規行 PET-CT 掃描，而這類患者一經確診將被排除在外。 OE05 試驗及 FLOT4 試驗的結果均不建議將表柔比星作為三藥術前新輔助化療方案的首選藥物。
新輔助化療方案眾多，隨著研究的不斷開展，新的化療方案也在不斷產生，如 FLOT 方案等在臨床上取得了良好的效果；同時原有化療方案也在不斷改進，針對 FLOT 方案的改良方案也在不斷地研究中，高效、低毒是目前的共同追求。
6 新輔助化療的適應證
術前輔助化療聯合術后輔助治療模式作為預期可切除進展期胃癌病例（≥cT2N0）的首選治療方式被寫入 2018 版 NCCN 指南[22]當中（Ⅰ類推薦）。但是在日本 JGCA 指南[20]中，新輔助化療或新輔助放化療尚未被推薦為常規治療方式，仍被定義為研究性治療，其推薦的新輔助化療適應證為：① 預計可 R0 切除但復發風險較高的患者，如 cTNM ⅢA～ⅢC 期（cT4，cN+，無腹膜/肝轉移）；② 預計可 R0/R1 切除但預后較差的患者，如淋巴結廣泛轉移、體積較大的 Borrmann Ⅲ、Borrmann Ⅳ型。ESMO 臨床實踐指南[25]推薦新輔助化療的適應證范圍更廣（> cT1N0）。
日本的 JCOG1302A 研究[26]將臨床診斷（cT 類、cN 類）與術后病理診斷（pT 類、pN 類、病理分期）進行比較，目的是評估“cT3/cT4 不分淋巴結狀態”這一標準能否合理選擇出病理Ⅲ期胃癌患者（預計占比約 90%），使被誤納入的病理Ⅰ期胃癌患者最少（預計小于 5%），以確定該標準能否作為新輔助化療的適用范圍，主要終點為 cT3/cT4 患者中病理Ⅰ期腫瘤的比例，結果納入 1 260 例患者，病理Ⅲ期腫瘤占比達到預期（87.7%），但病理分期Ⅰ期腫瘤中的比例為 12.3%，遠高于預計值，未達到研究的主要研究終點。因此，cT3/cT4 腫瘤并不是選擇新輔助化療的最佳標準，推薦標準為“cT3/cT4 和 cN1/cN2/cN3”。
進展期胃癌新輔助化療的適應證目前并無統一標準，NCCN 指南及 ESMO 指南的適應證范圍很大，而 JGCA 指南則較小。因此，制定適合的篩選標準，選擇合適的人群，采用個體化精準治療才能為患者帶來最大的獲益。
7 新輔助化療的周期
新輔助化療的最佳化療周期數目前爭議較大。大多數日本研究采用 2 周期的化療方案[19, 27]，而 MAGIC 試驗[8]采用 3 周期的化療方案并認為這會為患者帶來最大獲益。COMPASS 試驗[28]通過 2×2 析因設計比較 2 周期與 4 周期的 S-1+順鉑（SC 方案）及紫杉醇+順鉑（PC 方案）新輔助化療對進展期胃癌患者生存率的影響，SC 組及 PC 組的 3 年總生存率分別為 60.9% 和 64.3%，2 周期及 4 周期的 3 年總生存率分別為 64.3% 和 61.0%；3 年總生存率在 2 周期及 4 周期的 SC 方案分別為 67% 和 55%、在 PC 方案分別為 62% 和 67%，結果提示，2 周期及 4 周期方案無明顯差異，因此不推薦行 4 周期新輔助化療。COMPASS-D 試驗[29]進一步比較了 2 周期或 4 周期 SC 方案與DCS 方案新輔助化療對進展期胃癌患者生存期的影響，該試驗以病理反應率（完全緩解或殘余腫瘤<10%）為早期觀察指標，SC 組為 19.4%、DCS 組為 15.4%，2 周期組為 15.6%、4 周期組為 19.0%；R0 切除率 SC 組為 72.7%、DCS 組為 81.8%，2 周期組為 80.3%、4 周期組為 74.2%。這兩項試驗表明，以 S-1 為基礎的 2 周期兩藥聯合新輔助化療方案為未來進展期胃癌患者Ⅲ期研究的推薦方案。同時英國的 OE05 試驗[24]結果也支持 2 周期的化療方案能為患者帶來更大獲益。
進展期胃癌新輔助化療的化療周期數目前也無統一標準，化療時間過短可能達不到效果，而過長則可能錯失最佳手術時機。目前多項研究顯示 2 周期化療方案能為患者帶來更大獲益，但仍需高級別的證據驗證。
8 分子靶向藥物在新輔助化療中的應用
8.1 聯合曲妥珠單抗
對于人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性的腫瘤，聯合曲妥珠單抗化療有望成為一種新的新輔助化療方案。有一項Ⅲ期臨床試驗 ToGA 研究[30]表明，對于 HER-2 陽性的進展期胃癌患者，曲妥珠單抗聯合化療可作為一線治療方案。德國 HER-FLOT 試驗[31]采用曲妥珠單抗聯合 FLOT 新輔助方案化療 4 周期，主要研究終點為病理完全緩解率，結果顯示，R0 切除率為 93%，12 例患者達到病理完全緩解，13 例患者接近病理完全緩解。Gong 等[32]的 CGOG1001研究表明，對 HER-2 陽性進展期胃癌患者采用曲妥珠單抗聯合XELOX方案化療，受試者的客觀緩解率達 66.7%，中位無進展生存期為 9.2 個月，中位總生存期為 19.5 個月，同時該研究顯示，HER-2/CEP17 比值>5 的患者總生存期得到改善（20.9 個月比 19.5 個月，P=0.001），HER-2 擴增水平被認為是選擇最可能受益于曲妥珠單抗治療患者的重要預測生物標志物。
8.2 聯合貝伐珠單抗
有 ST03 研究[33]通過比較術前 ECX 聯合貝伐珠單抗與單用 ECX 方案化療在可切除胃癌、食管胃結合部癌和食管下段腺癌中的療效，最終入組患者 1 063 例，中位隨訪時間 38.4 個月，聯合貝伐珠單抗組與單用 ECX 方案組患者的 3 年總生存率（50.3% 比 48.1%，P=0.36）和 R0 切除率（64% 比 61%，P=0.47）比較差異均無統計學意義，但聯合貝伐珠單抗組術后吻合口漏和創面愈合并發癥發生率增高（24% 比 10%、12% 比 7%）。該結果提示，新輔助化療聯合貝伐珠單抗并不會為患者帶來生存期的延長。
8.3 其他
目前，有抗血管內皮生長因子-2 雷莫蘆單抗[34]，多靶點抑制劑阿帕替尼[35]、拉帕替尼[36]，表皮生長因子受體西妥昔單抗[37]、帕尼單抗[38]、免疫檢查點抑制劑 nivolumab[39]、pembrolizumab[40]等的相關研究，但多局限于晚期胃癌且大多試驗以失敗告終，應用于進展期胃癌的研究較少，同時全球各國在該領域多個重要臨床試驗結果還未被報道[41]。因此，靶向藥物能否用于進展期胃癌患者以及能否通過新輔助化療為患者帶來生存獲益，仍需探索。
分子靶向藥物目前多針對晚期胃癌的治療，能否應用于進展期胃癌新輔助化療，療效如何，是目前研究的熱點之一，但多項研究結果卻并不樂觀，僅少數藥物能使患者獲益，同時多項研究仍在進行當中，結果仍有待觀察。
9 新輔助化療后的精準再分期及療效評估
UICC/AJCC 第 8 版 TNM 分期系統[42]將胃癌分期分為病理分期（pTNM）、臨床分期（cTNM）和新輔助治療后分期（ypTNM）。因此，在進展期胃癌患者實施新輔助化療的過程中，采用合適的影像學檢查方法對患者進行準確的再分期對新輔助化療療效的判定、下一步臨床治療方案的制定以及預后的評估都至關重要。
9.1 療效評估手段
目前，內鏡超聲檢查、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及正電子發射 CT（PET-CT）均被用于胃癌放化療及新輔助化療后的評價，但是影像學評估新輔助化療后臨床腫瘤 T 分期及淋巴結 N 分期的再分期準確率并不高[43-44]。CT 是進展期胃癌新輔助化療后再分期最常用的評估方法，但其 T 分期的準確率僅為 42.7%，N 分期為 44%[43]；內鏡超聲對 T 分期的再分期準確率為 63%（T2 為 44%、T3 為 68%、T4 為 90%），對 N 分期的特異度及敏感度分別為 56% 和 50%[44]。再分期不準確的原因可能為：① 新輔助化療后因癌細胞凝固性壞死、間質纖維化，腫瘤和臨界正常胃壁組織之間存在炎癥反應，導致影像檢查識別胃壁層次較困難[45]；② 新輔助化療后殘存于胃壁深層的癌細胞通過影像學檢查也難以被識別[46]；③ 新輔助化療后組織學變化主要表現為亞急性組織炎性反應并瘢痕組織形成[45]。但最近有研究者[47]就此提出了不同的看法，其通過分析 256 例進展期胃癌患者結果顯示，新輔助化療前內鏡超聲評估 T 分期的準確率為 78%、N 分期的準確率為 76.2%，當進行新輔助化療后再分期時的準確率均較前有所上升（T 分期為 80.2%，N 分期為 88.5%）。
9.2 療效評估標準
目前，胃癌新輔助化療的療效評價是通過使用放射成像技術來測量治療過程中腫瘤大小的變化來實現的，然而隨著抗血管生成藥物的發展，單純的解剖成像已不太適合，因為某些腫瘤不會縮小，因此 RECISI 標準在臨床應用中存在局限性[48]。目前，應用于胃癌新輔助化療療效評價還采用功能影像學手段，功能影像學檢查能夠提供形態影像學之外的血供、代謝、腫瘤細胞密集度等信息[49-51]，主要有 CT 灌注成像、PET 和磁共振彌散加權成像（DWI）。
9.2.1 CT 灌注成像
通過對目標區域進行連續 CT 動態掃描，獲得目標區域內每個像素的時間-密度曲線，利用各種數學模型來計算出各項灌注參數及血管通透性情況，從而進行療效評估[52]。目前多項研究[52-53]證實新輔助化療前后 CT 灌注參數的變化與腫瘤病理學緩解程度相關。CT 灌注成像已成功應用于空腔臟器惡性腫瘤放化療后的療效評估，如結直腸癌、食管癌等[54]。Lee 等[49]通過對行根治性切除手術的 46 例胃癌患者的 CT 灌注成像進行分析發現，黏液腺癌的毛細血管表面通透性顯著高于其他組織學類型胃癌 ［47.3 mL/（100 g·min）比26.5 mL/（100 g·min），P<0.001］，平均通過時間也明顯長于其他組織學類型胃癌（13.0 s 比 10.3 s，P=0.032），結果提示，CT 灌注成像的參數可評估胃癌的病理類型及分化程度。但目前相關研究缺乏大樣本隨機對照試驗，且 CT 灌注成像存在電離輻射、受呼吸運動影響、掃描范圍局限的不足，目前應用于臨床還有待研究。
9.2.2 PET
PET 是通過檢查腫瘤新輔助化療前后早期葡萄糖標準攝取值的下降程度來評估新輔助化療的療效[48]。Ott 等[55]的研究顯示，標準攝取值下降≥35% 可作為新輔助化療后預測療效的準確截斷值。但是由于 PET-CT 對診斷原發腫瘤和淋巴結轉移的敏感性不高，因此其在術前評估中的使用率不高，同時有部分特殊類型的胃癌如低分化腺癌、印戒細胞癌等在 PET-CT 上無明顯代謝增高，而胃黏膜本身能生理性攝取對比劑，目前臨床運用還存在諸多難點[56]。
9.2.3 DWI
DWI 通過胃癌在新輔助化療前后的表觀彌散系數（ADC）值改變來評估其早期療效，ADC 值與腫瘤侵襲性（T、N 分期）、治療反應及預后相關[57]。De?Cobelli 等[58]以腫瘤退縮分級（TRG）為參照標準，對 32 例經活檢證實的胃癌患者治療前后的 ADC 值進行分析，并與腫瘤體積進行比較，結果顯示，與無應答者相比，應答者新輔助化療前 ADC 值更低（1.32×10–3 mm2/s 比 1.63×10–3 mm2/s，P=0.002），新輔助化療后 ADC 值更高（2.22×10–3 mm2/s 比 1.51×10–3 mm2/s，P=0.001）且同時 ADC 值顯著升高（85.45% 比–8.21%，P<0.001），ADC 值與 TRG 呈負相關（r=–0.71, P=0.000 004)，結果提示，ADC 值可用于胃癌新輔助化療后的療效評價，但其可重復性差，易受呼吸、動脈搏動及胃腸蠕動的影響，肌肉、肝臟等短 T2 組織的信噪比較低，這些均限制了其臨床應用。
總之，一種理想的檢查方法應該是能夠檢測出對任何治療方案的及時變化，這種評估能為獲得完全腫瘤反應的患者提供個性化的治療方案。目前多種評價方式應用于進展期胃癌患者的療效評價，充分說明了目前尚不存在一種理想的評估方法。相信隨著研究的不斷開展及新的影像檢查技術的出現，未來像 RECIST 這樣的評價標準仍將會被采用和進一步改進。
10 新輔助化療仍存在的問題
目前，對于進展期胃癌實施新輔助化療仍存在的問題主要有：① 新輔助化療的適應證，即哪些患者適合施行新輔助化療以及如何判別；② 新輔助化療的用藥方案、治療周期，對 HER-2 陽性患者是否需要聯合靶向治療，是否聯合使用免疫治療；③ 新輔助化療能否為患者帶來生存獲益；④ 對于新輔助化療后達到病理完全緩解的患者能否等待與觀察；⑤ 新輔助化療后如何準確判斷療效以及精準地進行再分期；⑥ 對新輔助化療無效的患者該如何選擇進一步治療等。
11 小結與展望
對于進展期胃癌，根治性手術仍然是目前的首選治療方法，新輔助化療的最終目的是提高患者的長期生存率而不是腫瘤縮小本身。目前，在新輔助化療實施過程中仍面臨著諸多問題，針對問題中的每一個疑點都需要進行進一步的深入研究來解答。相信隨著相關臨床研究的不斷開展，新輔助化療將會越來越完善，使進展期胃癌患者的治療效果越來越好。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜勇收集文獻、翻譯、查看并撰文；劉亮華、廖海對文獻收集、摘要翻譯及文章修改提出重要建議；魏壽江為通信作者，對文章進行審校與修改，指導文章的投遞。
2018 年全球新增胃癌病例超過 100 萬例，死亡病例達 78.3 萬例[1]。據我國 2016 年癌癥統計數據[2]顯示，胃癌的發病率及病死率在我國均排第 3 位。由于早期胃癌缺乏典型臨床癥狀，多數患者在初次就診已處于進展期，診療效果不佳，僅 40%～50% 的進展期胃癌能獲得根治性切除（R0），即使在 R0 切除術后仍有 50%～90% 的患者癌復發或死亡，5 年生存率低于 30%[3]。目前胃癌的治療手段比較多樣，以手術為主，輔以化療、放療或放化療、靶向治療、免疫治療等是目前的主要治療方式，其中新輔助化療能夠使腫瘤降級或降期，可提高手術 R0 切除率，在臨床的應用日益增加[4-5]。筆者現就局部進展期胃癌的新輔助化療治療的進展綜述如下。
1 新輔助化療的有效性和安全性
1982 年 Feri[6]首次提出了新輔助化療的概念并應用于實體腫瘤的治療且取得了較好的療效。1989 年 Wilke 等[7]首次將新輔助化療運用于胃癌患者的治療中，結果顯示其治療有效，腫瘤得到降期，成功施行了胃癌根治性切除和淋巴結清掃手術。后來越來越多的研究者把目光投向了新輔助治療。MAGIC 試驗[8]通過將 503 例可手術的胃癌、食管胃結合部癌及下段食管腺癌患者隨機分為單純手術組和新輔助化療+手術+術后輔助化療組，結果顯示，新輔助化療組擁有更高的 R0 切除率（79.3% 比 70.3%，P<0.05）、總生存期、無進展生存期及 5 年生存率（36% 比 23%，P<0.05）。由 Ychou 等[9]組織的多中心Ⅲ期臨床試驗 FNCLCC/FFCD 結果同樣顯示新輔助化療組在 R0 切除率（84% 比 73%，P=0.04）、總體生存期（P=0.02）、疾病無進展生存期（P=0.003）、5 年生存率（38% 比 24%，P=0.02）方面明顯優于單純手術組。這兩項研究均證明了胃癌新輔助化療的有效性和安全性，也成為將新輔助化療聯合手術治療寫入 NCCN 胃癌治療指南[10]進程中的關鍵證據。但是，以上這兩項研究也存在諸多的缺陷：首先，兩項研究都納入了較多的 T1 期和 T2 期患者，而且入組的病例中食管腺癌以及食管胃結合部癌所占的比例較大；其次，手術中接受 D2 淋巴結清掃患者的比例過低，因此，對于接受 D2 淋巴結清掃患者實施新輔助化療的價值尚不清楚。
基于上述兩項試驗在進展期胃癌新輔助化療中取得了令人振奮的結果，新輔助化療能夠提高患者 R0 切除率、生存期，但因其均存在局限性，為進一步證實新輔助化療的療效，應進一步設計并開展更加精良的研究。
2 新輔助化療是否能使進展期胃癌患者獲益？
雖然 MAGIC 試驗[8]及 FNCLCC/FFCD 試驗[9]證實了新輔助化療治療進展期胃癌患者的安全性和有效性，但是 EORTC 40954 研究[11]卻得出了相反的結論，該研究中入選了局部進展期胃腺癌及食管胃結合部癌（Ⅱ型和Ⅲ型）患者，隨機分為新輔助化療組和單純手術組，雖然由于病例入組不佳試驗被迫終止，但其初期結果顯示新輔助化療組的 R0 切除率明顯高于單純手術組（81.9% 比 66.7%，P=0.036），但到研究終止時新輔助化療組并未顯示出生存獲益（64.6 個月比 52.5 個月，P=0.466），并且患者術后并發癥發生率（27.1% 比 16.2%）及死亡率（4.3% 比 1.5%）更高。2018 年，Gabriel 等[12]對新輔助化療能否提高 T2N0 期胃癌患者生存期進行了回顧性分析，共納入 1 704 例患者，同樣得出新輔助化療未給患者帶來生存上的獲益的結論。分析其原因，可能是因為 EORTC 40954 研究[11]中入組患者大多行 D2 淋巴結清掃術且清掃更徹底，使得單純手術的療效好于預期而化療組似乎獲益更少；同時入組的病例數未達預期而導致檢驗效能減低（預期入組 282 例，實際入組 144 例）以及近端胃癌患者所占比例較高（52.8%）。從以上的研究結果提示，關于胃癌新輔助化療能否為進展期胃癌患者帶來生存獲益目前還存在爭議，因此，仍需進一步的研究。
3 新輔助化療療效與胃癌的特征有關？
有研究者[13]報道，分化程度不同的胃癌實施新輔助化療后的效果存在差異。趙國杰等[14]回顧性分析了 32 例應用奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案新輔助化療治療的進展期胃癌患者，結果發現，高分化和中分化患者的臨床反應率明顯高于低分化和未分化患者（100% 比 6.4%，P=0.000），結果提示，分化程度好的進展期胃癌患者可能更適合新輔助化療，但由于該研究為回顧性研究而且入組病例少，因此該結論仍需多中心大樣本的隨機對照試驗加以驗證。
以低分化腺癌為特征的 Borrmann?Ⅳ型和直徑>8 cm 的 Borrmann Ⅲ型硬化型胃癌，組織學上可見印戒細胞，因腹膜復發轉移頻繁而備受關注。一項Ⅲ期臨床試驗 JCOG0501[15]為證實替吉奧（S-1）+順鉑的新輔助化療方案對硬化型胃癌的療效，以總生存率為主要研究終點，結果顯示，新輔助化療的病理反應率為 51.0% ［95%CI（42.7，59.2）］，中位隨訪時間為 4.5 年，單獨使用術后輔助化療組的 3 年總生存率為 62.4%，而行新輔助化療+術后輔助化療組的 3 年總生存率為 60.9%，2 組的 3 年無進展生存率均為 47.7% ［HR為 0.976，95%CI（0.738，1.292）］，結果提示，新輔助化療并沒有為患者帶來生存率的提高，因此，不推薦對硬化型胃癌患者行新輔助化療。
胃癌的類型及分化程度不同，其治療效果差異較大。新輔助化療的效果同樣如此，因此，篩選出對新輔助化療敏感的類型，排除化療無效的類型對進展期胃癌的治療有較大意義，相應的評價指標仍需進一步的探索。
4 新輔助化療后的治療方式選擇
目前，進展期胃癌新輔助化療后的標準手術方式為胃癌根治術+D2 淋巴結清掃術，但對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者，如第 2 站淋巴結，即使通過手術及術后化療，治療效果仍較差[16]。日本臨床腫瘤協作組（JCOG）[17]針對廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者進行了 JCOG0405 研究，以評估新輔助化療的安全性和有效性，采用 2～3 周期的S-1+順鉑新輔助化療方案，后續行 D2 根治+腹主動脈旁淋巴結清掃術，該研究最終納入 53 例患者并完成 5 年隨訪，最終 R0 切除率為 82%，3 年生存率為 59%，5 年生存率為 53%；亞組分析結果顯示，單純腹主動脈旁淋巴結轉移患者 5 年生存率為 57%，對于廣泛淋巴結轉移的患者 5 年生存率僅為 17%。該研究結果提示，對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者，S-1 聯合順鉑治療后行 D2+腹主動脈旁淋巴結清掃術對部分患者安全、有效，但該研究僅為單臂研究，入組患者數量較少，未比較不同化療方案和淋巴結清掃范圍，因此，新輔助化療聯合 D2+腹主動脈旁淋巴結清掃術能否為進展期胃癌患者帶來生存上的獲益還需要大樣本隨機對照試驗驗證。
基于 JCOG0405 研究，為探討對于廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者術前靶向治療及三藥聯合方案能否提升患者的生存期，日本研究者相繼設計了 JCOG1301 研究[18]和 JCOG1002 研究[19]。JCOG1002研究[19]的初步結果顯示，術前多西他賽+順鉑+S-1 方案（DCS）患者 R0 切除率為 84.6%，DCS 方案可行，但 DCS 方案 58% 的應答率未達到預期的 80%，較兩藥方案未顯示出更多獲益，仍需隨訪 5 年生存率進一步比較。
手術方式的改進提高了進展期胃癌患者新輔助化療后的治療效果，目前 S-1+順鉑+腹主動脈旁淋巴結清掃術的新輔助化療方案目前被初步認為是廣泛淋巴結轉移的進展期胃癌患者的標準治療方案[20]。但針對不同的化療方案能否帶來更大獲益目前仍需進一步研究。
5 新輔助化療的方案選擇
在歐洲，3 個療程表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF ）方案的新輔助化療聯合手術和術后 3 個療程的 ECF 方案輔助治療成為可切除胃癌的標準治療方法。
2017 年，德國的 FLOT4 試驗[21]確立了圍術期 5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氫葉酸、奧沙利鉑和多西他賽方案（FLOT） 方案作為可切除胃癌和食管胃結合部癌的新的治療標準，該研究中通過比較術前使用 FLOT與表柔比星、順鉑和 5-FU或卡培他濱（ECF/ECX）方案對可切除胃或食管胃結合部腺癌患者進行圍術期化療，結果顯示，與 ECF/ECX 方案相比，FLOT 方案延長了患者總生存期（50 個月比 5 個月，P=0.012）和無進展生存期（30 個月比 18 個月，P=0.004），FLOT 方案患者 3 年總生存率（57% 比 48%）及腫瘤降期率（25% 比 15%，P=0.001）均優于 ECF/ECX 方案，且 2 種方案的圍術期不良反應發生率相似（51% 比 50%），結果提示，FLOT 方案在臨床療效及安全性上較 ECF/ECX 方案顯示出了明顯優勢。該項研究確立了 FLOT 方案作為進展期胃癌新的治療標準，其被作為Ⅰ類證據寫入 NCCN 胃癌治療指南（2018.V2 版）[22]。FLOT 方案作為一個療效更好而安全性可能類似的方案，在未來的治療中將會顯示出巨大的作用，但由于其不良反應較大，目前僅推薦用于一般情況允許的特定患者。同時，由于藥物基因組學的差異，西方患者對順鉑及 S-1 的最大耐受劑量低于亞洲患者[23]，因此，FLOT 方案在亞洲人群中的療效還需進一步驗證及優化方案，細化適宜人群是未來趨勢。
另外，來自英國的 OE05 試驗[24]進一步細化了可切除食管胃結合部癌新輔助化療藥物的選擇，該試驗將可切除的食管癌或食管胃結合部腺癌患者隨機分為 2 周期的 CF（順鉑+氟尿嘧啶）組或 4 周期的 ECX 組，隨后均行根治性手術，結果顯示，中位生存期 CF 組為 23.4 個月、ECX 組為 26.1 個月 ［HR 為0.90，95%CI（0.77，1.05），P=0.19］，無進展生存期 CF 組為 18.4 個月、ECX 組為 21.4 個月 ［HR為 0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.033］，雖然 2 組的化療不良反應及術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（P=0.89），但 ECX 組的化療毒性及嚴重不良事件報道更為頻繁，ECX 方案并未改善患者生存；研究者分析了 4 周期 ECX 組未為患者帶來生存獲益的原因可能是 ECX 在治療小體積、播散性疾病方面更有效，而這類患者未行 PET 掃描前難以被發現，該試驗在后期常規行 PET-CT 掃描，而這類患者一經確診將被排除在外。 OE05 試驗及 FLOT4 試驗的結果均不建議將表柔比星作為三藥術前新輔助化療方案的首選藥物。
新輔助化療方案眾多，隨著研究的不斷開展，新的化療方案也在不斷產生，如 FLOT 方案等在臨床上取得了良好的效果；同時原有化療方案也在不斷改進，針對 FLOT 方案的改良方案也在不斷地研究中，高效、低毒是目前的共同追求。
6 新輔助化療的適應證
術前輔助化療聯合術后輔助治療模式作為預期可切除進展期胃癌病例（≥cT2N0）的首選治療方式被寫入 2018 版 NCCN 指南[22]當中（Ⅰ類推薦）。但是在日本 JGCA 指南[20]中，新輔助化療或新輔助放化療尚未被推薦為常規治療方式，仍被定義為研究性治療，其推薦的新輔助化療適應證為：① 預計可 R0 切除但復發風險較高的患者，如 cTNM ⅢA～ⅢC 期（cT4，cN+，無腹膜/肝轉移）；② 預計可 R0/R1 切除但預后較差的患者，如淋巴結廣泛轉移、體積較大的 Borrmann Ⅲ、Borrmann Ⅳ型。ESMO 臨床實踐指南[25]推薦新輔助化療的適應證范圍更廣（> cT1N0）。
日本的 JCOG1302A 研究[26]將臨床診斷（cT 類、cN 類）與術后病理診斷（pT 類、pN 類、病理分期）進行比較，目的是評估“cT3/cT4 不分淋巴結狀態”這一標準能否合理選擇出病理Ⅲ期胃癌患者（預計占比約 90%），使被誤納入的病理Ⅰ期胃癌患者最少（預計小于 5%），以確定該標準能否作為新輔助化療的適用范圍，主要終點為 cT3/cT4 患者中病理Ⅰ期腫瘤的比例，結果納入 1 260 例患者，病理Ⅲ期腫瘤占比達到預期（87.7%），但病理分期Ⅰ期腫瘤中的比例為 12.3%，遠高于預計值，未達到研究的主要研究終點。因此，cT3/cT4 腫瘤并不是選擇新輔助化療的最佳標準，推薦標準為“cT3/cT4 和 cN1/cN2/cN3”。
進展期胃癌新輔助化療的適應證目前并無統一標準，NCCN 指南及 ESMO 指南的適應證范圍很大，而 JGCA 指南則較小。因此，制定適合的篩選標準，選擇合適的人群，采用個體化精準治療才能為患者帶來最大的獲益。
7 新輔助化療的周期
新輔助化療的最佳化療周期數目前爭議較大。大多數日本研究采用 2 周期的化療方案[19, 27]，而 MAGIC 試驗[8]采用 3 周期的化療方案并認為這會為患者帶來最大獲益。COMPASS 試驗[28]通過 2×2 析因設計比較 2 周期與 4 周期的 S-1+順鉑（SC 方案）及紫杉醇+順鉑（PC 方案）新輔助化療對進展期胃癌患者生存率的影響，SC 組及 PC 組的 3 年總生存率分別為 60.9% 和 64.3%，2 周期及 4 周期的 3 年總生存率分別為 64.3% 和 61.0%；3 年總生存率在 2 周期及 4 周期的 SC 方案分別為 67% 和 55%、在 PC 方案分別為 62% 和 67%，結果提示，2 周期及 4 周期方案無明顯差異，因此不推薦行 4 周期新輔助化療。COMPASS-D 試驗[29]進一步比較了 2 周期或 4 周期 SC 方案與DCS 方案新輔助化療對進展期胃癌患者生存期的影響，該試驗以病理反應率（完全緩解或殘余腫瘤<10%）為早期觀察指標，SC 組為 19.4%、DCS 組為 15.4%，2 周期組為 15.6%、4 周期組為 19.0%；R0 切除率 SC 組為 72.7%、DCS 組為 81.8%，2 周期組為 80.3%、4 周期組為 74.2%。這兩項試驗表明，以 S-1 為基礎的 2 周期兩藥聯合新輔助化療方案為未來進展期胃癌患者Ⅲ期研究的推薦方案。同時英國的 OE05 試驗[24]結果也支持 2 周期的化療方案能為患者帶來更大獲益。
進展期胃癌新輔助化療的化療周期數目前也無統一標準，化療時間過短可能達不到效果，而過長則可能錯失最佳手術時機。目前多項研究顯示 2 周期化療方案能為患者帶來更大獲益，但仍需高級別的證據驗證。
8 分子靶向藥物在新輔助化療中的應用
8.1 聯合曲妥珠單抗
對于人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性的腫瘤，聯合曲妥珠單抗化療有望成為一種新的新輔助化療方案。有一項Ⅲ期臨床試驗 ToGA 研究[30]表明，對于 HER-2 陽性的進展期胃癌患者，曲妥珠單抗聯合化療可作為一線治療方案。德國 HER-FLOT 試驗[31]采用曲妥珠單抗聯合 FLOT 新輔助方案化療 4 周期，主要研究終點為病理完全緩解率，結果顯示，R0 切除率為 93%，12 例患者達到病理完全緩解，13 例患者接近病理完全緩解。Gong 等[32]的 CGOG1001研究表明，對 HER-2 陽性進展期胃癌患者采用曲妥珠單抗聯合XELOX方案化療，受試者的客觀緩解率達 66.7%，中位無進展生存期為 9.2 個月，中位總生存期為 19.5 個月，同時該研究顯示，HER-2/CEP17 比值>5 的患者總生存期得到改善（20.9 個月比 19.5 個月，P=0.001），HER-2 擴增水平被認為是選擇最可能受益于曲妥珠單抗治療患者的重要預測生物標志物。
8.2 聯合貝伐珠單抗
有 ST03 研究[33]通過比較術前 ECX 聯合貝伐珠單抗與單用 ECX 方案化療在可切除胃癌、食管胃結合部癌和食管下段腺癌中的療效，最終入組患者 1 063 例，中位隨訪時間 38.4 個月，聯合貝伐珠單抗組與單用 ECX 方案組患者的 3 年總生存率（50.3% 比 48.1%，P=0.36）和 R0 切除率（64% 比 61%，P=0.47）比較差異均無統計學意義，但聯合貝伐珠單抗組術后吻合口漏和創面愈合并發癥發生率增高（24% 比 10%、12% 比 7%）。該結果提示，新輔助化療聯合貝伐珠單抗并不會為患者帶來生存期的延長。
8.3 其他
目前，有抗血管內皮生長因子-2 雷莫蘆單抗[34]，多靶點抑制劑阿帕替尼[35]、拉帕替尼[36]，表皮生長因子受體西妥昔單抗[37]、帕尼單抗[38]、免疫檢查點抑制劑 nivolumab[39]、pembrolizumab[40]等的相關研究，但多局限于晚期胃癌且大多試驗以失敗告終，應用于進展期胃癌的研究較少，同時全球各國在該領域多個重要臨床試驗結果還未被報道[41]。因此，靶向藥物能否用于進展期胃癌患者以及能否通過新輔助化療為患者帶來生存獲益，仍需探索。
分子靶向藥物目前多針對晚期胃癌的治療，能否應用于進展期胃癌新輔助化療，療效如何，是目前研究的熱點之一，但多項研究結果卻并不樂觀，僅少數藥物能使患者獲益，同時多項研究仍在進行當中，結果仍有待觀察。
9 新輔助化療后的精準再分期及療效評估
UICC/AJCC 第 8 版 TNM 分期系統[42]將胃癌分期分為病理分期（pTNM）、臨床分期（cTNM）和新輔助治療后分期（ypTNM）。因此，在進展期胃癌患者實施新輔助化療的過程中，采用合適的影像學檢查方法對患者進行準確的再分期對新輔助化療療效的判定、下一步臨床治療方案的制定以及預后的評估都至關重要。
9.1 療效評估手段
目前，內鏡超聲檢查、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及正電子發射 CT（PET-CT）均被用于胃癌放化療及新輔助化療后的評價，但是影像學評估新輔助化療后臨床腫瘤 T 分期及淋巴結 N 分期的再分期準確率并不高[43-44]。CT 是進展期胃癌新輔助化療后再分期最常用的評估方法，但其 T 分期的準確率僅為 42.7%，N 分期為 44%[43]；內鏡超聲對 T 分期的再分期準確率為 63%（T2 為 44%、T3 為 68%、T4 為 90%），對 N 分期的特異度及敏感度分別為 56% 和 50%[44]。再分期不準確的原因可能為：① 新輔助化療后因癌細胞凝固性壞死、間質纖維化，腫瘤和臨界正常胃壁組織之間存在炎癥反應，導致影像檢查識別胃壁層次較困難[45]；② 新輔助化療后殘存于胃壁深層的癌細胞通過影像學檢查也難以被識別[46]；③ 新輔助化療后組織學變化主要表現為亞急性組織炎性反應并瘢痕組織形成[45]。但最近有研究者[47]就此提出了不同的看法，其通過分析 256 例進展期胃癌患者結果顯示，新輔助化療前內鏡超聲評估 T 分期的準確率為 78%、N 分期的準確率為 76.2%，當進行新輔助化療后再分期時的準確率均較前有所上升（T 分期為 80.2%，N 分期為 88.5%）。
9.2 療效評估標準
目前，胃癌新輔助化療的療效評價是通過使用放射成像技術來測量治療過程中腫瘤大小的變化來實現的，然而隨著抗血管生成藥物的發展，單純的解剖成像已不太適合，因為某些腫瘤不會縮小，因此 RECISI 標準在臨床應用中存在局限性[48]。目前，應用于胃癌新輔助化療療效評價還采用功能影像學手段，功能影像學檢查能夠提供形態影像學之外的血供、代謝、腫瘤細胞密集度等信息[49-51]，主要有 CT 灌注成像、PET 和磁共振彌散加權成像（DWI）。
9.2.1 CT 灌注成像
通過對目標區域進行連續 CT 動態掃描，獲得目標區域內每個像素的時間-密度曲線，利用各種數學模型來計算出各項灌注參數及血管通透性情況，從而進行療效評估[52]。目前多項研究[52-53]證實新輔助化療前后 CT 灌注參數的變化與腫瘤病理學緩解程度相關。CT 灌注成像已成功應用于空腔臟器惡性腫瘤放化療后的療效評估，如結直腸癌、食管癌等[54]。Lee 等[49]通過對行根治性切除手術的 46 例胃癌患者的 CT 灌注成像進行分析發現，黏液腺癌的毛細血管表面通透性顯著高于其他組織學類型胃癌 ［47.3 mL/（100 g·min）比26.5 mL/（100 g·min），P<0.001］，平均通過時間也明顯長于其他組織學類型胃癌（13.0 s 比 10.3 s，P=0.032），結果提示，CT 灌注成像的參數可評估胃癌的病理類型及分化程度。但目前相關研究缺乏大樣本隨機對照試驗，且 CT 灌注成像存在電離輻射、受呼吸運動影響、掃描范圍局限的不足，目前應用于臨床還有待研究。
9.2.2 PET
PET 是通過檢查腫瘤新輔助化療前后早期葡萄糖標準攝取值的下降程度來評估新輔助化療的療效[48]。Ott 等[55]的研究顯示，標準攝取值下降≥35% 可作為新輔助化療后預測療效的準確截斷值。但是由于 PET-CT 對診斷原發腫瘤和淋巴結轉移的敏感性不高，因此其在術前評估中的使用率不高，同時有部分特殊類型的胃癌如低分化腺癌、印戒細胞癌等在 PET-CT 上無明顯代謝增高，而胃黏膜本身能生理性攝取對比劑，目前臨床運用還存在諸多難點[56]。
9.2.3 DWI
DWI 通過胃癌在新輔助化療前后的表觀彌散系數（ADC）值改變來評估其早期療效，ADC 值與腫瘤侵襲性（T、N 分期）、治療反應及預后相關[57]。De?Cobelli 等[58]以腫瘤退縮分級（TRG）為參照標準，對 32 例經活檢證實的胃癌患者治療前后的 ADC 值進行分析，并與腫瘤體積進行比較，結果顯示，與無應答者相比，應答者新輔助化療前 ADC 值更低（1.32×10–3 mm2/s 比 1.63×10–3 mm2/s，P=0.002），新輔助化療后 ADC 值更高（2.22×10–3 mm2/s 比 1.51×10–3 mm2/s，P=0.001）且同時 ADC 值顯著升高（85.45% 比–8.21%，P<0.001），ADC 值與 TRG 呈負相關（r=–0.71, P=0.000 004)，結果提示，ADC 值可用于胃癌新輔助化療后的療效評價，但其可重復性差，易受呼吸、動脈搏動及胃腸蠕動的影響，肌肉、肝臟等短 T2 組織的信噪比較低，這些均限制了其臨床應用。
總之，一種理想的檢查方法應該是能夠檢測出對任何治療方案的及時變化，這種評估能為獲得完全腫瘤反應的患者提供個性化的治療方案。目前多種評價方式應用于進展期胃癌患者的療效評價，充分說明了目前尚不存在一種理想的評估方法。相信隨著研究的不斷開展及新的影像檢查技術的出現，未來像 RECIST 這樣的評價標準仍將會被采用和進一步改進。
10 新輔助化療仍存在的問題
目前，對于進展期胃癌實施新輔助化療仍存在的問題主要有：① 新輔助化療的適應證，即哪些患者適合施行新輔助化療以及如何判別；② 新輔助化療的用藥方案、治療周期，對 HER-2 陽性患者是否需要聯合靶向治療，是否聯合使用免疫治療；③ 新輔助化療能否為患者帶來生存獲益；④ 對于新輔助化療后達到病理完全緩解的患者能否等待與觀察；⑤ 新輔助化療后如何準確判斷療效以及精準地進行再分期；⑥ 對新輔助化療無效的患者該如何選擇進一步治療等。
11 小結與展望
對于進展期胃癌，根治性手術仍然是目前的首選治療方法，新輔助化療的最終目的是提高患者的長期生存率而不是腫瘤縮小本身。目前，在新輔助化療實施過程中仍面臨著諸多問題，針對問題中的每一個疑點都需要進行進一步的深入研究來解答。相信隨著相關臨床研究的不斷開展，新輔助化療將會越來越完善，使進展期胃癌患者的治療效果越來越好。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜勇收集文獻、翻譯、查看并撰文；劉亮華、廖海對文獻收集、摘要翻譯及文章修改提出重要建議；魏壽江為通信作者，對文章進行審校與修改，指導文章的投遞。