引用本文： 葉俊, 楊都江, 李振錄, 陸慧敏, 胡偉明. 放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1378-1384. doi: 10.7507/1007-9424.201904013 復制
胰腺癌（pancreatic cancer）是一種較常見的消化系統惡性腫瘤，隨著飲食結構的改變和檢測技術的不斷進步，其發病率呈明顯的升高趨勢[1]。2018 年全球癌癥統計顯示，胰腺癌是導致人類癌癥死亡的第 7 大原因，2018 年胰腺癌患者的死亡人數達 43.2 萬人，平均 5 年生存率低于 5%[2]。胰腺因其解剖位置較深，臨床早期診斷率低，多數患者發現時已為晚期；胰腺癌確診病例中，<20% 的患者有外科切除機會[3]。目前唯一可能治愈胰腺癌的措施是根治性切除，但即使在行根治性切除的胰腺癌患者中，5 年生存率也不到 25%[4]。對于無法手術切除的患者，平均生存期則更短。胰腺癌起病隱匿，絕大數患者發現時已伴有腹痛、黃疸等癥狀；不可切除胰腺癌更是長期伴有持續腹痛、腰背部疼痛、消化系統梗阻等嚴重癥狀，導致患者的生活質量差。因此，探尋有效的綜合治療手段來延長不可切除胰腺癌患者的生存時間、改善生活質量一直是臨床研究的重點與難點。放射性 125I 粒子植入治療屬于局部組織間持續短距離放療的一種，為不可切除胰腺癌的治療提供了新選擇。1970 年 D’Angio 等[5]率先報道 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌，并獲得滿意的療效。自 20 世紀 90 年代以來，隨著計算機治療計劃系統（TPS）的完善和影像學技術的發展，放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌的臨床運用發展迅猛，因其安全有效而得到廣泛的運用與報道。筆者現就放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌的運用現狀及研究進展作一總結。
1 125I 粒子治療胰腺癌的機理
125I 是一種人工合成的放射性同位素，擁有良好的組織生物學效應，半衰期長達 59.6 d，其在組織間通過電子捕獲而衰變，同時釋放出約為 35.5 KeV 的 γ 射線[6]。125I 組織穿透距離為 1.7 cm，有效殺傷半徑范圍為 1.0～1.5 cm[7-8]。它對局限性腫瘤的治療很有針對性，對周圍正常組織的輻射損傷小，減少了 125I 粒子植入治療帶來的不良反應。125I 持續低能輻射腫瘤組織是其最大的治療優勢，對進展快速的胰腺癌比較合適。
目前研究顯示，放射性 125I 粒子主要通過以下幾個方面殺傷腫瘤細胞。① 誘導胰腺癌細胞凋亡及 G2/M 期細胞周期阻滯。已有研究[9-11]表明，電離輻射能增加組織中的活性氧，而活性氧通過損傷 DNA、改變細胞微環境等進一步引起細胞凋亡。此外有研究[12-13]發現，隨著照射劑量的增加，125I 粒子持續照射可使腫瘤細胞的損傷效應疊加，導致 G2/M 期人胰腺癌細胞（PANC）-1 細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡。② 抑制 DNA 合成及改變修飾。有研究[14-15]證實，長期持續低劑量輻射將導致細胞 DNA 核酸變性和 DNA 合成障礙；細胞分裂周期延長，使更多細胞進入輻射敏感期，最終抑制細胞增殖。還有研究[16]表明，胰腺癌組織中甲基轉移酶異常表達上調，促進了腫瘤的進展。Ma 等[17]報道，連續低能量 125I 粒子輻照改變了 DNA 甲基轉移酶的表達模式，從而抑制胰腺癌腫瘤的生長。③ 抑制腫瘤細胞的神經浸潤及侵襲轉移。研究[18-19]表明，胰腺癌細胞有嗜神經的特性，且與疼痛發生及腫瘤侵襲密切相關。外國學者[20]報道，胰腺導管腺癌（PDAC）周圍神經浸潤時神經上皮細胞的蛋白質組學發生改變，并確認了 PDAC 細胞能夠誘導神經元的可塑性。125I 粒子持續照射胰腺癌可造成神經生長因子和表皮生長因子的 mRNA 的表達水平明顯減少[21]。在 125I 粒子持續照射時，胰腺癌細胞和神經細胞的生長均受到抑制，進而抑制神經浸潤和轉移[22-24]。④ 輻射旁效應，又稱非靶效應，此概念由 Nagasawa 等[25]在 1992 年第 1 次提出，即非直接吸收電離輻射的細胞可感受到其前代或周圍細胞的輻射效應而產生細胞應答，包括輻射誘導的基因組不穩定性、細胞旁效應、適應性反應等[6, 26]。輻射旁效應的機制復雜，近年來相關研究也較多。有研究[27]發現，125I 粒子輻照人內皮祖細胞可誘導輻射旁效應，從而殺傷非小細胞肺癌和人胰腺癌細胞，介導這一效應的因子可能是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與轉化生長因子-β（TGF-β）。
2 125I 粒子植入的適應證與禁忌證
胰腺癌病例中只有不到 20% 的患者有手術切除機會[3]。而放射性 125I 粒子植入的要求相對沒有那么嚴苛，且放射性 125I 粒子植入可應用于各期胰腺癌[28]。其適應情況主要包括：① 不可切除胰腺癌[29]，包括腫瘤侵犯大血管（腸系膜上血管、腹腔干或門靜脈）且不可切除重建；腫瘤發生遠處轉移。② 一般情況較差，無法耐受或拒絕行根治性手術。③ 預計生存期較短，但患者有持續性腰部疼痛，生活質量差，或胰腺腫瘤術后有殘留病灶。禁忌情況[30]包括：① 凝血功能未糾正、功能狀態評分（Karnofsky Performance Status，KPS）<70 分、難以耐受植入手術；② 患者家屬不配合，未簽署相關文書；③ 全身廣泛轉移，惡病質，預計生存期<3 個月；④ 嚴重糖尿病，腫瘤性潰瘍。
3 125I 粒子植入治療的方法
3.1 開腹術中放射性 125I 粒子植入
這是放射性 125I 粒子最實用、最經典的植入方法，特別是術中超聲引導 125I 粒子植入。因其操作相對簡單且安全性高而得到廣泛使用[31-33]。開腹術中超聲引導放射性 125I 粒子植入的主要操作[34-37]：常規開腹，打開胃結腸韌帶和網膜囊，進入胃后間隙，暴露胰腺，經 Kocher 切口適當游離十二直腸，以便準確評估胰頭腫瘤的后緣。超聲引導下避開較大的血管和胰管，用 18 號中空穿刺針刺入腫塊；手指感覺（同時超聲觀察）穿刺深度超過腫塊約 0.5 cm 后，在穿刺針尾部安置 Mick 植入槍，打入第 1 顆粒子，后退穿刺針約 1 cm，打入第 2 顆粒子，直至腫瘤近端邊緣；然后更換穿刺針，距上一穿刺點約 1 cm 處以同樣方法植入 125I。如有出血或胰瘺則用“8”字縫合穿刺點，最后用網膜脂肪覆蓋腫瘤以減輕胃腸道輻射。術中 125I 粒子植入常常聯合胃-腸吻合、膽-腸吻合、術中化療等，以綜合治療不可切除胰腺癌[33-34, 38]。
3.2 影像學引導經皮穿刺放射性 125I 粒子植入
術前確診胰腺癌但經評估無法手術切除的患者，或不愿意及不能承受全身麻醉開腹手術的患者，可優先考慮該手術方式，但該手術對影像設備，以及操作者的解剖知識、臨床經驗等的要求較高[37]。CT 引導是目前經皮穿刺植入放射性 125I 粒子較常用的引導方式，因其安全可靠而取得了良好的臨床效果[35, 39-40]。近年，國內學者形成了 CT 引導 125I 粒子永久性間質近距離放射治療的專家共識，解答了近距離放射治療的相關問題[30]。CT 引導 125I 粒子植入治療胰腺癌的主要步驟為[40-41]：根據術前影像學檢查，評估腫瘤的形態及部位，穿刺路徑可選擇前入路、側入路或后入路。患者根據擬定入路固定體位，CT 引導下再次確認穿刺入路后，在局部麻醉下開始穿刺，穿刺時注意引導患者的呼吸運動以避開胃腸道、大血管及其他臟器。將帶芯穿刺針插入靶區，根據 CT 圖像判斷進針位置及深度，取出針柄，將粒子置入針內；然后向前推進針柄，將碘粒子從針中植入腫瘤中；后退穿刺針約 1 cm，以同法植入第 2 顆粒子。CT 引導還可以實時進行計量學驗證，避免出現“冷區”。
近年來，3D 打印模板因其精準和安全的特點，在醫學上的運用越來越廣泛[42-44]。3D 打印模板聯合 CT 引導植入放射性粒子治療胰腺癌也成為研究熱點。有學者[36, 45]認為，3D 打印共面模板是一種安全有效的 125I 粒子植入引導工具，可提高植入精度，優化劑量分布。它的主要優勢在于術前根據 CT 掃描及治療計劃系統，設計并打印 3D 共面模板；然后以模板為導向在 CT 引導下經皮穿刺植入 125I 粒子[46]。然而在另一方面，因胰腺解剖位置深、周圍脈管系統復雜、胰腺癌生長迅速、模板制作時間長、價格昂貴等因素，限制了 3D 打印模板在放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌中的運用，有待進一步研究以攻克以上問題[47]。
超聲引導經皮植入放射性 125I 粒子治療胰腺癌運用較早[48]，但國內外相關的報道較少。其擁有穿刺路徑選擇多樣、時效便捷、無放射性等優點，但同時也存在因患者體型肥胖、胃腸脹氣而干擾經皮探查胰腺的缺點[37]。國內學者[49]回顧性分析了超聲引導經皮穿刺植入放射性 125I 粒子治療不可切除胰腺癌的 92 例病例的臨床資料，結果發現，所有患者術中及術后均未出現大出血、胃腸道穿孔、胰瘺等嚴重并發癥，故認為該方式治療不可切除胰腺癌安全可靠。磁共振引導經皮穿刺的優勢明顯，軟組織分辨率高，不需要對比劑即可清晰顯示病灶的范圍和結構，以及周圍毗鄰的血管和重要器官；聯合呼吸門控技術則大大提高了圖像清晰度，從而提高了穿刺的準確性，減少了并發癥的發生。該項運用的臨床前景較好。國內已有報道[50]，磁共振引導經皮穿刺植入 125I 粒子治療不可切除胰腺癌可行且安全有效。
3.3 超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）引導放射性 125I 粒子植入
經過長時間的研究，EUS 引導植入放射性 125I 粒子治療晚期胰腺癌已被證實安全有效[51-52]。通過 EUS 可以清楚地辨別胰腺周圍臟器及血管，并且安全無創。在內鏡下穿刺胰腺腫瘤，穿刺距離短，操縱性強，相對經皮穿刺更加安全[53]。Sun 等[54]報道了超聲引導下植入放射性 125I 粒子以治療 15 例不可切除胰腺癌患者，所有患者均 1 次植入成功，平均手術時間為 28 min，術中均未出現出血、穿孔等嚴重并發癥。有國內學者[55]設計了基于 EUS 成像的特殊治療計劃系統（EUS-TPS），該系統可以模擬碘粒子植入過程，實時計算 EUS 切片的劑量分布，此外，還可以計算三維空間中的劑量分布。它在近距離放射治療胰腺惡性腫瘤中能發揮重要作用。總之，內鏡輔助近距離放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌及腹膜后轉移性腺癌，可以安全有效地殺傷腫瘤，控制疼痛，甚至排膽引流[7, 56]。但是，目前大部分相關研究都來自中國，該技術還需要進一步的全球驗證，以及更大范圍和更全面的臨床研究。
3.4 引導方式的多樣性
隨著科學技術的發展，放射性 125I 粒子植入的引導方式呈現出多樣性。有學者[57]報道，采用腹腔鏡下植入放射性 125I 粒子、術后聯合吉西他濱化療治療了 40 例不可切除胰腺癌，所有患者均 1 次植入成功，術中無嚴重并發癥發生。該學者[57]認為，腹腔鏡下引導 I 粒子植入有視野清晰、活檢便捷及能更好處理植入時出血等并發癥的優勢。筆者認為，術前必須根據腫瘤特征、醫院條件、操作者水平等綜合考慮，遵循個體化原則為患者制定最優的治療方案。需充分完善術前準備，主要包括以下幾個方面。① 一般準備：術前 3 d 進流質飲食，術前 24 h 禁食并用洗腸液清潔腸道；術前 1 d 給予生長抑素；術前心理引導，特別是局部麻醉穿刺患者，需幫助患者消除術中恐懼，指導練習屏氣以配合穿刺操作。② 完善血液學及心肺功能檢查，調節肝腎功能，排除白細胞過低、凝血功能嚴重異常等操作禁忌。③ 術前 3～5 d 進行間隔厚度<5 mm 的薄層 CT 掃描；然后放射腫瘤學家根據 CT 掃描結果，逐層描繪目標體積（腫瘤總體積加上 0.5 cm 的延伸邊緣）。最后將描繪后的 CT 圖像導入 TPS，定位目標體積，計算處方劑量，并預制針道（深度、方向和角度）[8, 30, 32]。但是近距離放射治療腫瘤的處方劑量目前只有前列腺癌有前瞻性劑量梯度研究，因而近距離放射治療胰腺癌的處方劑量主要參照國際前列腺癌標準，推薦劑量為 110～160 Gy[30]。
4 放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌的療效
常用于評價惡性腫瘤療效的指標主要包括；腫瘤進展控制情況、疼痛緩解率、遠期并發癥發生率、遠期生存率等[58]。最早國外報道，放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌能有效緩解疼痛，延長生存期[5]。后來眾多學者相繼研究報道，I 粒子植入治療不可切除胰腺癌方便、安全且有效[48, 59-60]。125I 粒子植入與常規胰十二指腸切除術相比，其創傷及風險更小、恢復更快且醫療成本更低[35]。在國內外的研究中，不同的治療方案導致了不同的療效。例如 Wang 等[32]報道，對無法手術切除的 28 例胰腺癌患者行術中超聲引導下 125I 粒子植入治療，術后 7 例行外照射放療，10 例行化療（吉西他濱或紫杉醇聯合化療，2～10 個療程）。隨訪結果顯示：腫瘤局部控制率為 85.7%，1 年、2 年及 3 年生存率分別是 30%、11% 和 4%，中位生存時間為 10.1 個月；17 例癌性疼痛患者中 16 例得到明顯緩解。而在 Xu 等[38]的研究中，采用超聲或 CT 引導下經皮冷凍消融聯合 125I 粒子植入治療胰腺癌，共納入了 49 例患者，結果術后 3 個月的腫瘤反應率為 59.2%，中位生存期為 16.2 個月。該研究結果表明，聯合介入治療胰腺癌能增加臨床效益。
胰腺癌的治療效果在不同的分期中有較大差異。蓋寶東等[28]回顧性分析了行 125I 放射性粒子植入治療的 52 例不同臨床分期的胰腺癌患者的臨床資料，其中 34 例同時行膽腸吻合術。結果顯示：ⅡB 期患者 5 例，平均生存期為 16.2 個月，其中2 例疼痛患者平均 2.5 d 開始緩解；Ⅲ期患者 28 例，平均生存期為 13.8 個月，其中 14 例疼痛患者平均 3.5 d 開始緩解；Ⅳ期患者 18 例，術后平均生存期為 5.2 個月，其中 12 例疼痛患者平均 2.9 d 開始緩解；所有患者的總體生存期為 11.3 個月。有學者[61]納入了 26 例無法行手術切除的胰腺癌病例，在 CT 引導下植入 125I 粒子，術后 6 例接受吉西他濱和奧沙利鉑動脈化療（1～4 個療程），2 例行經皮肝穿刺膽道引流術（PTCD）膽管支架置入聯合化療。該組患者治療后的整體反應率為 65.38%，局部控制率為 88.46%，疼痛緩解率為 69.24%，整體中位生存期為 15.3 個月，其中Ⅲ期和Ⅳ期患者的中位生存期分別為 17.6 個月和 9.1 個月。該研究結果表明，胰腺癌術前分期與其預后密切相關。
放射性 125I 粒子植入聯合化療能提高臨床效益。Peretz 等[62]對 54 例不可切除胰腺癌患者均行放射性 125I 粒子植入，其中 27 例術后接受靜脈 5-氟尿嘧啶單藥化療，27 例接受體外放療（45 Gy）；結果化療組患者的中位生存期為 10.3 個月，非化療組患者的中位生存期 6.2 個月。該研究結果提示，胰腺癌在 125I 粒子植入的基礎上進行系統化療可提高臨床效益。有學者[63]通過薈萃分析比較了單純化療與放射性 125I 粒子植入聯合化療對中晚期胰腺癌的療效，結果表明，125I 粒子植入聯合化療更能提高胰腺癌治療的有效率和生存率。由此可見，局部持續放射治療聯合化療可以提高晚期胰腺癌患者的臨床受益率[39, 64]。其可能機制為輻射效應增加了腫瘤局部藥物的滲透性，改變了局部代謝，增強了化療藥物的敏感性，增強腫瘤殺傷機制及神經阻滯的作用[65]。盡管最佳的化療藥物、方案及胰腺癌靶向治療仍是臨床的一大難題，但是目前國內外對以手術為主、聯合放化療等綜合治療胰腺癌已達成共識。
以上研究[35, 61-62]證實，125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌有適應范圍廣、操作簡便、手術創傷小等優勢。此外，它能有效緩解疼痛、黃疸等臨床癥狀，提高患者的生存質量；能殺傷腫瘤細胞，控制腫瘤進展，延長患者的生存期；聯合系統化療更能提高患者的臨床受益率。
5 125I 粒子治療胰腺癌的并發癥及處理
放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌的并發癥發生率較低，并發癥發生率與粒子植入的方式及腫瘤的部位密切相關。最常見的并發癥為胃腸道不良反應，癥狀一般較輕，經積極對癥處理后能在短期內好轉。放射性 125I 粒子植入治療的常見并發癥及其處理如下。① 胃腸道癥狀。如胃排空障礙、惡心嘔吐、腹脹腹痛、腹水等。此類癥狀通常較輕，常常因為術前清潔消化道、術中手術激惹或行旁路手術引起，也可能因胃腸道輻射性炎癥引起[32]。筆者認為，輕微胃腸道癥狀可通過胃腸道蠕動自行改善或胃腸道黏膜保護劑來緩解，早期不宜考慮侵入性操作。125I 粒子對腫瘤及周邊組織的放射性損傷、患者營養狀況差等可引起腹水，應給予適當的營養支持，人血白蛋白和利尿劑治療即可緩解[66]。② 發熱。術后短期內發熱主要考慮與手術應激、輻射性炎癥、小血腫吸收等有關，通常體溫<38.5 ℃[8,32]，3～5 d 后出現的發熱主要考慮胰瘺或術區感染。文獻報道中，125I 粒子植入后大多發熱患者屬于前者[32, 61, 67]。臨床上應結合發熱時間、癥狀等詳細分析患者的發熱原因；非感染性發熱可予物理降溫、柴胡注射液等對癥處理，如懷疑感染性發熱或有血培養、分泌物培養等感染證據時應及時使用有效抗生素。③ 出血、胰瘺及乳糜漏。該類并發癥是粒子植入最常見的嚴重并發癥，通常因植入過程中損傷血管、胰管或淋巴管所致，嚴重者可引起大出血、腹腔感染、急性胰腺炎甚至胃腸道穿孔[67]。所以術中對穿刺點的選擇尤為重要，推薦超聲引導下避開大血管和主胰管進行穿刺。術中穿刺點出血或胰瘺可予“8”字縫合穿刺點或網膜覆蓋縫合穿刺點。術后根據引流情況判斷有無出血及胰瘺，且保證充足營養支持及控制感染是首位；給予腹腔反復負壓沖洗以保證通暢引流，也可考慮介入治療；保守治療失敗或出血嚴重時應果斷行剖腹探查手術[68]。術后出血也可能因胰瘺及輻射損傷血管引起，故胰腺手術推薦常規行抑酸抑酶治療。筆者認為，以下處理能有效減少出血和胰瘺的發生：術前完善影像學檢查、制定安全的植入計劃；術前清潔腸道，以及圍手術期預防性使用抗菌藥物；給予生長抑素抑制胰腺功能；術中運用止血藥物、操作輕柔等。④ 粒子移位。此類并發癥在臨床中并不少見，粒子可隨血流移位至肝脾，也可從穿刺口脫落于腹腔。眾多研究[32, 34, 39]表明，此類患者隨訪期間大多無明顯癥狀，不需特殊處理。但也有報道[67]，粒子移位進入血管造成局灶性脾梗塞等后果。筆者認為，術后復查 X 線平片有助于早期發現粒子移位，并嚴密隨訪此類患者。
雖然 125I 粒子植入手術相對安全，但也可造成嚴重并發癥。有學者[67]回顧性分析了 125I 粒子植入治療 78 例不可切除胰腺癌患者的臨床資料，結果術后發熱 29 例；消化道癥狀：腹痛 26 例，惡心嘔吐 9 例，腹瀉 5 例；并發胰腺炎 9 例，感染 5 例，125I 粒子移位 2 例，腸穿孔 1 例，腸梗阻 1 例。圍手術期 1 例因為腸穿孔并發膿毒血癥而死亡。該研究者認為，125I 粒子植入手術應高度注意并發癥的發生，若術后短期出現腹痛、持續發熱等應積極尋找原因并早期處理。總之，放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌相對安全簡便，但因胰腺的解剖位置靠后、自身及其周圍脈管豐富且鄰近臟器較多，操作者應引起高度重視，充分完善術前準備等以減少不必要的副損傷。
6 小結
放射性 125I 粒子用于短距離持續放射治療惡性腫瘤已有很長的歷史。胰腺癌起病隱匿、發展迅速且手術切除率低；放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌因其安全性和有效性而擁有良好的臨床前景，并得到廣泛地推廣及研究。其腫瘤殺傷機制研究已深入基因表達和分子信號水平；植入手段豐富，CT 和超聲檢查引導各有優勢，3D 打印模板精準可靠，雖有待突破但前景十分可觀；放射性 125I 粒子對抑制腫瘤生長及提高總體生存率的效果明顯，對疼痛緩解更是療效顯著。同時，放射性 125I 粒子植入也存在有效時間短（約半年）、可能誘發胰腺炎等缺點。目前迫切需要全球范圍內專家學者們的共同努力，盡早制定全球公認的放射性粒子永久植入規范指南，以保證該技術更安全、更廣泛地服務于患者。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉俊查閱文獻及寫作；楊都江和李振錄查閱文獻；陸慧敏和胡偉明審校。
胰腺癌（pancreatic cancer）是一種較常見的消化系統惡性腫瘤，隨著飲食結構的改變和檢測技術的不斷進步，其發病率呈明顯的升高趨勢[1]。2018 年全球癌癥統計顯示，胰腺癌是導致人類癌癥死亡的第 7 大原因，2018 年胰腺癌患者的死亡人數達 43.2 萬人，平均 5 年生存率低于 5%[2]。胰腺因其解剖位置較深，臨床早期診斷率低，多數患者發現時已為晚期；胰腺癌確診病例中，<20% 的患者有外科切除機會[3]。目前唯一可能治愈胰腺癌的措施是根治性切除，但即使在行根治性切除的胰腺癌患者中，5 年生存率也不到 25%[4]。對于無法手術切除的患者，平均生存期則更短。胰腺癌起病隱匿，絕大數患者發現時已伴有腹痛、黃疸等癥狀；不可切除胰腺癌更是長期伴有持續腹痛、腰背部疼痛、消化系統梗阻等嚴重癥狀，導致患者的生活質量差。因此，探尋有效的綜合治療手段來延長不可切除胰腺癌患者的生存時間、改善生活質量一直是臨床研究的重點與難點。放射性 125I 粒子植入治療屬于局部組織間持續短距離放療的一種，為不可切除胰腺癌的治療提供了新選擇。1970 年 D’Angio 等[5]率先報道 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌，并獲得滿意的療效。自 20 世紀 90 年代以來，隨著計算機治療計劃系統（TPS）的完善和影像學技術的發展，放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌的臨床運用發展迅猛，因其安全有效而得到廣泛的運用與報道。筆者現就放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌的運用現狀及研究進展作一總結。
1 125I 粒子治療胰腺癌的機理
125I 是一種人工合成的放射性同位素，擁有良好的組織生物學效應，半衰期長達 59.6 d，其在組織間通過電子捕獲而衰變，同時釋放出約為 35.5 KeV 的 γ 射線[6]。125I 組織穿透距離為 1.7 cm，有效殺傷半徑范圍為 1.0～1.5 cm[7-8]。它對局限性腫瘤的治療很有針對性，對周圍正常組織的輻射損傷小，減少了 125I 粒子植入治療帶來的不良反應。125I 持續低能輻射腫瘤組織是其最大的治療優勢，對進展快速的胰腺癌比較合適。
目前研究顯示，放射性 125I 粒子主要通過以下幾個方面殺傷腫瘤細胞。① 誘導胰腺癌細胞凋亡及 G2/M 期細胞周期阻滯。已有研究[9-11]表明，電離輻射能增加組織中的活性氧，而活性氧通過損傷 DNA、改變細胞微環境等進一步引起細胞凋亡。此外有研究[12-13]發現，隨著照射劑量的增加，125I 粒子持續照射可使腫瘤細胞的損傷效應疊加，導致 G2/M 期人胰腺癌細胞（PANC）-1 細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡。② 抑制 DNA 合成及改變修飾。有研究[14-15]證實，長期持續低劑量輻射將導致細胞 DNA 核酸變性和 DNA 合成障礙；細胞分裂周期延長，使更多細胞進入輻射敏感期，最終抑制細胞增殖。還有研究[16]表明，胰腺癌組織中甲基轉移酶異常表達上調，促進了腫瘤的進展。Ma 等[17]報道，連續低能量 125I 粒子輻照改變了 DNA 甲基轉移酶的表達模式，從而抑制胰腺癌腫瘤的生長。③ 抑制腫瘤細胞的神經浸潤及侵襲轉移。研究[18-19]表明，胰腺癌細胞有嗜神經的特性，且與疼痛發生及腫瘤侵襲密切相關。外國學者[20]報道，胰腺導管腺癌（PDAC）周圍神經浸潤時神經上皮細胞的蛋白質組學發生改變，并確認了 PDAC 細胞能夠誘導神經元的可塑性。125I 粒子持續照射胰腺癌可造成神經生長因子和表皮生長因子的 mRNA 的表達水平明顯減少[21]。在 125I 粒子持續照射時，胰腺癌細胞和神經細胞的生長均受到抑制，進而抑制神經浸潤和轉移[22-24]。④ 輻射旁效應，又稱非靶效應，此概念由 Nagasawa 等[25]在 1992 年第 1 次提出，即非直接吸收電離輻射的細胞可感受到其前代或周圍細胞的輻射效應而產生細胞應答，包括輻射誘導的基因組不穩定性、細胞旁效應、適應性反應等[6, 26]。輻射旁效應的機制復雜，近年來相關研究也較多。有研究[27]發現，125I 粒子輻照人內皮祖細胞可誘導輻射旁效應，從而殺傷非小細胞肺癌和人胰腺癌細胞，介導這一效應的因子可能是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與轉化生長因子-β（TGF-β）。
2 125I 粒子植入的適應證與禁忌證
胰腺癌病例中只有不到 20% 的患者有手術切除機會[3]。而放射性 125I 粒子植入的要求相對沒有那么嚴苛，且放射性 125I 粒子植入可應用于各期胰腺癌[28]。其適應情況主要包括：① 不可切除胰腺癌[29]，包括腫瘤侵犯大血管（腸系膜上血管、腹腔干或門靜脈）且不可切除重建；腫瘤發生遠處轉移。② 一般情況較差，無法耐受或拒絕行根治性手術。③ 預計生存期較短，但患者有持續性腰部疼痛，生活質量差，或胰腺腫瘤術后有殘留病灶。禁忌情況[30]包括：① 凝血功能未糾正、功能狀態評分（Karnofsky Performance Status，KPS）<70 分、難以耐受植入手術；② 患者家屬不配合，未簽署相關文書；③ 全身廣泛轉移，惡病質，預計生存期<3 個月；④ 嚴重糖尿病，腫瘤性潰瘍。
3 125I 粒子植入治療的方法
3.1 開腹術中放射性 125I 粒子植入
這是放射性 125I 粒子最實用、最經典的植入方法，特別是術中超聲引導 125I 粒子植入。因其操作相對簡單且安全性高而得到廣泛使用[31-33]。開腹術中超聲引導放射性 125I 粒子植入的主要操作[34-37]：常規開腹，打開胃結腸韌帶和網膜囊，進入胃后間隙，暴露胰腺，經 Kocher 切口適當游離十二直腸，以便準確評估胰頭腫瘤的后緣。超聲引導下避開較大的血管和胰管，用 18 號中空穿刺針刺入腫塊；手指感覺（同時超聲觀察）穿刺深度超過腫塊約 0.5 cm 后，在穿刺針尾部安置 Mick 植入槍，打入第 1 顆粒子，后退穿刺針約 1 cm，打入第 2 顆粒子，直至腫瘤近端邊緣；然后更換穿刺針，距上一穿刺點約 1 cm 處以同樣方法植入 125I。如有出血或胰瘺則用“8”字縫合穿刺點，最后用網膜脂肪覆蓋腫瘤以減輕胃腸道輻射。術中 125I 粒子植入常常聯合胃-腸吻合、膽-腸吻合、術中化療等，以綜合治療不可切除胰腺癌[33-34, 38]。
3.2 影像學引導經皮穿刺放射性 125I 粒子植入
術前確診胰腺癌但經評估無法手術切除的患者，或不愿意及不能承受全身麻醉開腹手術的患者，可優先考慮該手術方式，但該手術對影像設備，以及操作者的解剖知識、臨床經驗等的要求較高[37]。CT 引導是目前經皮穿刺植入放射性 125I 粒子較常用的引導方式，因其安全可靠而取得了良好的臨床效果[35, 39-40]。近年，國內學者形成了 CT 引導 125I 粒子永久性間質近距離放射治療的專家共識，解答了近距離放射治療的相關問題[30]。CT 引導 125I 粒子植入治療胰腺癌的主要步驟為[40-41]：根據術前影像學檢查，評估腫瘤的形態及部位，穿刺路徑可選擇前入路、側入路或后入路。患者根據擬定入路固定體位，CT 引導下再次確認穿刺入路后，在局部麻醉下開始穿刺，穿刺時注意引導患者的呼吸運動以避開胃腸道、大血管及其他臟器。將帶芯穿刺針插入靶區，根據 CT 圖像判斷進針位置及深度，取出針柄，將粒子置入針內；然后向前推進針柄，將碘粒子從針中植入腫瘤中；后退穿刺針約 1 cm，以同法植入第 2 顆粒子。CT 引導還可以實時進行計量學驗證，避免出現“冷區”。
近年來，3D 打印模板因其精準和安全的特點，在醫學上的運用越來越廣泛[42-44]。3D 打印模板聯合 CT 引導植入放射性粒子治療胰腺癌也成為研究熱點。有學者[36, 45]認為，3D 打印共面模板是一種安全有效的 125I 粒子植入引導工具，可提高植入精度，優化劑量分布。它的主要優勢在于術前根據 CT 掃描及治療計劃系統，設計并打印 3D 共面模板；然后以模板為導向在 CT 引導下經皮穿刺植入 125I 粒子[46]。然而在另一方面，因胰腺解剖位置深、周圍脈管系統復雜、胰腺癌生長迅速、模板制作時間長、價格昂貴等因素，限制了 3D 打印模板在放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌中的運用，有待進一步研究以攻克以上問題[47]。
超聲引導經皮植入放射性 125I 粒子治療胰腺癌運用較早[48]，但國內外相關的報道較少。其擁有穿刺路徑選擇多樣、時效便捷、無放射性等優點，但同時也存在因患者體型肥胖、胃腸脹氣而干擾經皮探查胰腺的缺點[37]。國內學者[49]回顧性分析了超聲引導經皮穿刺植入放射性 125I 粒子治療不可切除胰腺癌的 92 例病例的臨床資料，結果發現，所有患者術中及術后均未出現大出血、胃腸道穿孔、胰瘺等嚴重并發癥，故認為該方式治療不可切除胰腺癌安全可靠。磁共振引導經皮穿刺的優勢明顯，軟組織分辨率高，不需要對比劑即可清晰顯示病灶的范圍和結構，以及周圍毗鄰的血管和重要器官；聯合呼吸門控技術則大大提高了圖像清晰度，從而提高了穿刺的準確性，減少了并發癥的發生。該項運用的臨床前景較好。國內已有報道[50]，磁共振引導經皮穿刺植入 125I 粒子治療不可切除胰腺癌可行且安全有效。
3.3 超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）引導放射性 125I 粒子植入
經過長時間的研究，EUS 引導植入放射性 125I 粒子治療晚期胰腺癌已被證實安全有效[51-52]。通過 EUS 可以清楚地辨別胰腺周圍臟器及血管，并且安全無創。在內鏡下穿刺胰腺腫瘤，穿刺距離短，操縱性強，相對經皮穿刺更加安全[53]。Sun 等[54]報道了超聲引導下植入放射性 125I 粒子以治療 15 例不可切除胰腺癌患者，所有患者均 1 次植入成功，平均手術時間為 28 min，術中均未出現出血、穿孔等嚴重并發癥。有國內學者[55]設計了基于 EUS 成像的特殊治療計劃系統（EUS-TPS），該系統可以模擬碘粒子植入過程，實時計算 EUS 切片的劑量分布，此外，還可以計算三維空間中的劑量分布。它在近距離放射治療胰腺惡性腫瘤中能發揮重要作用。總之，內鏡輔助近距離放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌及腹膜后轉移性腺癌，可以安全有效地殺傷腫瘤，控制疼痛，甚至排膽引流[7, 56]。但是，目前大部分相關研究都來自中國，該技術還需要進一步的全球驗證，以及更大范圍和更全面的臨床研究。
3.4 引導方式的多樣性
隨著科學技術的發展，放射性 125I 粒子植入的引導方式呈現出多樣性。有學者[57]報道，采用腹腔鏡下植入放射性 125I 粒子、術后聯合吉西他濱化療治療了 40 例不可切除胰腺癌，所有患者均 1 次植入成功，術中無嚴重并發癥發生。該學者[57]認為，腹腔鏡下引導 I 粒子植入有視野清晰、活檢便捷及能更好處理植入時出血等并發癥的優勢。筆者認為，術前必須根據腫瘤特征、醫院條件、操作者水平等綜合考慮，遵循個體化原則為患者制定最優的治療方案。需充分完善術前準備，主要包括以下幾個方面。① 一般準備：術前 3 d 進流質飲食，術前 24 h 禁食并用洗腸液清潔腸道；術前 1 d 給予生長抑素；術前心理引導，特別是局部麻醉穿刺患者，需幫助患者消除術中恐懼，指導練習屏氣以配合穿刺操作。② 完善血液學及心肺功能檢查，調節肝腎功能，排除白細胞過低、凝血功能嚴重異常等操作禁忌。③ 術前 3～5 d 進行間隔厚度<5 mm 的薄層 CT 掃描；然后放射腫瘤學家根據 CT 掃描結果，逐層描繪目標體積（腫瘤總體積加上 0.5 cm 的延伸邊緣）。最后將描繪后的 CT 圖像導入 TPS，定位目標體積，計算處方劑量，并預制針道（深度、方向和角度）[8, 30, 32]。但是近距離放射治療腫瘤的處方劑量目前只有前列腺癌有前瞻性劑量梯度研究，因而近距離放射治療胰腺癌的處方劑量主要參照國際前列腺癌標準，推薦劑量為 110～160 Gy[30]。
4 放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌的療效
常用于評價惡性腫瘤療效的指標主要包括；腫瘤進展控制情況、疼痛緩解率、遠期并發癥發生率、遠期生存率等[58]。最早國外報道，放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌能有效緩解疼痛，延長生存期[5]。后來眾多學者相繼研究報道，I 粒子植入治療不可切除胰腺癌方便、安全且有效[48, 59-60]。125I 粒子植入與常規胰十二指腸切除術相比，其創傷及風險更小、恢復更快且醫療成本更低[35]。在國內外的研究中，不同的治療方案導致了不同的療效。例如 Wang 等[32]報道，對無法手術切除的 28 例胰腺癌患者行術中超聲引導下 125I 粒子植入治療，術后 7 例行外照射放療，10 例行化療（吉西他濱或紫杉醇聯合化療，2～10 個療程）。隨訪結果顯示：腫瘤局部控制率為 85.7%，1 年、2 年及 3 年生存率分別是 30%、11% 和 4%，中位生存時間為 10.1 個月；17 例癌性疼痛患者中 16 例得到明顯緩解。而在 Xu 等[38]的研究中，采用超聲或 CT 引導下經皮冷凍消融聯合 125I 粒子植入治療胰腺癌，共納入了 49 例患者，結果術后 3 個月的腫瘤反應率為 59.2%，中位生存期為 16.2 個月。該研究結果表明，聯合介入治療胰腺癌能增加臨床效益。
胰腺癌的治療效果在不同的分期中有較大差異。蓋寶東等[28]回顧性分析了行 125I 放射性粒子植入治療的 52 例不同臨床分期的胰腺癌患者的臨床資料，其中 34 例同時行膽腸吻合術。結果顯示：ⅡB 期患者 5 例，平均生存期為 16.2 個月，其中2 例疼痛患者平均 2.5 d 開始緩解；Ⅲ期患者 28 例，平均生存期為 13.8 個月，其中 14 例疼痛患者平均 3.5 d 開始緩解；Ⅳ期患者 18 例，術后平均生存期為 5.2 個月，其中 12 例疼痛患者平均 2.9 d 開始緩解；所有患者的總體生存期為 11.3 個月。有學者[61]納入了 26 例無法行手術切除的胰腺癌病例，在 CT 引導下植入 125I 粒子，術后 6 例接受吉西他濱和奧沙利鉑動脈化療（1～4 個療程），2 例行經皮肝穿刺膽道引流術（PTCD）膽管支架置入聯合化療。該組患者治療后的整體反應率為 65.38%，局部控制率為 88.46%，疼痛緩解率為 69.24%，整體中位生存期為 15.3 個月，其中Ⅲ期和Ⅳ期患者的中位生存期分別為 17.6 個月和 9.1 個月。該研究結果表明，胰腺癌術前分期與其預后密切相關。
放射性 125I 粒子植入聯合化療能提高臨床效益。Peretz 等[62]對 54 例不可切除胰腺癌患者均行放射性 125I 粒子植入，其中 27 例術后接受靜脈 5-氟尿嘧啶單藥化療，27 例接受體外放療（45 Gy）；結果化療組患者的中位生存期為 10.3 個月，非化療組患者的中位生存期 6.2 個月。該研究結果提示，胰腺癌在 125I 粒子植入的基礎上進行系統化療可提高臨床效益。有學者[63]通過薈萃分析比較了單純化療與放射性 125I 粒子植入聯合化療對中晚期胰腺癌的療效，結果表明，125I 粒子植入聯合化療更能提高胰腺癌治療的有效率和生存率。由此可見，局部持續放射治療聯合化療可以提高晚期胰腺癌患者的臨床受益率[39, 64]。其可能機制為輻射效應增加了腫瘤局部藥物的滲透性，改變了局部代謝，增強了化療藥物的敏感性，增強腫瘤殺傷機制及神經阻滯的作用[65]。盡管最佳的化療藥物、方案及胰腺癌靶向治療仍是臨床的一大難題，但是目前國內外對以手術為主、聯合放化療等綜合治療胰腺癌已達成共識。
以上研究[35, 61-62]證實，125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌有適應范圍廣、操作簡便、手術創傷小等優勢。此外，它能有效緩解疼痛、黃疸等臨床癥狀，提高患者的生存質量；能殺傷腫瘤細胞，控制腫瘤進展，延長患者的生存期；聯合系統化療更能提高患者的臨床受益率。
5 125I 粒子治療胰腺癌的并發癥及處理
放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌的并發癥發生率較低，并發癥發生率與粒子植入的方式及腫瘤的部位密切相關。最常見的并發癥為胃腸道不良反應，癥狀一般較輕，經積極對癥處理后能在短期內好轉。放射性 125I 粒子植入治療的常見并發癥及其處理如下。① 胃腸道癥狀。如胃排空障礙、惡心嘔吐、腹脹腹痛、腹水等。此類癥狀通常較輕，常常因為術前清潔消化道、術中手術激惹或行旁路手術引起，也可能因胃腸道輻射性炎癥引起[32]。筆者認為，輕微胃腸道癥狀可通過胃腸道蠕動自行改善或胃腸道黏膜保護劑來緩解，早期不宜考慮侵入性操作。125I 粒子對腫瘤及周邊組織的放射性損傷、患者營養狀況差等可引起腹水，應給予適當的營養支持，人血白蛋白和利尿劑治療即可緩解[66]。② 發熱。術后短期內發熱主要考慮與手術應激、輻射性炎癥、小血腫吸收等有關，通常體溫<38.5 ℃[8,32]，3～5 d 后出現的發熱主要考慮胰瘺或術區感染。文獻報道中，125I 粒子植入后大多發熱患者屬于前者[32, 61, 67]。臨床上應結合發熱時間、癥狀等詳細分析患者的發熱原因；非感染性發熱可予物理降溫、柴胡注射液等對癥處理，如懷疑感染性發熱或有血培養、分泌物培養等感染證據時應及時使用有效抗生素。③ 出血、胰瘺及乳糜漏。該類并發癥是粒子植入最常見的嚴重并發癥，通常因植入過程中損傷血管、胰管或淋巴管所致，嚴重者可引起大出血、腹腔感染、急性胰腺炎甚至胃腸道穿孔[67]。所以術中對穿刺點的選擇尤為重要，推薦超聲引導下避開大血管和主胰管進行穿刺。術中穿刺點出血或胰瘺可予“8”字縫合穿刺點或網膜覆蓋縫合穿刺點。術后根據引流情況判斷有無出血及胰瘺，且保證充足營養支持及控制感染是首位；給予腹腔反復負壓沖洗以保證通暢引流，也可考慮介入治療；保守治療失敗或出血嚴重時應果斷行剖腹探查手術[68]。術后出血也可能因胰瘺及輻射損傷血管引起，故胰腺手術推薦常規行抑酸抑酶治療。筆者認為，以下處理能有效減少出血和胰瘺的發生：術前完善影像學檢查、制定安全的植入計劃；術前清潔腸道，以及圍手術期預防性使用抗菌藥物；給予生長抑素抑制胰腺功能；術中運用止血藥物、操作輕柔等。④ 粒子移位。此類并發癥在臨床中并不少見，粒子可隨血流移位至肝脾，也可從穿刺口脫落于腹腔。眾多研究[32, 34, 39]表明，此類患者隨訪期間大多無明顯癥狀，不需特殊處理。但也有報道[67]，粒子移位進入血管造成局灶性脾梗塞等后果。筆者認為，術后復查 X 線平片有助于早期發現粒子移位，并嚴密隨訪此類患者。
雖然 125I 粒子植入手術相對安全，但也可造成嚴重并發癥。有學者[67]回顧性分析了 125I 粒子植入治療 78 例不可切除胰腺癌患者的臨床資料，結果術后發熱 29 例；消化道癥狀：腹痛 26 例，惡心嘔吐 9 例，腹瀉 5 例；并發胰腺炎 9 例，感染 5 例，125I 粒子移位 2 例，腸穿孔 1 例，腸梗阻 1 例。圍手術期 1 例因為腸穿孔并發膿毒血癥而死亡。該研究者認為，125I 粒子植入手術應高度注意并發癥的發生，若術后短期出現腹痛、持續發熱等應積極尋找原因并早期處理。總之，放射性 125I 粒子植入治療不可切除胰腺癌相對安全簡便，但因胰腺的解剖位置靠后、自身及其周圍脈管豐富且鄰近臟器較多，操作者應引起高度重視，充分完善術前準備等以減少不必要的副損傷。
6 小結
放射性 125I 粒子用于短距離持續放射治療惡性腫瘤已有很長的歷史。胰腺癌起病隱匿、發展迅速且手術切除率低；放射性 125I 粒子植入治療胰腺癌因其安全性和有效性而擁有良好的臨床前景，并得到廣泛地推廣及研究。其腫瘤殺傷機制研究已深入基因表達和分子信號水平；植入手段豐富，CT 和超聲檢查引導各有優勢，3D 打印模板精準可靠，雖有待突破但前景十分可觀；放射性 125I 粒子對抑制腫瘤生長及提高總體生存率的效果明顯，對疼痛緩解更是療效顯著。同時，放射性 125I 粒子植入也存在有效時間短（約半年）、可能誘發胰腺炎等缺點。目前迫切需要全球范圍內專家學者們的共同努力，盡早制定全球公認的放射性粒子永久植入規范指南，以保證該技術更安全、更廣泛地服務于患者。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉俊查閱文獻及寫作；楊都江和李振錄查閱文獻；陸慧敏和胡偉明審校。