引用本文： 蘇艷軍, 趙煒, 朱高紅, 何波, 徐玉善, 周華, 錢軍, 張敏, 程若川. 難治性復發轉移性甲狀旁腺癌 1 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(11): 1330-1336. doi: 10.7507/1007-9424.201903122 復制
甲狀旁腺癌是一種病因未明的內分泌腫瘤，只占全身惡性腫瘤的 0.005%，占原發性甲狀旁腺功能亢進不到 1%[1-3]。盡管手術是甲狀旁腺癌治療的最主要的手段，但由于術前診斷困難和治療不規范，容易出現復發和轉移。昆明醫科大學第一附屬醫院（簡稱“我院”）收治了 1 例隨訪 7 年的甲狀旁腺癌患者，先后經歷了 6 次手術、35 次放療和 1 次化療，最終被診斷為難治性復發轉移性甲狀旁腺癌，但通過該病例和復習文獻，提高對本病治療的認知度，有助于其他甲狀旁腺癌患者的治療。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，42 歲。因“甲狀旁腺癌 5 次手術后持續高血鈣 8 個月余”入住我院。
1.1.1 第 1 次手術
本次入院前 6 年半左右因“全身關節疼痛 2 年余”，在某市級醫院診斷為“右側甲狀旁腺包塊（原發性甲狀旁腺功能亢進可能，甲狀旁腺癌待排）”，行右側甲狀腺全切除+右側甲狀旁腺腫塊切除，術中發現腫瘤位于甲狀腺右葉后方，約 4 cm×3 cm×3 cm 大小，質硬，活動度差，與甲狀腺、氣管、食管粘連，喉返神經被緊密包裹，對喉返神經進行剝離，切除包塊。術后病理診斷為甲狀旁腺癌。
1.1.2 第 2 次手術
第 1 次手術后 1 年因“右側甲狀旁腺癌復發”入住我院，行復發性甲狀旁腺癌切除術，術中見右側甲狀腺床腫瘤復發、腫瘤向右側咽后間隙生長并向后浸潤環甲關節水平的食管壁，連同右側喉返神經和食管壁部分切除，完整切除腫瘤，同時行Ⅵ區及右頸Ⅲ、Ⅳ區淋巴結清掃。術后病理診斷為“甲狀旁腺癌復發，浸潤骨骼肌；淋巴結未見癌轉移”。術后第 1 天血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）<3 ng/L（正常范圍為 12～88 ng/L），術后血鈣下降至 2.52 mmol/L（正常范圍為 2.2～2.55 mmol/L）。認為腫瘤被治愈，未行放療或化療。
1.1.3 第 3 次手術
第 2 次手術后 2 年半因“右側甲狀旁腺癌復發”再次入住我院，未發現遠處轉移。行右側復發甲狀旁腺癌姑息性切除，腫瘤向后內側浸潤食管、環狀軟骨、第 1 和 2 氣管軟骨側壁，腫瘤未能完整切除，殘留腫瘤斷面用電刀灼燒，瘤床放置 2 枚銀夾；再次行Ⅵ區淋巴結清掃。術后病理證實為右側甲狀旁腺癌復發并左頸Ⅵ區腫瘤種植。術后 1 個月時進行三維適形放療，35 次，2 Gy/次，總劑量 70 Gy。
1.1.4 第 4 和 5 次手術
第 3 次手術后 13 個月因“3 次甲狀旁腺癌術后高血鈣”入院。診斷為“左頸Ⅳ區淋巴結和左肺下葉轉移”，先行左頸Ⅲ、Ⅳ區淋巴結清掃+左側甲狀腺次全切除；第 4 次手術后 1 個月行左肺下葉楔形切除。術后病理證實為左頸Ⅳ區腫瘤種植，淋巴結未見轉移，左肺下葉甲狀旁腺癌轉移。術后血 PTH 和血鈣下降顯著，但未降至正常，未進行放療或化療。
1.2 查體
本次入院時患者的一般情況可，神志清楚，慢性病容，聲音嘶啞，胸骨切跡上 1 cm 處見陳舊性手術疤痕，舌骨水平氣管右側至鎖骨及胸骨上窩處皮下組織僵硬，呈冰凍樣，觸診不滿意，左側甲狀腺區未觸及包塊，雙側頸部淋巴結未觸及腫大。左側腋中線第 6 肋間見 5 cm 長的手術瘢痕。四肢骨骼無畸形。
1.3 實驗室檢查
1.3.1 血清 PTH 和血鈣水平
患者病程中 5 次手術的術前 1 d 及術后的最低血 PTH 和血鈣水平見表 1，血鈣與 PTH 的變化趨勢一致，第 2 次手術后第 5 天的血鈣和 PTH 水平最低；第 5 次手術后血鈣水平并未降至正常，且于術后 8 個月時血鈣和 PTH 達到病程中最高水平。
表1
患者 5 次手術的術前 1 d 和手術后的最低血鈣和 PTH 水平
1.3.2 其他血液指標
本次入院時的血常規和腎功能正常，堿性磷酸酶為 193.8 U/L，血磷為 0.59 mmol/L。
1.4 影像學檢查
1.4.1 甲狀旁腺99Tcm-甲氧基異丁基異腈（MIBI）顯像
第 1 次手術后的病程中共行 5 次甲狀旁腺99Tcm-MIBI 檢查，頸部均未見攝 MIBI 功能灶。
1.4.2 增強 CT 掃描
患者 5 次手術前均行頸部和（或）胸部 CT 檢查。第 1 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺后方一 1.8 cm×2.4 cm×2.2 cm 大小包塊，右側甲狀腺及氣管受壓推移（圖1a）；第 2 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺區軟組織影并強化（圖1b）；第 3 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺區可見低密度影，增強后可見強化（圖1c）；第 4 次手術前的 CT 檢查結果示：左頸根部鎖骨上方見一 1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm 大小增強稍強化病灶（圖1d）；第 5 次手術前的 CT 檢查結果示：左肺下葉外基底段胸膜下見一 1.2 cm×0.8 cm×1.0 cm 大小結節（圖1e）；第 5 次手術后 4 個月復查的 CT 檢查結果示：左肺下葉手術區未見腫瘤復發（圖1f）。
圖1
示患者各次手術前后影像學及病理學檢查結果
a：第 1 次手術前 CT 檢查；b：第 2 次手術前 CT 檢查；c：第 3 次手術前 CT 檢查；d：第 4 次手術前 CT 檢查；e：第 5 次手術前 CT 檢查；f：第 5 次術后 4 個月時的 CT 檢查；g：甲狀腺床銀夾偽影干擾 CT 檢查觀察；h：CT 檢查未見頸根部腫瘤復發；i：MRI 檢查未見甲狀腺床腫瘤復發；j：MRI 檢查未見頸根部腫瘤復發；k：本次術前 PET-CT 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；l：本次術前 99Tcm-MIBI 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；m：本次術前 MRI 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；n：本次術前 MRI 顯示左肺下葉胸膜下病灶(白箭）；o：本次手術切除的腫瘤標本；p：腫瘤病理學檢查結果（HE ×200）；q：腫瘤組織 PTH 表達情況（免疫組織化學染色 ×200）；r：本次術后 1 個月時 CT 顯示雙肺轉移灶(白箭）；s：本次術后 1 個月時 CT 顯示左肺多發轉移灶(黑箭）；t：本次術后 1 個月時 CT 顯示左側胸膜下轉移灶(白箭）
1.4.3 頸部和腹部 MRI
由于甲狀腺床的銀夾影響了頸部 CT 的觀察（圖1g、1h），因而行頸部 MRI 檢查，頸部未見復發病灶（圖1i、1j）。腹部 MRI 檢查未發現異常。
1.4.4 頸部超聲
于頭臂干左側、胸骨柄后方探及一 1.4 cm×0.9 cm 大小的低回聲結節，邊界不清，形態不規則。細針抽吸細胞學檢查（FNA）未查見惡性細胞，穿刺物洗脫液 PTH<1 ng/L。
1.4.5 全身骨掃描
全身骨代謝顯像未見異常。
1.5 其他檢查
纖維喉鏡和胃鏡檢查未發現喉、氣管及食管內腫瘤浸潤。
2 MDT 討論
本次入院是因為患者“施行了 5 次甲狀旁腺癌手術后持續高血鈣 8 個月余”。患者第 5 次手術后血 PTH 和血鈣未降至正常而逐漸升高，并于第 5 次手術后 4 個月及 8 個月行頸部 CT、頭顱、頸部和腹部 MRI 等檢查，均沒有發現轉移或復發。本次入院后再次行頸部超聲、頸部 MRI、全身骨掃描等檢查未發現轉移或復發；行纖維喉鏡和胃鏡檢查未發現喉、氣管及食管內腫瘤浸潤。給予補液、利尿、降鈣素（鮭魚降鈣素 100 U，1 次/d，皮下注射）等處理，血鈣下降不理想，且患者納差、惡心、嘔吐等癥狀較重。由于患者癥狀較重，且臨床懷疑腫瘤復發，而復發腫瘤定位診斷困難和治療困難，入院后 1 周組織院內 MDT 討論。
2.1 影像學科醫生
我院影像學科何波副主任醫師認為：患者有反復頸部腫瘤復發的病史，根據患者目前的癥狀和實驗室檢查結果應高度懷疑頸部腫瘤的復發，但數次頸部 CT 和 MRI 檢查均未在頸部發現復發病灶；由于第 5 次手術后 4 個月的胸部 CT 檢查沒有發現肺部和縱隔的復發，本次與上一次復查相隔 4 個月，應警惕胸部復發或全身其他部位的轉移，建議進一步行 PET-CT 檢查，若有陽性發現可再行相應部位的 MRI 或 CT 檢查。
2.2 核醫學科醫生
我院核醫學科朱高紅主任醫師認為：該患者甲狀旁腺癌診斷明確，經過數次手術和放療，血清 PTH 和血鈣持續升高，支持腫瘤復發。盡管多次復發時均行甲狀旁腺 99Tcm-MIBI 顯像，頸部均未見 MIBI 親和灶，第 2 次復發時曾行 PET-CT 檢查也沒有發現葡萄糖高代謝灶，可能是由于檢查前準備不充分導致假陰性。患者有肺轉移史，應考慮存在全身轉移的可能，建議再次行 PET-CT 和全身 99Tcm-MIBI 顯像檢查。
2.3 腫瘤放療科醫生
我院腫瘤放療科周華副主任醫師認為：該患者甲狀旁腺癌診斷明確，第 3 次手術后因腫瘤殘留行 35 次放療（總量 70 Gy）。放療后數次頸部 CT 和 MRI 檢查均沒有發現頸部復發，支持外放療對頸部殘留腫瘤治療的有效性。第 5 次手術治療后血清 PTH 和血鈣再次升高，支持腫瘤復發，應爭取復發病灶的定位診斷，根據復發腫瘤的定位情況決定下一步治療，應首選手術切除；若無法切除的局限性轉移或復發灶，可考慮繼續行放療；廣泛轉移時只能行探索性化療或靶向藥物治療。
2.4 內分泌科醫生
我院內分泌科徐玉善主任醫師認為：患者為甲狀旁腺癌多次手術后存在高 PTH 血癥、高鈣血癥、低磷血癥，不排外腫瘤復發或轉移，需積極進行定位診斷并實施針對腫瘤的有效治療。患者存在高鈣危象，納差、惡心、嘔吐等癥狀較重，與高血鈣有關，也不排除鮭魚降鈣素的副作用，調整鮭魚降鈣素為 50 U，3 次/d，皮下注射，可改善患者對鮭魚降鈣素的耐受性，同時加強補液和利尿處理，必要時血液透析。
2.5 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科程若川主任醫師認為：該患者經數年的治療已發展為難治性復發轉移性甲狀旁腺癌，應行進一步的全身影像學評估，若有可切除的病灶應首選外科切除，無法切除的孤立性病灶可考慮行放療；化療對甲狀旁腺癌效果較差，只能進行探索性化療或生物靶向治療。若治療失敗只能進行針對降血鈣的對癥處理。
3 圍手術期處理
3.1 進一步完善影像學檢查
3.1.1 PET-CT 全身顯像
頸部未見異常病灶，前上縱隔見一 1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm 大小的類圓形軟組織低密度結節（圖1k），邊界清，放射性攝取稍增高，最大標準攝取值為 3.4，1.5 h 時延遲顯像的最大標準攝取值為 3.6，3 h 時延遲顯像的最大標準攝取值為 3.2。右肺上葉后段、左肺下葉外基底段各見一長徑約 0.4 cm 的結節，無放射性攝取。
3.1.2 SPECT-CT 全身99Tcm-MIBI 顯像
頸部未見異常病灶，前上縱隔血管前間隙見一大小約 1.40 cm×0.98 cm×1.00 cm 類圓形低密度影（圖1l），對 MIBI 親和；左側上葉后段、左肺下葉背段、前內基底段和右肺下葉外基底段可見磨玻璃樣結節，大小分別約 1.17 cm×0.87 cm×0.81 cm、1.74 cm×0.60 cm×0.72 cm、1.20 cm×1.10 cm×0.92 cm、0.50 cm×0.60 cm×0.50 cm，對 MIBI 不親和。
3.1.3 胸部 MRI 平掃+增強+彌散加權成像
前縱隔見一長徑約 1.1 cm 大小等 T1、T2 信號結節，DWI 呈稍高信號（圖1m）。左肺下葉胸膜下見長徑約 0.7 cm 大小長 T2 信號類圓形結節（圖1n）。
3.2 控制高鈣危象
MDT 會診后給予患者靜脈補液 2 500 mL（氯化鈉 4.5 g+氯化鉀 4 g）、利尿（速尿 20 mg/d，靜脈推注）、鮭魚降鈣素（50 U，3 次/d，皮下注射）等處理，患者的惡心、嘔吐等癥狀稍改善，但血鈣仍高達 4.18～4.51 mmol/L，后給予唑來膦酸（4 mg，靜脈滴注，立刻），3 d 后血鈣降至 3.26 mmol/L。
3.3 治療決策
進一步的影像學評估支持前縱隔轉移、雙肺散在多發轉移可能，雙肺病灶無法切除，也無法進行放療。與患者充分溝通后，同意行胸腔鏡下縱隔轉移腫瘤切除，可迅速控制高鈣危象，也可以根據術后血 PTH 水平判斷肺內結節是否為轉移性病灶，術后行探索性化療。
4 手術及結果
4.1 手術情況
采用全麻插管（雙腔管），左側斜臥位、右上肢懸吊。右側腋前線第三肋間 2 cm 切口為主操作孔，右側腋中線第六肋間 1.5 cm 切口為觀察及輔助操作孔。行胸腔鏡下前縱隔轉移腫瘤切除術，主要步驟：切開縱隔胸膜，見腫瘤位于右前縱隔、左側無名靜脈和主動脈弓前方，呈結節樣生長，約 2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm 大小，質地硬，邊界清晰，與周圍組織無浸潤，用超聲刀沿腫瘤周圍切割，完整切除腫瘤。仔細止血，用溫蒸餾水和Ⅲ型碘伏水反復沖洗胸腔。右側腋中線第六肋間放置胸腔閉式引流管 1 根，右側腋前線第五肋間放置微創引流管 1 根。
4.2 手術結果
手術順利，術中失血量約 5 mL，術畢順利拔管，安全返回普通病房。
5 病理診斷
術中切除腫瘤約 2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm 大小，剖面呈灰白色均質、魚肉樣外觀（圖1o）。結合術后腫瘤組織切片 HE 染色和 PTH 免疫組織化學染色結果（圖1p–1q），診斷為縱隔轉移性甲狀旁腺癌。
6 術后隨訪
監測術后第 1 h、6 h、12 h、1 d、2 d、5 d 及 1 周、2 周、3 周和 4 周時的血鈣和 PTH 水平，結果見表2。術后第 2 天拔出胸腔閉式引流管，術后第 5 天拔出微創引流管并給予探索性化療（吡柔比星40 mg/m2，靜脈滴注）與奧沙利鉑（80 mg/m2，靜脈滴注）。術后第 7 天拆線出院。出院后給予口服骨化三醇治療（0.5 μg，1 次/d，口服）。術后 1 個月時復查胸部 CT 提示雙肺和左側胸膜轉移（圖1r–1t），患者拒絕繼續化療。至截稿時患者拒絕進一步檢查和治療。
表2
本次術后血鈣和 PTH 隨訪結果
7 討論
甲狀旁腺癌少見，其臨床特征與高功能甲狀旁腺瘤相似，又缺乏可靠的腫瘤標志物，術前 B 超、CT、99Tcm-MIBI 等影像學檢查甚至術中冰凍病理學檢查也難鑒別其良惡性[4]，由于其在初次診斷時很少發生淋巴結轉移[5]，因而在初始治療時往往按甲狀旁腺瘤治療，大約有 50% 的患者是在出現轉移或復發時才被確診。
7.1 手術治療
對于甲狀旁腺癌，徹底手術切除是目前唯一能治愈的手段[6]。標準的根治性手術是整塊切除甲狀旁腺癌和同側的甲狀腺，同時行中央組淋巴結清掃[7]，受浸潤的喉返神經也應一并切除[8]，手術中避免腫瘤破裂導致腫瘤殘留或種植。有文獻[8-10]報道，根治性手術較單純甲狀旁腺腫物切除術的復發率降低。本例患者在出現全身關節痛 2 年余才被診斷為“原發性甲狀旁腺功能亢進可能”，并在初次手術時發現甲狀旁腺腫瘤與喉返神經的浸潤關系，為了保留喉返神經功能，將喉返神經從腫瘤中剝離出來而可能導致了腫瘤的殘留，成為復發的根源。
甲狀旁腺癌的復發和轉移是臨床治療的又一挑戰。術后血清 PTH 可以作為標志物監測腫瘤的治療效果，復發時表現為血清 PTH 和血鈣升高。盡管 MIBI 掃描對甲狀旁腺腫瘤診斷的敏感性為 85%～100%，特異性達 100%[11]，但本病例復發時曾行 5 次頸部99Tcm-MIBI 掃描的結果均為陰性。CT 和 MRI 有助于遠處轉移灶的發現[7,12]，復發時 MRI 優于 CT[13]。PET-CT 檢查可以發現99Tcm-MIBI 掃描不顯影的病灶，但也存在一定的假陰性率[13-14]，僅作為其他影像學檢查的補充。這些影像學檢查各有優勢，也受檢查方式和技術因素的影響，復發時應充分借助這些影像學檢查來評估頸部復發和遠處轉移灶。本病例經歷了頸部復發和肺、縱隔的轉移，顯示出了這些檢查在評估復發時的優勢與不足，因此，應個體化應用，充分評估復發和轉移。
復發后積極再手術，以降低腫瘤負荷，能降低血清 PTH 和血鈣水平，從而減輕患者癥狀[15-16]。盡管復發后再手術對生存率沒有影響，可能增加手術并發癥，但能明顯延長患者生存時間[9]。本病例經歷了 3 次頸部復發手術、1 次肺轉移和 1 次縱隔轉移灶的切除，均可明顯控制高鈣血癥。因此，應積極手術治療頸部復發或遠處轉移灶[9, 17-18]。
7.2 非手術治療
由于缺乏隨機對照的臨床試驗，總體上認為非手術治療對甲狀旁腺癌的治療效果較差[6-7, 19]。但也有學者[19-21]認為輔助性放療可降低局部復發率。本病例在第 2 次頸部復發腫瘤姑息性切除后進行了外放療，經多重的影像學評估沒有發現頸部復發，也支持輔助性放療對腫瘤的局部治療作用。若該患者在第 1 次手術或首次復發再手術后就行外放療，就有可能不會因腫瘤持續存在而發生多次頸部復發、縱隔轉移和雙肺轉移。
目前并沒有發現對甲狀旁腺癌有效的化療方案。有學者[22]單獨用達卡巴津獲得了短期緩解的病例，也有學者[23]聯合氟尿嘧啶、環磷酰胺和達卡巴津治療轉移性甲狀旁腺癌而未顯示出對生存的獲益。最近有學者[24]嘗試索拉非尼治療無法切除的肺轉移病例取得了很好的效果。本病例行縱隔轉移腫瘤切除后血鈣和 PTH 顯著性降低，但沒有降至正常水平，支持肺轉移的存在，由于無法負擔索拉非尼的費用，只能嘗試輔助性化療，從隨訪結果看，吡柔比星（40 mg/m2，靜脈滴注）與奧沙利鉑（80 mg/m2，靜脈滴注）3 周 1 次的方案并沒有顯示出抑制腫瘤的作用。
7.3 控制高鈣血癥
由于甲狀旁腺癌是一種低度惡性的腫瘤，它的致死性主要是來自于高 PTH 血癥導致的高鈣血癥的代謝并發癥而非來自腫瘤本身[25]。
美國國家癌癥數據庫的資料顯示甲狀旁腺癌的 10 年生存率為 49%[5]，也有小樣本的數據顯示 10 年生存率為 77%[19]、局部復發后的生存期為 6 年、發生遠處轉移者的生存期為 4.5 年[26]。因此，對手術后復發或遠處轉移而放化療又失敗時，應積極控制腫瘤導致的高血鈣，以延長患者的生存期。
傳統的控制腫瘤導致的高血鈣治療包括補液和利尿，但效果相對較差。降鈣素是高鈣血癥的二線治療，通過抑制破骨活性和增加腎鈣排泄起作用。而雙膦酸鹽通過抑制破骨介導的骨再吸收和整體骨轉運，減少骨中鈣的骨骼流出，可以控制高鈣血癥，但不能使血鈣正常[7]。第 2 代含氮二磷酸藥物唑來膦酸的降血鈣作用比第 1 代雙膦酸鹽強。近年來，西那卡塞可抑制 PTH 分泌，也用于甲狀旁腺癌導致的高鈣血癥的治療，甚至聯合使用雙膦酸鹽治療[27]。以上這些藥物降血鈣治療是否能改善遠期預后仍有待于前瞻性研究加以證實。對藥物治療失敗的嚴重高鈣危象，血液透析可一定程度降低血鈣水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇艷軍負責病例資料的收集、整理和撰稿；趙煒負責完成胸腔鏡下縱隔轉移腫瘤切除術；朱高紅參與 MDT 討論、負責 PET-CT、99Tcm-MIBI 全身掃描和全身骨掃描；何波參與 MDT 討論、負責頸部和胸部 CT 和 MRI 檢查和影像解讀；徐玉善參與 MDT 討論并協助術前高鈣危象的處理；周華參與 MDT 討論并協助頸部放療療效判斷；錢軍協助患者住院期間的管理；張敏負責患者住院期間的護理工作；程若川參與 MDT 討論并負責病例資料的審核和論文修改工作。
倫理聲明：本研究通過了昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批。
志謝：感謝昆明醫科大學第一附屬醫院超聲醫學科彭娟、病理科倪海燕參與本病例的 MDT 討論；感謝超聲科朱梅為患者進行的超聲評估和 FNA 檢查；感謝核醫學科和影像學科為患者減免的費用。
甲狀旁腺癌是一種病因未明的內分泌腫瘤，只占全身惡性腫瘤的 0.005%，占原發性甲狀旁腺功能亢進不到 1%[1-3]。盡管手術是甲狀旁腺癌治療的最主要的手段，但由于術前診斷困難和治療不規范，容易出現復發和轉移。昆明醫科大學第一附屬醫院（簡稱“我院”）收治了 1 例隨訪 7 年的甲狀旁腺癌患者，先后經歷了 6 次手術、35 次放療和 1 次化療，最終被診斷為難治性復發轉移性甲狀旁腺癌，但通過該病例和復習文獻，提高對本病治療的認知度，有助于其他甲狀旁腺癌患者的治療。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，42 歲。因“甲狀旁腺癌 5 次手術后持續高血鈣 8 個月余”入住我院。
1.1.1 第 1 次手術
本次入院前 6 年半左右因“全身關節疼痛 2 年余”，在某市級醫院診斷為“右側甲狀旁腺包塊（原發性甲狀旁腺功能亢進可能，甲狀旁腺癌待排）”，行右側甲狀腺全切除+右側甲狀旁腺腫塊切除，術中發現腫瘤位于甲狀腺右葉后方，約 4 cm×3 cm×3 cm 大小，質硬，活動度差，與甲狀腺、氣管、食管粘連，喉返神經被緊密包裹，對喉返神經進行剝離，切除包塊。術后病理診斷為甲狀旁腺癌。
1.1.2 第 2 次手術
第 1 次手術后 1 年因“右側甲狀旁腺癌復發”入住我院，行復發性甲狀旁腺癌切除術，術中見右側甲狀腺床腫瘤復發、腫瘤向右側咽后間隙生長并向后浸潤環甲關節水平的食管壁，連同右側喉返神經和食管壁部分切除，完整切除腫瘤，同時行Ⅵ區及右頸Ⅲ、Ⅳ區淋巴結清掃。術后病理診斷為“甲狀旁腺癌復發，浸潤骨骼肌；淋巴結未見癌轉移”。術后第 1 天血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）<3 ng/L（正常范圍為 12～88 ng/L），術后血鈣下降至 2.52 mmol/L（正常范圍為 2.2～2.55 mmol/L）。認為腫瘤被治愈，未行放療或化療。
1.1.3 第 3 次手術
第 2 次手術后 2 年半因“右側甲狀旁腺癌復發”再次入住我院，未發現遠處轉移。行右側復發甲狀旁腺癌姑息性切除，腫瘤向后內側浸潤食管、環狀軟骨、第 1 和 2 氣管軟骨側壁，腫瘤未能完整切除，殘留腫瘤斷面用電刀灼燒，瘤床放置 2 枚銀夾；再次行Ⅵ區淋巴結清掃。術后病理證實為右側甲狀旁腺癌復發并左頸Ⅵ區腫瘤種植。術后 1 個月時進行三維適形放療，35 次，2 Gy/次，總劑量 70 Gy。
1.1.4 第 4 和 5 次手術
第 3 次手術后 13 個月因“3 次甲狀旁腺癌術后高血鈣”入院。診斷為“左頸Ⅳ區淋巴結和左肺下葉轉移”，先行左頸Ⅲ、Ⅳ區淋巴結清掃+左側甲狀腺次全切除；第 4 次手術后 1 個月行左肺下葉楔形切除。術后病理證實為左頸Ⅳ區腫瘤種植，淋巴結未見轉移，左肺下葉甲狀旁腺癌轉移。術后血 PTH 和血鈣下降顯著，但未降至正常，未進行放療或化療。
1.2 查體
本次入院時患者的一般情況可，神志清楚，慢性病容，聲音嘶啞，胸骨切跡上 1 cm 處見陳舊性手術疤痕，舌骨水平氣管右側至鎖骨及胸骨上窩處皮下組織僵硬，呈冰凍樣，觸診不滿意，左側甲狀腺區未觸及包塊，雙側頸部淋巴結未觸及腫大。左側腋中線第 6 肋間見 5 cm 長的手術瘢痕。四肢骨骼無畸形。
1.3 實驗室檢查
1.3.1 血清 PTH 和血鈣水平
患者病程中 5 次手術的術前 1 d 及術后的最低血 PTH 和血鈣水平見表 1，血鈣與 PTH 的變化趨勢一致，第 2 次手術后第 5 天的血鈣和 PTH 水平最低；第 5 次手術后血鈣水平并未降至正常，且于術后 8 個月時血鈣和 PTH 達到病程中最高水平。
表1
患者 5 次手術的術前 1 d 和手術后的最低血鈣和 PTH 水平
1.3.2 其他血液指標
本次入院時的血常規和腎功能正常，堿性磷酸酶為 193.8 U/L，血磷為 0.59 mmol/L。
1.4 影像學檢查
1.4.1 甲狀旁腺99Tcm-甲氧基異丁基異腈（MIBI）顯像
第 1 次手術后的病程中共行 5 次甲狀旁腺99Tcm-MIBI 檢查，頸部均未見攝 MIBI 功能灶。
1.4.2 增強 CT 掃描
患者 5 次手術前均行頸部和（或）胸部 CT 檢查。第 1 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺后方一 1.8 cm×2.4 cm×2.2 cm 大小包塊，右側甲狀腺及氣管受壓推移（圖1a）；第 2 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺區軟組織影并強化（圖1b）；第 3 次手術前的 CT 檢查結果示：右側甲狀腺區可見低密度影，增強后可見強化（圖1c）；第 4 次手術前的 CT 檢查結果示：左頸根部鎖骨上方見一 1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm 大小增強稍強化病灶（圖1d）；第 5 次手術前的 CT 檢查結果示：左肺下葉外基底段胸膜下見一 1.2 cm×0.8 cm×1.0 cm 大小結節（圖1e）；第 5 次手術后 4 個月復查的 CT 檢查結果示：左肺下葉手術區未見腫瘤復發（圖1f）。
圖1
示患者各次手術前后影像學及病理學檢查結果
a：第 1 次手術前 CT 檢查；b：第 2 次手術前 CT 檢查；c：第 3 次手術前 CT 檢查；d：第 4 次手術前 CT 檢查；e：第 5 次手術前 CT 檢查；f：第 5 次術后 4 個月時的 CT 檢查；g：甲狀腺床銀夾偽影干擾 CT 檢查觀察；h：CT 檢查未見頸根部腫瘤復發；i：MRI 檢查未見甲狀腺床腫瘤復發；j：MRI 檢查未見頸根部腫瘤復發；k：本次術前 PET-CT 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；l：本次術前 99Tcm-MIBI 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；m：本次術前 MRI 顯示前上縱隔腫瘤(白箭）；n：本次術前 MRI 顯示左肺下葉胸膜下病灶(白箭）；o：本次手術切除的腫瘤標本；p：腫瘤病理學檢查結果（HE ×200）；q：腫瘤組織 PTH 表達情況（免疫組織化學染色 ×200）；r：本次術后 1 個月時 CT 顯示雙肺轉移灶(白箭）；s：本次術后 1 個月時 CT 顯示左肺多發轉移灶(黑箭）；t：本次術后 1 個月時 CT 顯示左側胸膜下轉移灶(白箭）
1.4.3 頸部和腹部 MRI
由于甲狀腺床的銀夾影響了頸部 CT 的觀察（圖1g、1h），因而行頸部 MRI 檢查，頸部未見復發病灶（圖1i、1j）。腹部 MRI 檢查未發現異常。
1.4.4 頸部超聲
于頭臂干左側、胸骨柄后方探及一 1.4 cm×0.9 cm 大小的低回聲結節，邊界不清，形態不規則。細針抽吸細胞學檢查（FNA）未查見惡性細胞，穿刺物洗脫液 PTH<1 ng/L。
1.4.5 全身骨掃描
全身骨代謝顯像未見異常。
1.5 其他檢查
纖維喉鏡和胃鏡檢查未發現喉、氣管及食管內腫瘤浸潤。
2 MDT 討論
本次入院是因為患者“施行了 5 次甲狀旁腺癌手術后持續高血鈣 8 個月余”。患者第 5 次手術后血 PTH 和血鈣未降至正常而逐漸升高，并于第 5 次手術后 4 個月及 8 個月行頸部 CT、頭顱、頸部和腹部 MRI 等檢查，均沒有發現轉移或復發。本次入院后再次行頸部超聲、頸部 MRI、全身骨掃描等檢查未發現轉移或復發；行纖維喉鏡和胃鏡檢查未發現喉、氣管及食管內腫瘤浸潤。給予補液、利尿、降鈣素（鮭魚降鈣素 100 U，1 次/d，皮下注射）等處理，血鈣下降不理想，且患者納差、惡心、嘔吐等癥狀較重。由于患者癥狀較重，且臨床懷疑腫瘤復發，而復發腫瘤定位診斷困難和治療困難，入院后 1 周組織院內 MDT 討論。
2.1 影像學科醫生
我院影像學科何波副主任醫師認為：患者有反復頸部腫瘤復發的病史，根據患者目前的癥狀和實驗室檢查結果應高度懷疑頸部腫瘤的復發，但數次頸部 CT 和 MRI 檢查均未在頸部發現復發病灶；由于第 5 次手術后 4 個月的胸部 CT 檢查沒有發現肺部和縱隔的復發，本次與上一次復查相隔 4 個月，應警惕胸部復發或全身其他部位的轉移，建議進一步行 PET-CT 檢查，若有陽性發現可再行相應部位的 MRI 或 CT 檢查。
2.2 核醫學科醫生
我院核醫學科朱高紅主任醫師認為：該患者甲狀旁腺癌診斷明確，經過數次手術和放療，血清 PTH 和血鈣持續升高，支持腫瘤復發。盡管多次復發時均行甲狀旁腺 99Tcm-MIBI 顯像，頸部均未見 MIBI 親和灶，第 2 次復發時曾行 PET-CT 檢查也沒有發現葡萄糖高代謝灶，可能是由于檢查前準備不充分導致假陰性。患者有肺轉移史，應考慮存在全身轉移的可能，建議再次行 PET-CT 和全身 99Tcm-MIBI 顯像檢查。
2.3 腫瘤放療科醫生
我院腫瘤放療科周華副主任醫師認為：該患者甲狀旁腺癌診斷明確，第 3 次手術后因腫瘤殘留行 35 次放療（總量 70 Gy）。放療后數次頸部 CT 和 MRI 檢查均沒有發現頸部復發，支持外放療對頸部殘留腫瘤治療的有效性。第 5 次手術治療后血清 PTH 和血鈣再次升高，支持腫瘤復發，應爭取復發病灶的定位診斷，根據復發腫瘤的定位情況決定下一步治療，應首選手術切除；若無法切除的局限性轉移或復發灶，可考慮繼續行放療；廣泛轉移時只能行探索性化療或靶向藥物治療。
2.4 內分泌科醫生
我院內分泌科徐玉善主任醫師認為：患者為甲狀旁腺癌多次手術后存在高 PTH 血癥、高鈣血癥、低磷血癥，不排外腫瘤復發或轉移，需積極進行定位診斷并實施針對腫瘤的有效治療。患者存在高鈣危象，納差、惡心、嘔吐等癥狀較重，與高血鈣有關，也不排除鮭魚降鈣素的副作用，調整鮭魚降鈣素為 50 U，3 次/d，皮下注射，可改善患者對鮭魚降鈣素的耐受性，同時加強補液和利尿處理，必要時血液透析。
2.5 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科程若川主任醫師認為：該患者經數年的治療已發展為難治性復發轉移性甲狀旁腺癌，應行進一步的全身影像學評估，若有可切除的病灶應首選外科切除，無法切除的孤立性病灶可考慮行放療；化療對甲狀旁腺癌效果較差，只能進行探索性化療或生物靶向治療。若治療失敗只能進行針對降血鈣的對癥處理。
3 圍手術期處理
3.1 進一步完善影像學檢查
3.1.1 PET-CT 全身顯像
頸部未見異常病灶，前上縱隔見一 1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm 大小的類圓形軟組織低密度結節（圖1k），邊界清，放射性攝取稍增高，最大標準攝取值為 3.4，1.5 h 時延遲顯像的最大標準攝取值為 3.6，3 h 時延遲顯像的最大標準攝取值為 3.2。右肺上葉后段、左肺下葉外基底段各見一長徑約 0.4 cm 的結節，無放射性攝取。
3.1.2 SPECT-CT 全身99Tcm-MIBI 顯像
頸部未見異常病灶，前上縱隔血管前間隙見一大小約 1.40 cm×0.98 cm×1.00 cm 類圓形低密度影（圖1l），對 MIBI 親和；左側上葉后段、左肺下葉背段、前內基底段和右肺下葉外基底段可見磨玻璃樣結節，大小分別約 1.17 cm×0.87 cm×0.81 cm、1.74 cm×0.60 cm×0.72 cm、1.20 cm×1.10 cm×0.92 cm、0.50 cm×0.60 cm×0.50 cm，對 MIBI 不親和。
3.1.3 胸部 MRI 平掃+增強+彌散加權成像
前縱隔見一長徑約 1.1 cm 大小等 T1、T2 信號結節，DWI 呈稍高信號（圖1m）。左肺下葉胸膜下見長徑約 0.7 cm 大小長 T2 信號類圓形結節（圖1n）。
3.2 控制高鈣危象
MDT 會診后給予患者靜脈補液 2 500 mL（氯化鈉 4.5 g+氯化鉀 4 g）、利尿（速尿 20 mg/d，靜脈推注）、鮭魚降鈣素（50 U，3 次/d，皮下注射）等處理，患者的惡心、嘔吐等癥狀稍改善，但血鈣仍高達 4.18～4.51 mmol/L，后給予唑來膦酸（4 mg，靜脈滴注，立刻），3 d 后血鈣降至 3.26 mmol/L。
3.3 治療決策
進一步的影像學評估支持前縱隔轉移、雙肺散在多發轉移可能，雙肺病灶無法切除，也無法進行放療。與患者充分溝通后，同意行胸腔鏡下縱隔轉移腫瘤切除，可迅速控制高鈣危象，也可以根據術后血 PTH 水平判斷肺內結節是否為轉移性病灶，術后行探索性化療。
4 手術及結果
4.1 手術情況
采用全麻插管（雙腔管），左側斜臥位、右上肢懸吊。右側腋前線第三肋間 2 cm 切口為主操作孔，右側腋中線第六肋間 1.5 cm 切口為觀察及輔助操作孔。行胸腔鏡下前縱隔轉移腫瘤切除術，主要步驟：切開縱隔胸膜，見腫瘤位于右前縱隔、左側無名靜脈和主動脈弓前方，呈結節樣生長，約 2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm 大小，質地硬，邊界清晰，與周圍組織無浸潤，用超聲刀沿腫瘤周圍切割，完整切除腫瘤。仔細止血，用溫蒸餾水和Ⅲ型碘伏水反復沖洗胸腔。右側腋中線第六肋間放置胸腔閉式引流管 1 根，右側腋前線第五肋間放置微創引流管 1 根。
4.2 手術結果
手術順利，術中失血量約 5 mL，術畢順利拔管，安全返回普通病房。
5 病理診斷
術中切除腫瘤約 2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm 大小，剖面呈灰白色均質、魚肉樣外觀（圖1o）。結合術后腫瘤組織切片 HE 染色和 PTH 免疫組織化學染色結果（圖1p–1q），診斷為縱隔轉移性甲狀旁腺癌。
6 術后隨訪
監測術后第 1 h、6 h、12 h、1 d、2 d、5 d 及 1 周、2 周、3 周和 4 周時的血鈣和 PTH 水平，結果見表2。術后第 2 天拔出胸腔閉式引流管，術后第 5 天拔出微創引流管并給予探索性化療（吡柔比星40 mg/m2，靜脈滴注）與奧沙利鉑（80 mg/m2，靜脈滴注）。術后第 7 天拆線出院。出院后給予口服骨化三醇治療（0.5 μg，1 次/d，口服）。術后 1 個月時復查胸部 CT 提示雙肺和左側胸膜轉移（圖1r–1t），患者拒絕繼續化療。至截稿時患者拒絕進一步檢查和治療。
表2
本次術后血鈣和 PTH 隨訪結果
7 討論
甲狀旁腺癌少見，其臨床特征與高功能甲狀旁腺瘤相似，又缺乏可靠的腫瘤標志物，術前 B 超、CT、99Tcm-MIBI 等影像學檢查甚至術中冰凍病理學檢查也難鑒別其良惡性[4]，由于其在初次診斷時很少發生淋巴結轉移[5]，因而在初始治療時往往按甲狀旁腺瘤治療，大約有 50% 的患者是在出現轉移或復發時才被確診。
7.1 手術治療
對于甲狀旁腺癌，徹底手術切除是目前唯一能治愈的手段[6]。標準的根治性手術是整塊切除甲狀旁腺癌和同側的甲狀腺，同時行中央組淋巴結清掃[7]，受浸潤的喉返神經也應一并切除[8]，手術中避免腫瘤破裂導致腫瘤殘留或種植。有文獻[8-10]報道，根治性手術較單純甲狀旁腺腫物切除術的復發率降低。本例患者在出現全身關節痛 2 年余才被診斷為“原發性甲狀旁腺功能亢進可能”，并在初次手術時發現甲狀旁腺腫瘤與喉返神經的浸潤關系，為了保留喉返神經功能，將喉返神經從腫瘤中剝離出來而可能導致了腫瘤的殘留，成為復發的根源。
甲狀旁腺癌的復發和轉移是臨床治療的又一挑戰。術后血清 PTH 可以作為標志物監測腫瘤的治療效果，復發時表現為血清 PTH 和血鈣升高。盡管 MIBI 掃描對甲狀旁腺腫瘤診斷的敏感性為 85%～100%，特異性達 100%[11]，但本病例復發時曾行 5 次頸部99Tcm-MIBI 掃描的結果均為陰性。CT 和 MRI 有助于遠處轉移灶的發現[7,12]，復發時 MRI 優于 CT[13]。PET-CT 檢查可以發現99Tcm-MIBI 掃描不顯影的病灶，但也存在一定的假陰性率[13-14]，僅作為其他影像學檢查的補充。這些影像學檢查各有優勢，也受檢查方式和技術因素的影響，復發時應充分借助這些影像學檢查來評估頸部復發和遠處轉移灶。本病例經歷了頸部復發和肺、縱隔的轉移，顯示出了這些檢查在評估復發時的優勢與不足，因此，應個體化應用，充分評估復發和轉移。
復發后積極再手術，以降低腫瘤負荷，能降低血清 PTH 和血鈣水平，從而減輕患者癥狀[15-16]。盡管復發后再手術對生存率沒有影響，可能增加手術并發癥，但能明顯延長患者生存時間[9]。本病例經歷了 3 次頸部復發手術、1 次肺轉移和 1 次縱隔轉移灶的切除，均可明顯控制高鈣血癥。因此，應積極手術治療頸部復發或遠處轉移灶[9, 17-18]。
7.2 非手術治療
由于缺乏隨機對照的臨床試驗，總體上認為非手術治療對甲狀旁腺癌的治療效果較差[6-7, 19]。但也有學者[19-21]認為輔助性放療可降低局部復發率。本病例在第 2 次頸部復發腫瘤姑息性切除后進行了外放療，經多重的影像學評估沒有發現頸部復發，也支持輔助性放療對腫瘤的局部治療作用。若該患者在第 1 次手術或首次復發再手術后就行外放療，就有可能不會因腫瘤持續存在而發生多次頸部復發、縱隔轉移和雙肺轉移。
目前并沒有發現對甲狀旁腺癌有效的化療方案。有學者[22]單獨用達卡巴津獲得了短期緩解的病例，也有學者[23]聯合氟尿嘧啶、環磷酰胺和達卡巴津治療轉移性甲狀旁腺癌而未顯示出對生存的獲益。最近有學者[24]嘗試索拉非尼治療無法切除的肺轉移病例取得了很好的效果。本病例行縱隔轉移腫瘤切除后血鈣和 PTH 顯著性降低，但沒有降至正常水平，支持肺轉移的存在，由于無法負擔索拉非尼的費用，只能嘗試輔助性化療，從隨訪結果看，吡柔比星（40 mg/m2，靜脈滴注）與奧沙利鉑（80 mg/m2，靜脈滴注）3 周 1 次的方案并沒有顯示出抑制腫瘤的作用。
7.3 控制高鈣血癥
由于甲狀旁腺癌是一種低度惡性的腫瘤，它的致死性主要是來自于高 PTH 血癥導致的高鈣血癥的代謝并發癥而非來自腫瘤本身[25]。
美國國家癌癥數據庫的資料顯示甲狀旁腺癌的 10 年生存率為 49%[5]，也有小樣本的數據顯示 10 年生存率為 77%[19]、局部復發后的生存期為 6 年、發生遠處轉移者的生存期為 4.5 年[26]。因此，對手術后復發或遠處轉移而放化療又失敗時，應積極控制腫瘤導致的高血鈣，以延長患者的生存期。
傳統的控制腫瘤導致的高血鈣治療包括補液和利尿，但效果相對較差。降鈣素是高鈣血癥的二線治療，通過抑制破骨活性和增加腎鈣排泄起作用。而雙膦酸鹽通過抑制破骨介導的骨再吸收和整體骨轉運，減少骨中鈣的骨骼流出，可以控制高鈣血癥，但不能使血鈣正常[7]。第 2 代含氮二磷酸藥物唑來膦酸的降血鈣作用比第 1 代雙膦酸鹽強。近年來，西那卡塞可抑制 PTH 分泌，也用于甲狀旁腺癌導致的高鈣血癥的治療，甚至聯合使用雙膦酸鹽治療[27]。以上這些藥物降血鈣治療是否能改善遠期預后仍有待于前瞻性研究加以證實。對藥物治療失敗的嚴重高鈣危象，血液透析可一定程度降低血鈣水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇艷軍負責病例資料的收集、整理和撰稿；趙煒負責完成胸腔鏡下縱隔轉移腫瘤切除術；朱高紅參與 MDT 討論、負責 PET-CT、99Tcm-MIBI 全身掃描和全身骨掃描；何波參與 MDT 討論、負責頸部和胸部 CT 和 MRI 檢查和影像解讀；徐玉善參與 MDT 討論并協助術前高鈣危象的處理；周華參與 MDT 討論并協助頸部放療療效判斷；錢軍協助患者住院期間的管理；張敏負責患者住院期間的護理工作；程若川參與 MDT 討論并負責病例資料的審核和論文修改工作。
倫理聲明：本研究通過了昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批。
志謝：感謝昆明醫科大學第一附屬醫院超聲醫學科彭娟、病理科倪海燕參與本病例的 MDT 討論；感謝超聲科朱梅為患者進行的超聲評估和 FNA 檢查；感謝核醫學科和影像學科為患者減免的費用。
