引用本文： 唐偉, 邱建國, 杜成友. 程序性死亡受體蛋白 1 單克隆抗體治療肝移植術后肝癌復發的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(9): 1122-1125. doi: 10.7507/1007-9424.201903097 復制
原發性肝癌是我國第 4 位常見惡性腫瘤和第 3 位腫瘤致死病因[1-2]。現階段，對于原發性肝癌的治療方式主要包括手術治療、化學治療、靶向治療以及近年來較為熱門的免疫治療等[3-4]。免疫治療是通過各種手段和方法增強機體自身的免疫功能從而達到殺傷腫瘤細胞的一種治療方式[5]，而免疫檢查點抑制劑便是其中備受關注的一類免疫治療藥物。免疫檢查點是機體免疫系統天然存在的一系列免疫抑制性信號通路[6]，通過對此類通路的抑制可達到免疫增強的治療作用，此即為免疫檢查點抑制劑的作用機理[7]。目前研究和應用較為廣泛的主要有細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD-1）通路。筆者現就 PD-1 通路抑制劑應用于肝移植術后肝癌復發患者的治療現狀做一總結。
1 PD-1 及 PD-1 單克隆抗體（簡稱“單抗” ）
PD-1 是人體一種重要的免疫抑制分子，它是屬于 CD28/CTLA-4 免疫球蛋白超家族成員的Ⅰ型跨膜糖蛋白[8-9]，最初是從凋亡的小鼠 T 細胞雜交瘤 2B4.11 克隆出來的[10]，其在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及誘導免疫耐受方面有重要作用[11]。
PD-1 主要表達于 T 細胞、B 細胞、活化的單核細胞及樹突狀細胞[12-14]。PD-1 的配體有兩個，即 PD-L1 和 PD-L2，它們均是免疫球蛋白超家族成員，前者主要表達于 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、骨髓間充質干細胞以及骨髓來源的肥大細胞[15-16]；后者主要表達于激活的樹突狀細胞、巨噬細胞、骨髓來源的肥大細胞、超過 50% 的腹膜 B1 細胞[17-18]。此外，人類許多腫瘤也可表達 PD-L1，可與抗原特異性 T 細胞表面高表達的 PD-1 結合從而抑制其增殖和細胞因子分泌并誘導其凋亡[19]，因而成為腫瘤細胞免疫逃逸的重要原因。PD-1 單抗正是針對這一信號通路的免疫治療藥物，它使得 PD-1與其配體不能結合，從而讓抗原特異性 T 細胞發揮其殺傷腫瘤細胞的作用，最終達到抗腫瘤的目的。有文獻[20]報道在晚期黑色素瘤患者中應用 PD-1 單抗治療后的客觀緩解率達 30%。目前，PD-1 單抗的代表藥物納武單抗及派姆單抗已被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準應用于晚期黑色素瘤的治療，其在原發性肝癌患者中的應用目前也處于研究中并取得了一定的成果[21]。
2 肝移植術后肝癌復發及其治療
肝移植術為各類終末期肝病的最佳選擇，我國接受肝移植手術的患者中近一半為肝癌患者[22]，根據米蘭標準選擇肝癌患者行肝移植術已使得其術后 5 年生存率接近良性肝病行肝移植術者[23]。然而，肝移植術后肝癌復發仍然是一個需要面對的問題。有文獻[24]報道，肝移植術后 5 年肝癌復發率達 20.0%～57.8%。對于肝移植術后肝癌復發患者的治療手段非常有限，主要包括對腫瘤的局部治療、全身綜合治療等[25]。
PD-1 單抗作為一種新興的通過增強自身機體免疫系統活性達到抗癌作用的藥物，是肝移植術后肝癌復發患者為數不多的選擇之一。然而許多事物都其兩面性，當這一屬于免疫增強類的藥物應用于肝移植術后需接受免疫抑制治療的患者時，這一問題顯得尤為突出，如增強的機體免疫力導致的是對腫瘤的抑制作用還是對移植肝的排斥反應？如何權衡免疫增強藥物及免疫抑制劑的使用？這些問題也是目前對于肝移植術后患者應用 PD-1 單抗治療存在巨大爭議的主要原因。
3 肝移植術后肝癌復發患者使用 PD-1 單抗的現狀
目前，國內外關于肝移植術后肝癌復發患者使用 PD-1 單抗治療的文獻為數不多，現將文獻報道的幾例病例做一分析，病例報道見表1。
表1
肝移植術后肝癌復發應用 PD-1 單抗治療患者匯總
第 1 例[26]是來自美國加州大學洛杉磯分校美泰兒童醫院兒科的 20 歲男性患者，16 歲時被診斷為肝細胞肝癌，其病灶分布于肝左右葉并累及門靜脈。在予以了 5 個療程的吉西他濱和奧沙利鉑化療后患者接受了肝移植術，術后輔以索拉非尼治療。手術后 3 年時患者復查胸部 CT 提示雙肺結節、肺門及氣管旁淋巴結腫大，病理檢查結果提示為轉移性肝細胞肝癌。在進行了一次失敗的卡培他濱單藥治療后，患者接受了 1 次/2 周的納武單抗治療，同時口服西羅莫司抗排斥治療。在第 2 次納武單抗治療后的第 3 天，患者開始出現右上腹痛、發熱、黃疸、發熱、咳嗽等癥狀，查肝功能：AST 377 U/L，ALT 373 U/L，總膽紅素 12.9 mg/dL；肝臟活檢提示急慢性 T 細胞及抗體介導的排斥反應。該患者在出現排斥反應 3 周后最終死于爆發性肝功能衰竭。
第 2 例[26]同為來自美國加州大學洛杉磯分校美泰兒童醫院的 14 歲男性患兒，11 歲時被診斷為肝細胞肝癌，其為單發病灶累及肝左右葉、肝門及門靜脈，在 4 個療程的索拉非尼、阿霉素及順鉑治療后接受了肝移植手術，術后輔以索拉非尼治療。手術后 1 年，患者復查甲胎蛋白升高，胸片示雙肺多發結節，病理檢查結果提示轉移性肝細胞肝癌。在 18 個療程吉西他濱及奧沙利鉑化療后，患者接受了 1 次/2 周的納武單抗免疫療法，同時口服他克莫司抗排斥治療。在第 1 次給藥后 1 周，患者開始出現發熱、腹痛、黃疸及腹瀉的癥狀，查肝功能示：AST 379 U/L，ALT 434 U/L，總膽紅素 4.7 mg/dL。肝臟活檢提示 T 細胞及抗體介導的排斥反應。患者在出現排斥反應 4 周后死于爆發性肝功能衰竭。
第 3 例[27]是 1 例 70 歲男性患者，2008 年因肝硬化及肝細胞肝癌行肝移植術，術后口服他克莫司抗排斥治療。2014 年患者復查提示腹膜后淋巴結腫大，活檢證實為轉移性肝細胞肝癌，隨后進行了 4 個療程的索拉非尼靶向治療、卡培他濱化療及放療，腫瘤負荷明顯減輕。2016 年患者接受了派姆單抗治療，劑量為 2 mg/kg，并將他克莫司劑量減量為原來的 50%。治療過程中肝功能檢查未見明顯異常，但患者最終因治療效果欠佳疾病進展而死亡，隨后的病理檢查結果未見移植器官的排斥反應現象。
第 4 例[28]是 1 例 57 歲的男性患者，2008 年被診斷為肝細胞肝癌，此前有 20 余年慢性乙肝病史，隨后進行了 9 次經肝動脈化療栓塞及 5 次射頻消融術，并在 2012 年接受了活體肝移植，術后免疫抑制方案為他克莫司、嗎替麥考酚酯及類固醇藥物。患者 2015 年復查發現肺部多發結節，活檢提示為肝細胞肝癌，隨后其免疫抑制方案增加了雷帕霉素，并將他克莫司血藥濃度降低為 2～3 μg/L，同時開始了索拉非尼靶向治療。后因治療效果不佳，患者接受了派姆單抗免疫治療，方案為 1 次/3 周，每次劑量為 200 mg，同時繼續使用索拉非尼治療。3 個月后，患者肺部影像學檢查提示病灶完全緩解，治療期間未發生任何副反應或移植器官排斥反應。
第 5 例[29]是 1 例 41 歲男性患者，其既往醫源性感染了慢性丙肝及艾滋病，在被診斷為肝細胞肝癌 16 個月后接受了肝移植術，同時口服他克莫司抗排斥治療，術后 11 個月時復查提示腫瘤復發，并經病理學檢查結果證實。患者之后進行了經肝動脈化療栓塞術及射頻消融術治療，并做了腎上腺轉移瘤切除手術。隨后患者開始了納武單抗治療，劑量為 3 mg/kg，每 2 周給藥 1 次，并將他克莫司血藥濃度調整為 2.5 μg/L，患者總共接受了 15 個周期的治療，未發生移植器官的排斥反應，患者最終因治療效果不佳死于疾病的進展。
第 6 例[30]是由我國中山大學附屬第三醫院報道的 1 例 48 歲男性患者，因肝細胞肝癌行肝移植術，免疫抑制方案為他克莫司，術后近 6 個月多次隨訪肝功能均正常，肝臟影像學未發現明顯的肝內外膽管擴張。患者術后 4 個月復查發現肺部多發轉移灶，遂加用西羅莫司 2 mg/d，術后 12 個月接受了派姆單抗治療，劑量為 120 mg，給藥后第 5 天出現尿黃伴皮膚瘙癢，隨后查肝功能示：AST 490 U/L，ALT 532 U/L，總膽紅素 51 μmol/L，腹部影像學提示膽管吻合口狹窄，肝內膽管輕中度擴張，肝臟穿刺活檢考慮為輕至中度的急性排斥反應，最終診斷為急性免疫性肝炎，經積極治療患者未發生致死性排斥反應，但肝功能持續異常。
以上為目前檢索到的國內外文獻報道的 6 例肝移植術后肝細胞肝癌復發患者應用 PD-1 單抗治療的病例，其中 1 例患者接受治療后達到肺部轉移病灶的完全緩解，治療期間無副反應及排斥反應的發生，2 例患者接受治療后因效果不佳死于疾病進展但無移植肝發生排斥反應的證據，3 例患者發生了移植肝排斥反應且其中 2 例因嚴重的急性排斥反應死于爆發性肝功能衰竭。
4 小結與展望
PD-1 單抗是一種針對人體內 PD-1 蛋白并阻斷其信號通路的免疫治療藥物，它通過改變由腫瘤細胞介導的機體對于腫瘤細胞的免疫耐受，恢復人體自身免疫系統的抗腫瘤作用從而達到治療目的[31]。
對于肝移植術后患者，因 PD-1 單抗的免疫增強效果與移植狀態的免疫抑制需要之間的矛盾以及腫瘤免疫治療在肝移植術后患者的可行性缺乏大量的臨床研究，故其有效性及安全性尚不確定，可能存在治療無效甚至誘發嚴重的移植物排斥反應導致移植物的丟失，這一嚴峻問題制約了此類藥物對于該類患者的應用。
相較于 PD-1 單抗，同為免疫增強劑的 CTLA-4 單抗卻較少發生排斥反應與移植物的丟失[32]，這似乎與 PD-1 信號通路之于移植物免疫耐受的誘導與維持的重要作用有密切關系[33-34]，這也是目前對于 PD-1 單抗的應用慎之又慎的原因。
對于同為實體器官移植手術的腎移植領域，有相關文獻[35]報道，在腎移植術后患者應用 PD-1 抑制劑之前，預先應用糖皮質激素治療，可能起到阻止排斥反應發生的作用。同理，在肝移植術后患者中，應用 PD-1 單抗的同時合理使用他克莫司等抗排斥藥物或許同樣可以達到防止排斥反應發生的作用，但這樣又會妨礙 PD-1 單抗的抗腫瘤活性，如何在二者之間取得平衡是一個亟待解決的問題。從本次搜集到的有限病例可以得到提示，移植時間長、年齡偏大的肝移植術后肝癌復發患者應用 PD-1 單抗治療時發生移植器官排斥反應可能性較小。然而，患者的性別、年齡、機體免疫狀態、移植時間、移植肝功能狀態、PD-1 單抗的給藥方案、免疫抑制方案等在決定肝移植術后肝癌復發患者應用 PD-1 單抗時是否發生排斥反應方面扮演何種角色，尚需大量臨床研究去探索、發現。
免疫檢查點抑制劑是一種很有前景的免疫治療方法，但其在肝移植術后肝癌復發患者的應用仍需謹慎對待，如何使此類藥物選擇性地增強人體抗腫瘤能力的同時維持機體對于移植物的免疫耐受，是一個值得研究的熱點問題。
總之，現階段對于肝移植術后患者，在使用 PD-1 單抗過程中，必須嚴密監測其肝功能狀況，警惕可能發生的移植器官急性排斥反應。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐偉、邱建國參與了文章的起草及修改和表格的制作；杜成友對文章進行了審閱。
原發性肝癌是我國第 4 位常見惡性腫瘤和第 3 位腫瘤致死病因[1-2]。現階段，對于原發性肝癌的治療方式主要包括手術治療、化學治療、靶向治療以及近年來較為熱門的免疫治療等[3-4]。免疫治療是通過各種手段和方法增強機體自身的免疫功能從而達到殺傷腫瘤細胞的一種治療方式[5]，而免疫檢查點抑制劑便是其中備受關注的一類免疫治療藥物。免疫檢查點是機體免疫系統天然存在的一系列免疫抑制性信號通路[6]，通過對此類通路的抑制可達到免疫增強的治療作用，此即為免疫檢查點抑制劑的作用機理[7]。目前研究和應用較為廣泛的主要有細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD-1）通路。筆者現就 PD-1 通路抑制劑應用于肝移植術后肝癌復發患者的治療現狀做一總結。
1 PD-1 及 PD-1 單克隆抗體（簡稱“單抗” ）
PD-1 是人體一種重要的免疫抑制分子，它是屬于 CD28/CTLA-4 免疫球蛋白超家族成員的Ⅰ型跨膜糖蛋白[8-9]，最初是從凋亡的小鼠 T 細胞雜交瘤 2B4.11 克隆出來的[10]，其在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及誘導免疫耐受方面有重要作用[11]。
PD-1 主要表達于 T 細胞、B 細胞、活化的單核細胞及樹突狀細胞[12-14]。PD-1 的配體有兩個，即 PD-L1 和 PD-L2，它們均是免疫球蛋白超家族成員，前者主要表達于 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、骨髓間充質干細胞以及骨髓來源的肥大細胞[15-16]；后者主要表達于激活的樹突狀細胞、巨噬細胞、骨髓來源的肥大細胞、超過 50% 的腹膜 B1 細胞[17-18]。此外，人類許多腫瘤也可表達 PD-L1，可與抗原特異性 T 細胞表面高表達的 PD-1 結合從而抑制其增殖和細胞因子分泌并誘導其凋亡[19]，因而成為腫瘤細胞免疫逃逸的重要原因。PD-1 單抗正是針對這一信號通路的免疫治療藥物，它使得 PD-1與其配體不能結合，從而讓抗原特異性 T 細胞發揮其殺傷腫瘤細胞的作用，最終達到抗腫瘤的目的。有文獻[20]報道在晚期黑色素瘤患者中應用 PD-1 單抗治療后的客觀緩解率達 30%。目前，PD-1 單抗的代表藥物納武單抗及派姆單抗已被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準應用于晚期黑色素瘤的治療，其在原發性肝癌患者中的應用目前也處于研究中并取得了一定的成果[21]。
2 肝移植術后肝癌復發及其治療
肝移植術為各類終末期肝病的最佳選擇，我國接受肝移植手術的患者中近一半為肝癌患者[22]，根據米蘭標準選擇肝癌患者行肝移植術已使得其術后 5 年生存率接近良性肝病行肝移植術者[23]。然而，肝移植術后肝癌復發仍然是一個需要面對的問題。有文獻[24]報道，肝移植術后 5 年肝癌復發率達 20.0%～57.8%。對于肝移植術后肝癌復發患者的治療手段非常有限，主要包括對腫瘤的局部治療、全身綜合治療等[25]。
PD-1 單抗作為一種新興的通過增強自身機體免疫系統活性達到抗癌作用的藥物，是肝移植術后肝癌復發患者為數不多的選擇之一。然而許多事物都其兩面性，當這一屬于免疫增強類的藥物應用于肝移植術后需接受免疫抑制治療的患者時，這一問題顯得尤為突出，如增強的機體免疫力導致的是對腫瘤的抑制作用還是對移植肝的排斥反應？如何權衡免疫增強藥物及免疫抑制劑的使用？這些問題也是目前對于肝移植術后患者應用 PD-1 單抗治療存在巨大爭議的主要原因。
3 肝移植術后肝癌復發患者使用 PD-1 單抗的現狀
目前，國內外關于肝移植術后肝癌復發患者使用 PD-1 單抗治療的文獻為數不多，現將文獻報道的幾例病例做一分析，病例報道見表1。
表1
肝移植術后肝癌復發應用 PD-1 單抗治療患者匯總
第 1 例[26]是來自美國加州大學洛杉磯分校美泰兒童醫院兒科的 20 歲男性患者，16 歲時被診斷為肝細胞肝癌，其病灶分布于肝左右葉并累及門靜脈。在予以了 5 個療程的吉西他濱和奧沙利鉑化療后患者接受了肝移植術，術后輔以索拉非尼治療。手術后 3 年時患者復查胸部 CT 提示雙肺結節、肺門及氣管旁淋巴結腫大，病理檢查結果提示為轉移性肝細胞肝癌。在進行了一次失敗的卡培他濱單藥治療后，患者接受了 1 次/2 周的納武單抗治療，同時口服西羅莫司抗排斥治療。在第 2 次納武單抗治療后的第 3 天，患者開始出現右上腹痛、發熱、黃疸、發熱、咳嗽等癥狀，查肝功能：AST 377 U/L，ALT 373 U/L，總膽紅素 12.9 mg/dL；肝臟活檢提示急慢性 T 細胞及抗體介導的排斥反應。該患者在出現排斥反應 3 周后最終死于爆發性肝功能衰竭。
第 2 例[26]同為來自美國加州大學洛杉磯分校美泰兒童醫院的 14 歲男性患兒，11 歲時被診斷為肝細胞肝癌，其為單發病灶累及肝左右葉、肝門及門靜脈，在 4 個療程的索拉非尼、阿霉素及順鉑治療后接受了肝移植手術，術后輔以索拉非尼治療。手術后 1 年，患者復查甲胎蛋白升高，胸片示雙肺多發結節，病理檢查結果提示轉移性肝細胞肝癌。在 18 個療程吉西他濱及奧沙利鉑化療后，患者接受了 1 次/2 周的納武單抗免疫療法，同時口服他克莫司抗排斥治療。在第 1 次給藥后 1 周，患者開始出現發熱、腹痛、黃疸及腹瀉的癥狀，查肝功能示：AST 379 U/L，ALT 434 U/L，總膽紅素 4.7 mg/dL。肝臟活檢提示 T 細胞及抗體介導的排斥反應。患者在出現排斥反應 4 周后死于爆發性肝功能衰竭。
第 3 例[27]是 1 例 70 歲男性患者，2008 年因肝硬化及肝細胞肝癌行肝移植術，術后口服他克莫司抗排斥治療。2014 年患者復查提示腹膜后淋巴結腫大，活檢證實為轉移性肝細胞肝癌，隨后進行了 4 個療程的索拉非尼靶向治療、卡培他濱化療及放療，腫瘤負荷明顯減輕。2016 年患者接受了派姆單抗治療，劑量為 2 mg/kg，并將他克莫司劑量減量為原來的 50%。治療過程中肝功能檢查未見明顯異常，但患者最終因治療效果欠佳疾病進展而死亡，隨后的病理檢查結果未見移植器官的排斥反應現象。
第 4 例[28]是 1 例 57 歲的男性患者，2008 年被診斷為肝細胞肝癌，此前有 20 余年慢性乙肝病史，隨后進行了 9 次經肝動脈化療栓塞及 5 次射頻消融術，并在 2012 年接受了活體肝移植，術后免疫抑制方案為他克莫司、嗎替麥考酚酯及類固醇藥物。患者 2015 年復查發現肺部多發結節，活檢提示為肝細胞肝癌，隨后其免疫抑制方案增加了雷帕霉素，并將他克莫司血藥濃度降低為 2～3 μg/L，同時開始了索拉非尼靶向治療。后因治療效果不佳，患者接受了派姆單抗免疫治療，方案為 1 次/3 周，每次劑量為 200 mg，同時繼續使用索拉非尼治療。3 個月后，患者肺部影像學檢查提示病灶完全緩解，治療期間未發生任何副反應或移植器官排斥反應。
第 5 例[29]是 1 例 41 歲男性患者，其既往醫源性感染了慢性丙肝及艾滋病，在被診斷為肝細胞肝癌 16 個月后接受了肝移植術，同時口服他克莫司抗排斥治療，術后 11 個月時復查提示腫瘤復發，并經病理學檢查結果證實。患者之后進行了經肝動脈化療栓塞術及射頻消融術治療，并做了腎上腺轉移瘤切除手術。隨后患者開始了納武單抗治療，劑量為 3 mg/kg，每 2 周給藥 1 次，并將他克莫司血藥濃度調整為 2.5 μg/L，患者總共接受了 15 個周期的治療，未發生移植器官的排斥反應，患者最終因治療效果不佳死于疾病的進展。
第 6 例[30]是由我國中山大學附屬第三醫院報道的 1 例 48 歲男性患者，因肝細胞肝癌行肝移植術，免疫抑制方案為他克莫司，術后近 6 個月多次隨訪肝功能均正常，肝臟影像學未發現明顯的肝內外膽管擴張。患者術后 4 個月復查發現肺部多發轉移灶，遂加用西羅莫司 2 mg/d，術后 12 個月接受了派姆單抗治療，劑量為 120 mg，給藥后第 5 天出現尿黃伴皮膚瘙癢，隨后查肝功能示：AST 490 U/L，ALT 532 U/L，總膽紅素 51 μmol/L，腹部影像學提示膽管吻合口狹窄，肝內膽管輕中度擴張，肝臟穿刺活檢考慮為輕至中度的急性排斥反應，最終診斷為急性免疫性肝炎，經積極治療患者未發生致死性排斥反應，但肝功能持續異常。
以上為目前檢索到的國內外文獻報道的 6 例肝移植術后肝細胞肝癌復發患者應用 PD-1 單抗治療的病例，其中 1 例患者接受治療后達到肺部轉移病灶的完全緩解，治療期間無副反應及排斥反應的發生，2 例患者接受治療后因效果不佳死于疾病進展但無移植肝發生排斥反應的證據，3 例患者發生了移植肝排斥反應且其中 2 例因嚴重的急性排斥反應死于爆發性肝功能衰竭。
4 小結與展望
PD-1 單抗是一種針對人體內 PD-1 蛋白并阻斷其信號通路的免疫治療藥物，它通過改變由腫瘤細胞介導的機體對于腫瘤細胞的免疫耐受，恢復人體自身免疫系統的抗腫瘤作用從而達到治療目的[31]。
對于肝移植術后患者，因 PD-1 單抗的免疫增強效果與移植狀態的免疫抑制需要之間的矛盾以及腫瘤免疫治療在肝移植術后患者的可行性缺乏大量的臨床研究，故其有效性及安全性尚不確定，可能存在治療無效甚至誘發嚴重的移植物排斥反應導致移植物的丟失，這一嚴峻問題制約了此類藥物對于該類患者的應用。
相較于 PD-1 單抗，同為免疫增強劑的 CTLA-4 單抗卻較少發生排斥反應與移植物的丟失[32]，這似乎與 PD-1 信號通路之于移植物免疫耐受的誘導與維持的重要作用有密切關系[33-34]，這也是目前對于 PD-1 單抗的應用慎之又慎的原因。
對于同為實體器官移植手術的腎移植領域，有相關文獻[35]報道，在腎移植術后患者應用 PD-1 抑制劑之前，預先應用糖皮質激素治療，可能起到阻止排斥反應發生的作用。同理，在肝移植術后患者中，應用 PD-1 單抗的同時合理使用他克莫司等抗排斥藥物或許同樣可以達到防止排斥反應發生的作用，但這樣又會妨礙 PD-1 單抗的抗腫瘤活性，如何在二者之間取得平衡是一個亟待解決的問題。從本次搜集到的有限病例可以得到提示，移植時間長、年齡偏大的肝移植術后肝癌復發患者應用 PD-1 單抗治療時發生移植器官排斥反應可能性較小。然而，患者的性別、年齡、機體免疫狀態、移植時間、移植肝功能狀態、PD-1 單抗的給藥方案、免疫抑制方案等在決定肝移植術后肝癌復發患者應用 PD-1 單抗時是否發生排斥反應方面扮演何種角色，尚需大量臨床研究去探索、發現。
免疫檢查點抑制劑是一種很有前景的免疫治療方法，但其在肝移植術后肝癌復發患者的應用仍需謹慎對待，如何使此類藥物選擇性地增強人體抗腫瘤能力的同時維持機體對于移植物的免疫耐受，是一個值得研究的熱點問題。
總之，現階段對于肝移植術后患者，在使用 PD-1 單抗過程中，必須嚴密監測其肝功能狀況，警惕可能發生的移植器官急性排斥反應。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐偉、邱建國參與了文章的起草及修改和表格的制作；杜成友對文章進行了審閱。
