引用本文： 賴澤如, 阮梓康, 陳國良, 車斯堯. 術前膽道引流在胰十二指腸切除術患者中的臨床應用價值探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 696-701. doi: 10.7507/1007-9424.201812081 復制
惡性梗阻性黃疸患者術前血清膽紅素升高，會造成肝腎功能、心功能及凝血功能異常，并致使消化功能不全，影響脂肪和脂溶性維生素的吸收，可能造成免疫系統損傷和腸道菌群位移，甚至出現內毒素血癥、肝腎綜合征等并發癥[1-2]。Whipple 在 1935 年就提出了根治性手術前行減黃處理，但普通外科發展至今（2019 年），關于惡性梗阻性黃疸術前是否常規膽道引流一直爭論不休。有研究[3-4]認為，術前膽道引流可改善肝功能，提高患者營養狀況，改善患者免疫狀態，進而使患者的手術耐受性提高，減少術后并發癥的發生。也有研究[5]認為，術前膽道引流不但不會減低外科手術風險，還可能增加術后并發癥的發生。本研究主要探討惡性梗阻性黃疸患者行術前膽道引流的臨床價值并分析其對術后并發癥的影響。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
病例入選標準：臨床診斷為膽總管下端或者胰頭部惡性占位。排除標準：① 膽道高位梗阻病例及膽道低位良性疾病梗阻病例；② 年齡<18 歲或大于 85 歲。
本研究回顧性收集了 2006 年 6 月至 2018 年6 月期間于廣東醫科大學附屬高州市人民醫院肝膽外科接受胰十二指腸切除術的 101 例患者，所有患者均施行傳統胰十二指腸切除術，吻合方法為 Child 法。其中男 55 例，年齡（56±11）歲，女 46 例，年齡（58±14）歲；入院時肝功能分級：A 級 33 例，B 級 66 例，C 級 2 例；術后病理組織學檢查提示惡性腫瘤來源于胰頭 61 例，壺腹部 19 例，膽管下端 14 例，十二指腸 7 例。
依據膽紅素水平將患者分為膽紅素正常組 27 例及膽紅素異常組 74 例，膽紅素異常組再依據是否術前引流分為未引流組 43 例，引流組 31 例。膽紅素正常組、引流組和未引流組患者的性別、年齡、體質量指數、凝血酶原時間、伴發高血壓和糖尿病情況，以及腫瘤直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05），但入院時未引流組及引流組患者的肝功能情況較膽紅素正常組差（P<0.05），具體見表 1。本組所有患者都簽署了手術知情同意書，且本研究經過了廣東醫科大學附屬高州市人民醫院倫理委員會批準（GYLLPJ-2019001)。
表1
3 組患者的臨床資料比較
1.2 術前膽道引流方法
引流組的膽道引流方式均為經皮肝穿刺膽道外引流（PTCD）[6]，當患者總膽紅素>200 mmol/L，同時合并膽管炎或肝酶升高超過 120 U/L 時，由經驗豐富的高年資醫師在 B 超引導下或介入下執行 PTCD 操作，穿刺后均預防性使用抗生素，減黃后只要連續 2 周血總膽紅素平均每周遞減 30%以上即安排手術[7-8]。引流組患者的引流時間為（13±5）d。
1.3 觀察指標
① 引流效果。② 實施手術以及完成情況：手術時間、術中出血量、術后住院時間等。③ 術后情況：恢復情況（一般情況、肝功恢復情況、凝血功能恢復情況等）。④ 并發癥發生情況：這是主要觀察指標，本研究主要通過分析比較膽紅素正常組、未引流組和引流組的并發癥綜合指數（CCI）[9]來說明術前減黃與并發癥嚴重情況的關系。CCI 是最近基于經濟學“風險操作指數”聯合 Clavien-Dindo 并發癥分級[10]而新提出的并發癥衡量標尺，通過由 0～100 的得分來區分所涵蓋的手術并發癥情況，并能避免 Clavien-Dindo 并發癥分級中只包括嚴重術后并發癥的缺點。CCI 得分為 0 意味著患者術后沒有并發癥，而得分為 100 提示患者死亡。CCI 能綜合多個并發癥的嚴重程度，其結果可以通過 www.assessurgery.com 計算獲得。本研究的術后并發癥根據國際胰瘺研究組定義的胰瘺（術后第 3 天引流液中淀粉酶含量高于血清正常淀粉酶含量上限的 3 倍以上）[11]，將其分為 A、B 及 C 3 個臨床等級；此外術后并發癥還包括術后胃排空延遲、吻合口出血、腹腔臟器出血、膽汁漏、肺部并發癥、臟器功能衰竭等，均按照最新指南劃分嚴重程度[12]。
1.4 統計學方法
采用 GrahPad Prism 6 軟件進行統計分析。計數資料的統計方法采用成組 χ2檢驗；計量資料先進行正態分布以及方差齊性檢驗，滿足方差分析條件者采用方差分析，不滿足者采用秩和檢驗，并進行兩兩比較（Tukey’s 法）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 引流效果
引流組的 31 例膽道引流患者術前的總膽紅素均>200 mmol/L，其中 21 例（67.7%）合并肝功能異常（ALT>120 U/L），10 例（32.3%）合并膽管炎。引流組中有 23 例患者經膽道引流后肝功能改善明顯，6 例肝功能無明顯改善，1 例因引流不暢重新置管引流，1 例因減黃失敗患者家屬拒絕再次置管而選擇手術。引流組患者的總體減黃效果理想。
2.2 實施手術以及完成情況
3 組患者的術中失血量、術中輸血量、手術時間和術后住院情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），而引流組術前的肝功能分級優于未引流組（P=0.02），見表 2。
表2
3 組患者的術前和術中情況比較
2.3 術后并發癥情況
本研究中，膽紅素正常組、未引流組和引流組的胰瘺、胃排空延遲、吻合口出血、腹腔感染/膿腫及胸腔積液情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 3 組的膽汁漏發生情況、肺部感染情況和 CCI 值比較差異均有統計學意義（P<0.05），具體見表 3。膽紅素正常組的膽汁漏發生率和肺部感染發生率均低于未引流組（P<0.053），但引流組與未引流組的膽汁漏發生率和肺部感染發生率比較差異則無統計學意義（P>0.05）；在 CCI 方面，未引流組的 CCI 值高于膽紅素正常組和引流組，差異有統計學意義（P<0.05），但膽紅素正常組和引流組的 CCI 值比較差異無統計學意義（P>0.05）。其中，胰瘺和膽汁漏經加強引流、抑制消化液等保守治療后在 20～108 d 內痊愈；胃排空障礙隨胃腸功能恢復后逐漸好轉；腹腔感染/膿腫與肺部感染經加強抗感染后，除 1 例患者感染持續加重致多臟器功能衰竭死亡，其余均被控制；未引流組有 3 例胸腔積液需穿刺引流，其余經保守治療后治愈；引流組中1 例因為吻合口出血而需再次全麻手術干預，而未引流組中 2 例出現吻合口出血者經保守或者胃鏡干預后控制良好。
表3
3 組患者的術后并發癥比較
膽紅素正常組無死亡病例出現；未引流組死亡 2 例，其中 1 例因術后肝功能衰竭死亡，另 1 例因術后多臟器功能衰竭死亡，死亡率為 4.6%；引流組中 1 例因腹腔出血死亡，1 例因多臟器功能衰竭搶救無效死亡，死亡率為 6.4%。3 組的死亡率比較差異無統計學意義（P=0.43），見表 3。
2.4 術后恢復情況
繪制術前，術后第 1、3、5 及 7 天患者各實驗室指標的趨勢圖（圖 1）可見，膽紅素正常組、未引流組和引流組 3 組的凝血酶原時間、血紅蛋白及血清白蛋白在術后第 1、3、5 及 7 天均較術前無明顯升降，而白細胞計數在術后第 1 天升高后總體保持在較高水平；膽紅素正常組與膽道引流組的谷丙轉氨酶（AST）和谷草轉氨酶（ALT）在術后 7 d 內逐漸恢復正常，而未引流組則恢復較慢；未引流組和引流組的總膽紅素下降趨勢緩慢，且基線明顯高于膽紅素正常組。具體見圖 1。
圖1
示 3 組患者的 ALT、AST、總膽紅素、凝血酶原時間、血清白蛋白、血紅蛋白及白細胞計數的變化趨勢
a：ALT；b：AST；c：總膽紅素；d：凝血酶原時間；e：血清白蛋白；f：血紅蛋白；g：白細胞計數
3 討論
梗阻性黃疸常致腸腔內膽鹽減少，由此將減弱膽鹽對腸道內微生物群的抑制作用。同時腸道生態學環境破壞引起腸黏膜通透性增加，削弱了其屏障作用，從而使腸道細菌發生易位，引發全身或門脈局部的炎癥反應，最終造成患者心、肝、腎臟功能受損以及凝血功能障礙，增加患者術后感染的發生概率[13-16]。
Lygidakis 等[17]通過前期隨機對照試驗發現，術前未引流患者的住院死亡率明顯高于膽道引流組，并認為術前膽道引流可減少并發癥的發生。然而近年來相關薈萃分析[18]發現，術前膽道引流在主要并發癥發生率及死亡率方面與無膽道引流者相比并無顯著優勢。Singhirunnusorn 等[19]分析了 100 例行胰十二指腸切除患者的臨床資料，發現減黃組和非減黃組患者的主要并發癥發生率（42% 比 35%）及嚴重并發癥發生率（37% 比 32.8%）比較并沒有顯著差異，并且在住院死亡率及各并發癥發生率（如術后胰瘺、膽汁漏、胃排空延遲、腹腔積液、傷口感染、再次手術等）方面也無顯著差異。有研究者[20-21]認為，術前膽道引流有其自身風險，如胰腺炎、膽管炎、膽道穿孔、胃腸道穿孔等，且許多膽道引流患者的膽汁培養往往為陽性，與感染相關的并發癥發生率往往明顯升高。因此術前膽道引流與否目前仍爭執不斷，國內外同行仍在積極探索。
本研究中創新性使用 Ksenija Slankamenac 提出的 CCI 作為惡性梗阻性黃疸患者術后評估并發癥嚴重程度的標準，研究發現，經術前膽道引流后其并發癥發生嚴重程度明顯降低，其 CCI 得分顯著低于未引流組。Slankamenac 等[22]在回顧研究多個 RCT 研究的并發癥情況時，使用 CCI 重新評估其并發癥情況，結果發現，CCI 較傳統“嚴重并發生癥”終點的評估更加準確。此外，本研究單獨對比了引流組與非引流組患者術后胰瘺、腹腔感染、吻合口出血、胃排空延遲及胸腔積液并發癥的發生情況，發現 2 組上述并發癥發生率并無顯著差異，這與 El Nakeeb 等[23]的報道一致。此外，本研究結果顯示，術前膽道引流組的 CCI 值為 22.6，未引流組為 30.8，且 2 組的并發癥發生嚴重程度有顯著差異（P<0.05）。這較單獨采用 Clavien-Dindo 并發癥分級評估時差異更加明顯，其原因可能與單獨采用 Clavien-Dindo 并發癥分級評估并發癥發生嚴重程度時往往容易忽略更低程度并發癥在術后所占的權重有關，而 CCI 則更能全面綜合評估術后整體并發癥的發生。Kim 等[24]在對腹部腫瘤手術術后并發癥嚴重程度的對比研究（CCI 比 Clavien-Dindo 并發癥）中發現，CCI 對腹部手術后并發癥發生情況的評估更加敏感。當然，也有學者[25]認為，惡性梗阻性黃疸術后并發癥的發生與患者術前肝功能相關。本研究中引流組患者經充分膽道引流后肝功能顯著改善，這可能與肝細胞在梗阻性黃疸早期的超微結構變化損害是可逆的有關，由于主要的細胞器結構并沒有受到破壞，溶酶體吞噬的膽色素就可以排出細胞外，脂質和糖原貯積也可以被解除[26]，同時這可能也是膽道引流組并發癥嚴重程度較未引流組顯著降低的原因。
綜上所述，術前合并高膽紅素血癥、膽管炎及肝酶異常的患者行術前膽道引流雖未明顯改善各并發癥的發生率，但可明顯改善整體并發癥發生的嚴重程度，對于此類患者建議常規行術前膽道引流。
惡性梗阻性黃疸患者術前血清膽紅素升高，會造成肝腎功能、心功能及凝血功能異常，并致使消化功能不全，影響脂肪和脂溶性維生素的吸收，可能造成免疫系統損傷和腸道菌群位移，甚至出現內毒素血癥、肝腎綜合征等并發癥[1-2]。Whipple 在 1935 年就提出了根治性手術前行減黃處理，但普通外科發展至今（2019 年），關于惡性梗阻性黃疸術前是否常規膽道引流一直爭論不休。有研究[3-4]認為，術前膽道引流可改善肝功能，提高患者營養狀況，改善患者免疫狀態，進而使患者的手術耐受性提高，減少術后并發癥的發生。也有研究[5]認為，術前膽道引流不但不會減低外科手術風險，還可能增加術后并發癥的發生。本研究主要探討惡性梗阻性黃疸患者行術前膽道引流的臨床價值并分析其對術后并發癥的影響。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
病例入選標準：臨床診斷為膽總管下端或者胰頭部惡性占位。排除標準：① 膽道高位梗阻病例及膽道低位良性疾病梗阻病例；② 年齡<18 歲或大于 85 歲。
本研究回顧性收集了 2006 年 6 月至 2018 年6 月期間于廣東醫科大學附屬高州市人民醫院肝膽外科接受胰十二指腸切除術的 101 例患者，所有患者均施行傳統胰十二指腸切除術，吻合方法為 Child 法。其中男 55 例，年齡（56±11）歲，女 46 例，年齡（58±14）歲；入院時肝功能分級：A 級 33 例，B 級 66 例，C 級 2 例；術后病理組織學檢查提示惡性腫瘤來源于胰頭 61 例，壺腹部 19 例，膽管下端 14 例，十二指腸 7 例。
依據膽紅素水平將患者分為膽紅素正常組 27 例及膽紅素異常組 74 例，膽紅素異常組再依據是否術前引流分為未引流組 43 例，引流組 31 例。膽紅素正常組、引流組和未引流組患者的性別、年齡、體質量指數、凝血酶原時間、伴發高血壓和糖尿病情況，以及腫瘤直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05），但入院時未引流組及引流組患者的肝功能情況較膽紅素正常組差（P<0.05），具體見表 1。本組所有患者都簽署了手術知情同意書，且本研究經過了廣東醫科大學附屬高州市人民醫院倫理委員會批準（GYLLPJ-2019001)。
表1
3 組患者的臨床資料比較
1.2 術前膽道引流方法
引流組的膽道引流方式均為經皮肝穿刺膽道外引流（PTCD）[6]，當患者總膽紅素>200 mmol/L，同時合并膽管炎或肝酶升高超過 120 U/L 時，由經驗豐富的高年資醫師在 B 超引導下或介入下執行 PTCD 操作，穿刺后均預防性使用抗生素，減黃后只要連續 2 周血總膽紅素平均每周遞減 30%以上即安排手術[7-8]。引流組患者的引流時間為（13±5）d。
1.3 觀察指標
① 引流效果。② 實施手術以及完成情況：手術時間、術中出血量、術后住院時間等。③ 術后情況：恢復情況（一般情況、肝功恢復情況、凝血功能恢復情況等）。④ 并發癥發生情況：這是主要觀察指標，本研究主要通過分析比較膽紅素正常組、未引流組和引流組的并發癥綜合指數（CCI）[9]來說明術前減黃與并發癥嚴重情況的關系。CCI 是最近基于經濟學“風險操作指數”聯合 Clavien-Dindo 并發癥分級[10]而新提出的并發癥衡量標尺，通過由 0～100 的得分來區分所涵蓋的手術并發癥情況，并能避免 Clavien-Dindo 并發癥分級中只包括嚴重術后并發癥的缺點。CCI 得分為 0 意味著患者術后沒有并發癥，而得分為 100 提示患者死亡。CCI 能綜合多個并發癥的嚴重程度，其結果可以通過 www.assessurgery.com 計算獲得。本研究的術后并發癥根據國際胰瘺研究組定義的胰瘺（術后第 3 天引流液中淀粉酶含量高于血清正常淀粉酶含量上限的 3 倍以上）[11]，將其分為 A、B 及 C 3 個臨床等級；此外術后并發癥還包括術后胃排空延遲、吻合口出血、腹腔臟器出血、膽汁漏、肺部并發癥、臟器功能衰竭等，均按照最新指南劃分嚴重程度[12]。
1.4 統計學方法
采用 GrahPad Prism 6 軟件進行統計分析。計數資料的統計方法采用成組 χ2檢驗；計量資料先進行正態分布以及方差齊性檢驗，滿足方差分析條件者采用方差分析，不滿足者采用秩和檢驗，并進行兩兩比較（Tukey’s 法）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 引流效果
引流組的 31 例膽道引流患者術前的總膽紅素均>200 mmol/L，其中 21 例（67.7%）合并肝功能異常（ALT>120 U/L），10 例（32.3%）合并膽管炎。引流組中有 23 例患者經膽道引流后肝功能改善明顯，6 例肝功能無明顯改善，1 例因引流不暢重新置管引流，1 例因減黃失敗患者家屬拒絕再次置管而選擇手術。引流組患者的總體減黃效果理想。
2.2 實施手術以及完成情況
3 組患者的術中失血量、術中輸血量、手術時間和術后住院情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），而引流組術前的肝功能分級優于未引流組（P=0.02），見表 2。
表2
3 組患者的術前和術中情況比較
2.3 術后并發癥情況
本研究中，膽紅素正常組、未引流組和引流組的胰瘺、胃排空延遲、吻合口出血、腹腔感染/膿腫及胸腔積液情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 3 組的膽汁漏發生情況、肺部感染情況和 CCI 值比較差異均有統計學意義（P<0.05），具體見表 3。膽紅素正常組的膽汁漏發生率和肺部感染發生率均低于未引流組（P<0.053），但引流組與未引流組的膽汁漏發生率和肺部感染發生率比較差異則無統計學意義（P>0.05）；在 CCI 方面，未引流組的 CCI 值高于膽紅素正常組和引流組，差異有統計學意義（P<0.05），但膽紅素正常組和引流組的 CCI 值比較差異無統計學意義（P>0.05）。其中，胰瘺和膽汁漏經加強引流、抑制消化液等保守治療后在 20～108 d 內痊愈；胃排空障礙隨胃腸功能恢復后逐漸好轉；腹腔感染/膿腫與肺部感染經加強抗感染后，除 1 例患者感染持續加重致多臟器功能衰竭死亡，其余均被控制；未引流組有 3 例胸腔積液需穿刺引流，其余經保守治療后治愈；引流組中1 例因為吻合口出血而需再次全麻手術干預，而未引流組中 2 例出現吻合口出血者經保守或者胃鏡干預后控制良好。
表3
3 組患者的術后并發癥比較
膽紅素正常組無死亡病例出現；未引流組死亡 2 例，其中 1 例因術后肝功能衰竭死亡，另 1 例因術后多臟器功能衰竭死亡，死亡率為 4.6%；引流組中 1 例因腹腔出血死亡，1 例因多臟器功能衰竭搶救無效死亡，死亡率為 6.4%。3 組的死亡率比較差異無統計學意義（P=0.43），見表 3。
2.4 術后恢復情況
繪制術前，術后第 1、3、5 及 7 天患者各實驗室指標的趨勢圖（圖 1）可見，膽紅素正常組、未引流組和引流組 3 組的凝血酶原時間、血紅蛋白及血清白蛋白在術后第 1、3、5 及 7 天均較術前無明顯升降，而白細胞計數在術后第 1 天升高后總體保持在較高水平；膽紅素正常組與膽道引流組的谷丙轉氨酶（AST）和谷草轉氨酶（ALT）在術后 7 d 內逐漸恢復正常，而未引流組則恢復較慢；未引流組和引流組的總膽紅素下降趨勢緩慢，且基線明顯高于膽紅素正常組。具體見圖 1。
圖1
示 3 組患者的 ALT、AST、總膽紅素、凝血酶原時間、血清白蛋白、血紅蛋白及白細胞計數的變化趨勢
a：ALT；b：AST；c：總膽紅素；d：凝血酶原時間；e：血清白蛋白；f：血紅蛋白；g：白細胞計數
3 討論
梗阻性黃疸常致腸腔內膽鹽減少，由此將減弱膽鹽對腸道內微生物群的抑制作用。同時腸道生態學環境破壞引起腸黏膜通透性增加，削弱了其屏障作用，從而使腸道細菌發生易位，引發全身或門脈局部的炎癥反應，最終造成患者心、肝、腎臟功能受損以及凝血功能障礙，增加患者術后感染的發生概率[13-16]。
Lygidakis 等[17]通過前期隨機對照試驗發現，術前未引流患者的住院死亡率明顯高于膽道引流組，并認為術前膽道引流可減少并發癥的發生。然而近年來相關薈萃分析[18]發現，術前膽道引流在主要并發癥發生率及死亡率方面與無膽道引流者相比并無顯著優勢。Singhirunnusorn 等[19]分析了 100 例行胰十二指腸切除患者的臨床資料，發現減黃組和非減黃組患者的主要并發癥發生率（42% 比 35%）及嚴重并發癥發生率（37% 比 32.8%）比較并沒有顯著差異，并且在住院死亡率及各并發癥發生率（如術后胰瘺、膽汁漏、胃排空延遲、腹腔積液、傷口感染、再次手術等）方面也無顯著差異。有研究者[20-21]認為，術前膽道引流有其自身風險，如胰腺炎、膽管炎、膽道穿孔、胃腸道穿孔等，且許多膽道引流患者的膽汁培養往往為陽性，與感染相關的并發癥發生率往往明顯升高。因此術前膽道引流與否目前仍爭執不斷，國內外同行仍在積極探索。
本研究中創新性使用 Ksenija Slankamenac 提出的 CCI 作為惡性梗阻性黃疸患者術后評估并發癥嚴重程度的標準，研究發現，經術前膽道引流后其并發癥發生嚴重程度明顯降低，其 CCI 得分顯著低于未引流組。Slankamenac 等[22]在回顧研究多個 RCT 研究的并發癥情況時，使用 CCI 重新評估其并發癥情況，結果發現，CCI 較傳統“嚴重并發生癥”終點的評估更加準確。此外，本研究單獨對比了引流組與非引流組患者術后胰瘺、腹腔感染、吻合口出血、胃排空延遲及胸腔積液并發癥的發生情況，發現 2 組上述并發癥發生率并無顯著差異，這與 El Nakeeb 等[23]的報道一致。此外，本研究結果顯示，術前膽道引流組的 CCI 值為 22.6，未引流組為 30.8，且 2 組的并發癥發生嚴重程度有顯著差異（P<0.05）。這較單獨采用 Clavien-Dindo 并發癥分級評估時差異更加明顯，其原因可能與單獨采用 Clavien-Dindo 并發癥分級評估并發癥發生嚴重程度時往往容易忽略更低程度并發癥在術后所占的權重有關，而 CCI 則更能全面綜合評估術后整體并發癥的發生。Kim 等[24]在對腹部腫瘤手術術后并發癥嚴重程度的對比研究（CCI 比 Clavien-Dindo 并發癥）中發現，CCI 對腹部手術后并發癥發生情況的評估更加敏感。當然，也有學者[25]認為，惡性梗阻性黃疸術后并發癥的發生與患者術前肝功能相關。本研究中引流組患者經充分膽道引流后肝功能顯著改善，這可能與肝細胞在梗阻性黃疸早期的超微結構變化損害是可逆的有關，由于主要的細胞器結構并沒有受到破壞，溶酶體吞噬的膽色素就可以排出細胞外，脂質和糖原貯積也可以被解除[26]，同時這可能也是膽道引流組并發癥嚴重程度較未引流組顯著降低的原因。
綜上所述，術前合并高膽紅素血癥、膽管炎及肝酶異常的患者行術前膽道引流雖未明顯改善各并發癥的發生率，但可明顯改善整體并發癥發生的嚴重程度，對于此類患者建議常規行術前膽道引流。
