引用本文： 蔣康怡, 高峰畏, 雷澤華, 付金強, 杜波, 王志旭, 謝青云, 周泉宇, 薛謙, 趙欣. 全腹腔鏡與開腹胰十二指腸切除術比較的非 RCT 研究的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(4): 448-457. doi: 10.7507/1007-9424.201812067 復制
腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）是目前腔鏡腹部外科中最具挑戰性的手術，尤其是全腹腔鏡胰十二指腸切除術（total laparoscopic pancreaticoduodenectomy，TLPD），被認為是腹腔鏡外科中的珠峰[1]。全球第 1 例 LPD 最早于 1994 年由 Gagner 等[2]報道，早期因手術難度大、風險高、手術時間長等因素，LPD 術式開展較少。隨著醫學和科技的進步，以及微創、精準及個體化的醫療理念的不斷發展，近 10 余年來 LPD 發展逐漸增快，目前已在國內外較大的醫學中心較廣泛地開展[3]。目前已有多篇關于 LPD 與開腹胰十二指腸切除術（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的臨床研究，這些研究納入的病例量相對較少，且不同研究間的結論尚不完全一致，因此筆者系統地收集國內外關于 TLPD 和傳統 OPD 的臨床研究進行 meta 分析，評估比較 TLPD 與 OPD 兩種術式的可行性和安全性，期望能進一步為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外發表的關于研究比較 TLPD 與 OPD 的安全性和有效性的隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究等。
1.1.2 研究對象
行 TLPD 或 OPD 的患者。年齡、性別、國家地區及種族不限。
1.1.3 干預措施
TLPD 組患者行 TLPD 術，OPD 組患者行 OPD 術。
1.1.4 結局指標
手術時間、術中出血量、圍手術期死亡率、并發癥發生率（術后出血、胰瘺、膽汁漏等）、術后腸功能恢復時間、下床活動時間、R0 切除率、淋巴結清掃數量、病灶直徑、術后住院時間等。
1.1.5 排除標準
① 研究對象中有行腹腔鏡輔助胰十二指腸切除者、機器人胰十二指腸切除或機器人輔助胰十二指腸切除術者；② 研究對象中有行保留幽門的胰十二指腸切除術者或全胰腺切除術者；③ 文獻質量低下者及提供參數不準確者；④ 文獻綜述、病例報告、臨床觀察等；⑤ 同一研究相關的非重復發表的多篇文獻，綜合算作一篇；⑥ 重復發表文獻選取最早發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
文獻檢索數據庫包括 The Cochrane Library、Medline Database、SCI、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）等數據庫。檢索時段均從各數據庫建庫起到 2018 年 6 月 30 日，輔以手工檢索相關參考文獻，必要時聯系相關文獻作者。參考 Cochrane 系統評價員手冊[4]制定檢索策略，以（laparoscopic pancreatoduodenectomy or laparoscopy pancreatoduodenectomy or minimally invasive pancreatoduodenectomy or LPD）and（pancreatoduodenectomy or duodenopancreatectomy or open pancreatoduodenectomy or Whipple or PD or OPD）為英文檢索詞，以（腹腔鏡胰十二指腸切除術或微小創傷胰十二指腸切除術或 LPD）和（胰十二指腸切除術或開放胰十二指腸切除術或 OPD）為中文檢索詞，分別檢索相關數據庫，并根據相應數據庫適當調整檢索詞。以 Medline 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 納入文獻的質量評估
納入文獻根據干預性非隨機研究偏倚風險評估工具（the risk of bias in non-randomized studies- of intervention，ROBINS-I）進行文獻質量評估，從混雜偏倚、選擇偏倚、干預分類偏倚、實施偏倚、失訪偏倚、測量偏倚及報告偏倚 7 個偏倚領域進行分析，將文獻質量分為低偏倚風險（L）、中等偏倚風險（M）、高偏倚風險（H）、極高偏倚風險（S）及無相關信息（NI）5 級。本研究將高偏倚風險及以下的文獻納入分析，剔除極高偏倚風險文獻。
1.4 文獻篩選與數據提取
文獻篩選和質量評估由兩名研究人員分別進行。通過閱讀文獻的標題及摘要，初步確定納入研究；再查閱全文，嚴格按照既定標準確定最后納入文獻。納入研究的數據提取亦由該兩名研究人員獨立進行。對于有爭議的數據同第 3 位研究人員討論確定。提取參數包括 3 部分：一是納入研究的基本特征相關參數，包括病例數、性別比、年齡、BMI 等；二是手術安全性相關參數，包括手術時間、術中出血量、圍術期總手術并發癥發生率（術后胰瘺、膽汁漏、出血、胃排空延遲等）、圍術期死亡率、術后住院時間等；三是手術有效性相關參數，包括 R0 切除率、淋巴結清掃數量、病灶直徑等。
1.5 統計學方法
根據“Cochrane 系統評價手冊”相關要求，使用 Review Manager 5.3 進行 meta 分析。對于二分類變量使用比值比（OR）或危險差（RD）作為合并統計量，對于連續性變量使用標準化均數差（SMD）或加權均數差（WMD）作為合并統計量，并計算其 95% 可信區間（95% CI）。異質性檢驗結合森林圖、χ2 值及其相應 P 值和 I2 統計檢驗量評價，如果 P≥0.05 且 I2≤50%，則認為各項研究的同質性較好，采用固定效應模型；如果 P<0.05 或 I2>50%，則認為研究間存在異質性，選用隨機效應模型進行分析。當文獻數據未給出標準差時，則根據 Hozo 估算法近似估計標準差。數據分析結果以森林圖表示。結局指標的檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征
檢索相關中英文數據庫（截止日期為 2018 年6 月 30 日），共計檢索到 2 497 篇文獻。根據納入標準和排除標準，最后 13 篇文獻符合納入標準，發表時間在 2011–2018 年期間，均為單中心回顧性病例對照研究，共計 808 例患者，其中 TLPD 組 401 例，OPD 組 407 例（圖 1）。納入文獻的基本特征見表 1。
圖1
示文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本特征
2.2 納入文獻的偏倚風險評估
根據 ROBINS-I 進行文獻質量評估，納入的 13 篇回顧性病例對照研究中，有 12 篇為中等偏倚風險，1 篇為高偏倚風險，無極高偏倚風險文獻（表 2）。納入研究中均詳細介紹統計學方法。有 6 篇文獻[5, 7-10, 13]的 2 組病例數一致，2 篇文獻[10, 16]指定納入病例為一種或一類疾病，有 1 篇文獻[12]沒有詳細描述手術操作過程。所有文獻均描述納入病例年齡結構及性別比例，差異均無統計學意義；2 篇[6, 8]文獻未描述 BMI 情況，其余 11 篇納入文獻的 BMI 在 2 組間的差異均沒有統計學意義。
表2
納入文獻的質量評估結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 手術時間
有 11 項納入研究[5-6, 8-10, 12-17]比較了 2 組的手術時間，除 1 項研究[6]認為 2 組手術時間的差異沒有統計學意義外，其余 10 項研究結果均為 TLPD 組的手術時間長于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的手術時間長于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=1.56，95% CI 為（1.02，2.11），P<0.000 01］，見圖 2。
圖2
示 2 組患者的手術時間比較的 meta 分析結果
2.3.2 術中出血量
有 10 項研究[5-6, 9-10, 12-17]比較了2 組的術中出血情況，其中 2 項研究[5, 12]結果表明2 組間的術中出血量比較差異無統計學意義，而有8 項研究結果為 TLPD 組的術中出血量顯著少于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的術中出血量少于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=–1.58，95% CI 為（–2.47，–0.70），P=0.000 5］，見圖 3。對術中輸血率進行合并分析，結果顯示，TLPD 組的術中輸血率低于 OPD 組 ［OR=0.55，95% CI 為（0.30，1.00），P=0.05]，見表 3。因該參數的 P 值處于臨界值，尚需擴大樣本量后進一步分析評估。
圖3
示 2 組患者的術中出血量比較的 meta 分析結果
表3
相關指標的合并分析結果
2.3.3 術后總并發癥發生率
共有 8 項研究[5-6, 10-12, 14-15, 17]比較了 2 組患者術后的總并發癥發生情況，TLPD 的術后總并發癥發生率為 21.3%～95%，OPD 為 27.3%～92%。8 項研究結果均提示，二者的術后總并發癥發生率無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組術后的總并發癥發生率分別為 44.63% 和 42.71%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.88，95% CI 為（0.61，1.26），P=0.47］，見圖 4。
圖4
示 2 組患者術后總并發癥發生率比較的 meta 分析結果
有 11 項研究[5, 7-12, 14-17]比較分析了 2 組術后胰瘺的發生率，均認為 2 組間的術后胰瘺發生率相近，差異無統計學意義。合并分析 11 項研究結果顯示，TLPD 和 OPD 組的術后胰瘺發生率分別為 19.17% 和 18.96%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.94，95% CI 為（0.64，1.38），P=0.75］，見圖 5。對 7 項研究[5, 8, 10, 12-13, 15, 17]的 B/C 級胰瘺發生率進行合并分析，結果顯示，TLPD 和 OPD 組術后的 B/C 級胰瘺發生率分別為 9.22% 和 9.40%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.95，95% CI 為（0.52，1.72），P=0.86]，見表 3。有 6 項研究[8-10, 12, 14, 17]比較了 2 組的術后出血率，合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后出血率分別為 5.60% 和 4.35%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=1.22，95% CI 為（0.51，2.96），P=0.65］，見圖 6。有 7 項研究[8-9, 12-13, 15-17]比較了 2 組的術后胃排空延遲發生率，合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后胃排空延遲的發生率分別為 5.49% 和 6.69%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.97，95% CI 為（0.48，1.99），P=0.94]，見圖 7。另外，其他并發癥的合并分析結果顯示，在 Clavien Ⅲ級以上并發癥發生率、肺部感染發生率、膽汁漏發生率、圍手術期二次手術率及圍手術期死亡率方面 2 組比較差異也均無統計學意義（P>0.05），具體見表 3。
圖5
示 2 組患者的術后胰瘺發生率比較的 meta 分析結果
圖6
示 2 組患者的術后出血率比較的 meta 分析結果
圖7
示 2 組患者的術后胃排空延遲發生率比較的 meta 分析結果
2.3.4 術后住院時間
納入的 13 篇文獻均對比評價了術后住院時間，其中 4 項研究[5, 7, 11, 15]結果為 2 組術后住院時間比較差異無統計學意義，另 9 項研究[6, 8-10, 12-14, 16-17]結果均顯示，TLPD 組的術后住院時間顯著短于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=–0.58，95% CI 為（–0.81，–0.35），P<0.000 01］，見圖 8。另外對術后首次進食時間、術后首次排氣時間及術后下床活動時間進行合并分析，結果顯示，TLPD 組均優于 OPD 組，差異有統計學意義（P<0.05），具體見表 3。
圖8
示 2 組患者的術后住院時間比較的 meta 分析結果
2.3.5 R0 切除率
有 11 項研究[5-7, 9-15, 17]比較分析了2 組的 R0 切除率，結果均為 2 組的 R0 切除率比較差異無統計學意義。合并分析結果顯示，TLPD 和 OPD 組的 R0 切除率分別為 93.87% 和 91.69%，差異沒有統計學意義 ［OR=1.67，95% CI 為（0.91，3.05），P=0.09]，見圖 9。
圖9
示 2 組患者的 R0 切除率比較的 meta 分析結果
2.3.6 淋巴結清掃數量
有 12 項研究[5-15, 17]比較了2 組的淋巴結清掃情況，其中只有 1 項研究[14]結果表明，TLPD 組淋巴結清掃數目明顯多于 OPD 組，其余 11 項均認為 2 組沒有明顯差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的淋巴結清掃數目比較差異沒有統計學意義 ［SMD=0.07，95% CI 為（–1.23，1.37），P=0.91］，見圖 10。
圖10
示 2 組患者的淋巴結清掃數量比較的 meta 分析結果
2.3.7 病灶直徑
有 9 項研究[5, 7, 9-11, 13, 15-17]比較了切除腫瘤病灶直徑情況，其中 4 項[5, 9, 11, 17]研究認為 OPD 組切除腫瘤病灶直徑大于 TLPD 組，另外 5 項研究則認為 2 組切除病灶直徑無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組切除腫瘤的病灶直徑小于 OPD 組 ［SMD=–0.18，95% CI 為（–0.36，0），P=0.05］，具體見表 3。因該參數的 P 值處于臨界值，亦需擴大樣本量后進一步分析評估。
3 討論
自 1987 年第 1 例腹腔鏡膽囊切除術開展以來，腹腔鏡技術在肝膽胰外科領域的應用已擴展到 LPD，隨著聯合血管切除重建的 LPD 的開展，腹腔鏡技術基本涵蓋全部肝膽胰外科領域[18]。TLPD 要求胰十二指腸的切除與消化道重建均在腹腔鏡下操作完成，手術難度大，耗時長。本研究結果顯示，TLPD 的手術時間長于 OPD，這可能與 TLPD 處于技術積累發展期、技術尚未完全普及成熟且醫師具體手術操作流程方法不同關系較大。納入研究中，Tan 等[8]的前 15 例 TLPD 均選取解剖相對容易的非胰頭癌患者，另外 1 項研究[16]則全部選擇乳頭部或膽總管下段腫瘤病例。2017 年金巍巍團隊[19]報道的 233 例 LPD 手術的完成時間為（368.0±54）min，術中出血量為（203.8±138.6）mL。2018 年劉學青團隊[20]報道的 300 例 LPD 手術的平均完成時間為 6.7 h（2.5～12 h），平均術中出血量為 500 mL（100～3 000 mL）；其研究結果同時也表明，隨著開展例數增加、技術及經驗的不斷成熟積累，LPD 手術時間會逐漸縮短并接近開腹手術。
本研究結果還顯示，TLPD 的出血較 OPD 術式減少。這可能與在腹腔鏡下局部解剖結構能清晰顯示并放大、有利于精細解剖以及腔鏡下超聲刀、百克鉗等止血工具的廣泛使用有關。LPD 術中出血主要發生在以腸系膜上靜脈-門靜脈為中心的周圍結構的解剖分離過程中，尤其是在解剖分離胃結腸靜脈干時應特別注意避免損傷血管引起的不可控出血[21]。早期 Gagner 等[22]報道，10 例 LPD 中轉開腹 4 例，中轉率高達 40%，隨著技術的發展及經驗的積累，LPD 的中轉率逐漸降低。本研究中有 4 項[5, 10, 13, 15]納入研究報道了中轉開腹情況，中轉率間于 6.7%[10]至 14%[5]。2015 年 Boggi 等[23]的文獻薈萃分析報道表明，中轉率為 9.1%，中轉原因主要為腫瘤侵犯血管、術中出血、肥胖、炎癥粘連等因素導致的手術不能順利進展。
胰十二指腸切除術的手術切除范圍廣、重建結構多、手術時間長、創傷大且術后并發癥發生率較高，嚴重者甚至危及生命。Cameron 等[24]報道，其實施的 2 000 例 OPD 術后的總并發癥發生率為 45%，圍手術期死亡率為 1.7%。Boggi 等[23]分析了 746 例 LPD 的臨床資料后發現，術后總并發癥率為 41.2%，圍手術期死亡率為 1.9%。金巍巍等[19]報道的 233 例 LPD 的總并發癥發生率為 33.5%，圍手術期死亡率為 0.9%。與上述大宗病例報道結果相近，此次 meta 分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后總并發癥發生率、ClavienⅢ級以上并發癥發生率及圍手術期死亡率比較差異均無統計學意義。術后吻合口漏一直是胰十二指腸切除術后困擾臨床醫生的難題，尤其是術后胰瘺。有研究[16 ，25]表明，LPD 術后胰瘺和膽汁漏的發生率明顯高于 OPD 組，認為腹腔鏡手術需要更加精細的操作、對術者技術經驗的要求更嚴。本次合并分析結果顯示，TLPD 和 OPD 組的術后胰瘺發生率、B/C 級胰瘺發生率分別為 19.17%、9.22% 和 18.96%、9.40%，2 組間比較差異均無統計學意義。TLPD 組術后膽汁漏的發生率（6.2%）與 OPD 組（4.1%）比較差異也沒有統計學意義。Croome 等[26]比較分析了 108 例 LPD 與 214 例 OPD 患者，結果認為 2 組間的 Clavien-Ⅲb 級以上嚴重并發癥發生率及 B/C 級胰瘺發生率均無顯著差異。另外，對于術后出血、胃排空延遲、肺部感染等并發癥的發生率，以及圍手術期二次手術率，本 meta 分析結果均顯示，2 組間均沒有顯著差異。以上研究結果表明，兩種術式在手術安全性方面效果相當。
臨床報道的 TLPD 和 OPD 的術后住院時間差異較大，此次納入的 13 篇文獻中有 4 項研究[5, 7, 11, 15]結果為 2 組術后住院時間無顯著差異，而有 9 項研究結果為 TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組。Croome 等[26]的研究結果顯示，TLPD 術后的中位住院時間（6 d）短于 OPD 組的 9 d。本研究合并分析結果顯示，TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組，同時在術后首次進食時間、術后首次排氣時間、術后首次下床活動時間等方面 TLPD 具有顯著優勢。本研究結果表明，TLPD 更加有利于患者的術后恢復。這主要是與腹腔鏡途徑腹部傷口較小和術中能夠更加精細的解剖操作密切相關，同時還有更低的切口感染率和較小的腹壁瘢痕[17]。
LPD 能否達到根治性切除腫瘤的原則，徹底切除腫瘤病灶并清除腫瘤周圍區域淋巴結，是影響 LPD 開展的主要因素之一，也是一直以來爭議較大的一個問題[27]。本研究納入分析的 11 項研究均顯示，2 組的 R0 切除率無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的 R0 切除率分別為 93.87% 和 91.69%，差異沒有統計學意義。劉學青等[20]報道，300 例 LPD 的 R0 切除率達到 96%。Boggi 等[23]的文獻薈萃分析報道，LPD 的 R0 切除率為 73.3%～100%。這初步表明，LPD 能夠達到較為滿意的 R0 切除率。但值得注意的是，有部分研究[8]的 TLPD 病例選擇傾向于非胰腺癌的壺腹周圍腫瘤或病灶較小的胰頭癌。此外，本研究的合并分析結果顯示，TLPD 組切除的腫瘤直徑小于 OPD 組，而這可能引起 TLPD 更高的切緣陰性率。與現有的多數臨床研究結果一致，本研究的合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的淋巴結清掃數目沒有顯著差異。因此，本 meta 分析結果提示，TLPD 能夠達到與 OPD 相近的腫瘤根治效果。
本 meta 分析納入的研究均是回顧性病例對照研究，偏倚風險相對較高；各研究間的具體病例病種不完全相同，且不同醫生具體手術實施過程、吻合方式等不完全相同，這些研究間的異質性可能導致潛在的偏倚。另一方面，部分納入研究的部分參數未提供標準差，是通過 Hozo 算法近似估計標準差，這可能會引入測量偏倚。再者，部分參數相關的納入文獻數量及相應病例數均較小，均可能導致合并結果的可靠性降低。因此，該研究結果的解讀須慎重，得出的結論還需要多中心大樣本的 RCT 研究進一步驗證。
總之，LPD 是腹部外科難度最大、風險最高的手術之一，要求開展醫生具備扎實的局部解剖學知識、嫻熟的腹腔鏡技術和豐富的腹腔鏡經驗、嚴密的臨床手術思維、決策、應變能力以及強大的體力和耐力，方能在臨床高質量地開展應用[28-29]。TLPD 具有與 OPD 同等的可行性和安全性，雖然 TLPD 的手術時間相對長于 OPD 術，但在減少術中出血量、縮短住院時間、術后飲食恢復、活動恢復等方面優于傳統開放手術，符合微創和精準的醫學發展趨勢，有利于提高醫療質量，值得專科醫生努力學習掌握，值得臨床推廣應用。
腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）是目前腔鏡腹部外科中最具挑戰性的手術，尤其是全腹腔鏡胰十二指腸切除術（total laparoscopic pancreaticoduodenectomy，TLPD），被認為是腹腔鏡外科中的珠峰[1]。全球第 1 例 LPD 最早于 1994 年由 Gagner 等[2]報道，早期因手術難度大、風險高、手術時間長等因素，LPD 術式開展較少。隨著醫學和科技的進步，以及微創、精準及個體化的醫療理念的不斷發展，近 10 余年來 LPD 發展逐漸增快，目前已在國內外較大的醫學中心較廣泛地開展[3]。目前已有多篇關于 LPD 與開腹胰十二指腸切除術（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的臨床研究，這些研究納入的病例量相對較少，且不同研究間的結論尚不完全一致，因此筆者系統地收集國內外關于 TLPD 和傳統 OPD 的臨床研究進行 meta 分析，評估比較 TLPD 與 OPD 兩種術式的可行性和安全性，期望能進一步為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外發表的關于研究比較 TLPD 與 OPD 的安全性和有效性的隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究等。
1.1.2 研究對象
行 TLPD 或 OPD 的患者。年齡、性別、國家地區及種族不限。
1.1.3 干預措施
TLPD 組患者行 TLPD 術，OPD 組患者行 OPD 術。
1.1.4 結局指標
手術時間、術中出血量、圍手術期死亡率、并發癥發生率（術后出血、胰瘺、膽汁漏等）、術后腸功能恢復時間、下床活動時間、R0 切除率、淋巴結清掃數量、病灶直徑、術后住院時間等。
1.1.5 排除標準
① 研究對象中有行腹腔鏡輔助胰十二指腸切除者、機器人胰十二指腸切除或機器人輔助胰十二指腸切除術者；② 研究對象中有行保留幽門的胰十二指腸切除術者或全胰腺切除術者；③ 文獻質量低下者及提供參數不準確者；④ 文獻綜述、病例報告、臨床觀察等；⑤ 同一研究相關的非重復發表的多篇文獻，綜合算作一篇；⑥ 重復發表文獻選取最早發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
文獻檢索數據庫包括 The Cochrane Library、Medline Database、SCI、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）等數據庫。檢索時段均從各數據庫建庫起到 2018 年 6 月 30 日，輔以手工檢索相關參考文獻，必要時聯系相關文獻作者。參考 Cochrane 系統評價員手冊[4]制定檢索策略，以（laparoscopic pancreatoduodenectomy or laparoscopy pancreatoduodenectomy or minimally invasive pancreatoduodenectomy or LPD）and（pancreatoduodenectomy or duodenopancreatectomy or open pancreatoduodenectomy or Whipple or PD or OPD）為英文檢索詞，以（腹腔鏡胰十二指腸切除術或微小創傷胰十二指腸切除術或 LPD）和（胰十二指腸切除術或開放胰十二指腸切除術或 OPD）為中文檢索詞，分別檢索相關數據庫，并根據相應數據庫適當調整檢索詞。以 Medline 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 納入文獻的質量評估
納入文獻根據干預性非隨機研究偏倚風險評估工具（the risk of bias in non-randomized studies- of intervention，ROBINS-I）進行文獻質量評估，從混雜偏倚、選擇偏倚、干預分類偏倚、實施偏倚、失訪偏倚、測量偏倚及報告偏倚 7 個偏倚領域進行分析，將文獻質量分為低偏倚風險（L）、中等偏倚風險（M）、高偏倚風險（H）、極高偏倚風險（S）及無相關信息（NI）5 級。本研究將高偏倚風險及以下的文獻納入分析，剔除極高偏倚風險文獻。
1.4 文獻篩選與數據提取
文獻篩選和質量評估由兩名研究人員分別進行。通過閱讀文獻的標題及摘要，初步確定納入研究；再查閱全文，嚴格按照既定標準確定最后納入文獻。納入研究的數據提取亦由該兩名研究人員獨立進行。對于有爭議的數據同第 3 位研究人員討論確定。提取參數包括 3 部分：一是納入研究的基本特征相關參數，包括病例數、性別比、年齡、BMI 等；二是手術安全性相關參數，包括手術時間、術中出血量、圍術期總手術并發癥發生率（術后胰瘺、膽汁漏、出血、胃排空延遲等）、圍術期死亡率、術后住院時間等；三是手術有效性相關參數，包括 R0 切除率、淋巴結清掃數量、病灶直徑等。
1.5 統計學方法
根據“Cochrane 系統評價手冊”相關要求，使用 Review Manager 5.3 進行 meta 分析。對于二分類變量使用比值比（OR）或危險差（RD）作為合并統計量，對于連續性變量使用標準化均數差（SMD）或加權均數差（WMD）作為合并統計量，并計算其 95% 可信區間（95% CI）。異質性檢驗結合森林圖、χ2 值及其相應 P 值和 I2 統計檢驗量評價，如果 P≥0.05 且 I2≤50%，則認為各項研究的同質性較好，采用固定效應模型；如果 P<0.05 或 I2>50%，則認為研究間存在異質性，選用隨機效應模型進行分析。當文獻數據未給出標準差時，則根據 Hozo 估算法近似估計標準差。數據分析結果以森林圖表示。結局指標的檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征
檢索相關中英文數據庫（截止日期為 2018 年6 月 30 日），共計檢索到 2 497 篇文獻。根據納入標準和排除標準，最后 13 篇文獻符合納入標準，發表時間在 2011–2018 年期間，均為單中心回顧性病例對照研究，共計 808 例患者，其中 TLPD 組 401 例，OPD 組 407 例（圖 1）。納入文獻的基本特征見表 1。
圖1
示文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本特征
2.2 納入文獻的偏倚風險評估
根據 ROBINS-I 進行文獻質量評估，納入的 13 篇回顧性病例對照研究中，有 12 篇為中等偏倚風險，1 篇為高偏倚風險，無極高偏倚風險文獻（表 2）。納入研究中均詳細介紹統計學方法。有 6 篇文獻[5, 7-10, 13]的 2 組病例數一致，2 篇文獻[10, 16]指定納入病例為一種或一類疾病，有 1 篇文獻[12]沒有詳細描述手術操作過程。所有文獻均描述納入病例年齡結構及性別比例，差異均無統計學意義；2 篇[6, 8]文獻未描述 BMI 情況，其余 11 篇納入文獻的 BMI 在 2 組間的差異均沒有統計學意義。
表2
納入文獻的質量評估結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 手術時間
有 11 項納入研究[5-6, 8-10, 12-17]比較了 2 組的手術時間，除 1 項研究[6]認為 2 組手術時間的差異沒有統計學意義外，其余 10 項研究結果均為 TLPD 組的手術時間長于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的手術時間長于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=1.56，95% CI 為（1.02，2.11），P<0.000 01］，見圖 2。
圖2
示 2 組患者的手術時間比較的 meta 分析結果
2.3.2 術中出血量
有 10 項研究[5-6, 9-10, 12-17]比較了2 組的術中出血情況，其中 2 項研究[5, 12]結果表明2 組間的術中出血量比較差異無統計學意義，而有8 項研究結果為 TLPD 組的術中出血量顯著少于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的術中出血量少于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=–1.58，95% CI 為（–2.47，–0.70），P=0.000 5］，見圖 3。對術中輸血率進行合并分析，結果顯示，TLPD 組的術中輸血率低于 OPD 組 ［OR=0.55，95% CI 為（0.30，1.00），P=0.05]，見表 3。因該參數的 P 值處于臨界值，尚需擴大樣本量后進一步分析評估。
圖3
示 2 組患者的術中出血量比較的 meta 分析結果
表3
相關指標的合并分析結果
2.3.3 術后總并發癥發生率
共有 8 項研究[5-6, 10-12, 14-15, 17]比較了 2 組患者術后的總并發癥發生情況，TLPD 的術后總并發癥發生率為 21.3%～95%，OPD 為 27.3%～92%。8 項研究結果均提示，二者的術后總并發癥發生率無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組術后的總并發癥發生率分別為 44.63% 和 42.71%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.88，95% CI 為（0.61，1.26），P=0.47］，見圖 4。
圖4
示 2 組患者術后總并發癥發生率比較的 meta 分析結果
有 11 項研究[5, 7-12, 14-17]比較分析了 2 組術后胰瘺的發生率，均認為 2 組間的術后胰瘺發生率相近，差異無統計學意義。合并分析 11 項研究結果顯示，TLPD 和 OPD 組的術后胰瘺發生率分別為 19.17% 和 18.96%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.94，95% CI 為（0.64，1.38），P=0.75］，見圖 5。對 7 項研究[5, 8, 10, 12-13, 15, 17]的 B/C 級胰瘺發生率進行合并分析，結果顯示，TLPD 和 OPD 組術后的 B/C 級胰瘺發生率分別為 9.22% 和 9.40%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.95，95% CI 為（0.52，1.72），P=0.86]，見表 3。有 6 項研究[8-10, 12, 14, 17]比較了 2 組的術后出血率，合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后出血率分別為 5.60% 和 4.35%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=1.22，95% CI 為（0.51，2.96），P=0.65］，見圖 6。有 7 項研究[8-9, 12-13, 15-17]比較了 2 組的術后胃排空延遲發生率，合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后胃排空延遲的發生率分別為 5.49% 和 6.69%，2 組比較差異無統計學意義 ［OR=0.97，95% CI 為（0.48，1.99），P=0.94]，見圖 7。另外，其他并發癥的合并分析結果顯示，在 Clavien Ⅲ級以上并發癥發生率、肺部感染發生率、膽汁漏發生率、圍手術期二次手術率及圍手術期死亡率方面 2 組比較差異也均無統計學意義（P>0.05），具體見表 3。
圖5
示 2 組患者的術后胰瘺發生率比較的 meta 分析結果
圖6
示 2 組患者的術后出血率比較的 meta 分析結果
圖7
示 2 組患者的術后胃排空延遲發生率比較的 meta 分析結果
2.3.4 術后住院時間
納入的 13 篇文獻均對比評價了術后住院時間，其中 4 項研究[5, 7, 11, 15]結果為 2 組術后住院時間比較差異無統計學意義，另 9 項研究[6, 8-10, 12-14, 16-17]結果均顯示，TLPD 組的術后住院時間顯著短于 OPD 組。合并分析結果顯示，TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組，差異有統計學意義 ［SMD=–0.58，95% CI 為（–0.81，–0.35），P<0.000 01］，見圖 8。另外對術后首次進食時間、術后首次排氣時間及術后下床活動時間進行合并分析，結果顯示，TLPD 組均優于 OPD 組，差異有統計學意義（P<0.05），具體見表 3。
圖8
示 2 組患者的術后住院時間比較的 meta 分析結果
2.3.5 R0 切除率
有 11 項研究[5-7, 9-15, 17]比較分析了2 組的 R0 切除率，結果均為 2 組的 R0 切除率比較差異無統計學意義。合并分析結果顯示，TLPD 和 OPD 組的 R0 切除率分別為 93.87% 和 91.69%，差異沒有統計學意義 ［OR=1.67，95% CI 為（0.91，3.05），P=0.09]，見圖 9。
圖9
示 2 組患者的 R0 切除率比較的 meta 分析結果
2.3.6 淋巴結清掃數量
有 12 項研究[5-15, 17]比較了2 組的淋巴結清掃情況，其中只有 1 項研究[14]結果表明，TLPD 組淋巴結清掃數目明顯多于 OPD 組，其余 11 項均認為 2 組沒有明顯差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的淋巴結清掃數目比較差異沒有統計學意義 ［SMD=0.07，95% CI 為（–1.23，1.37），P=0.91］，見圖 10。
圖10
示 2 組患者的淋巴結清掃數量比較的 meta 分析結果
2.3.7 病灶直徑
有 9 項研究[5, 7, 9-11, 13, 15-17]比較了切除腫瘤病灶直徑情況，其中 4 項[5, 9, 11, 17]研究認為 OPD 組切除腫瘤病灶直徑大于 TLPD 組，另外 5 項研究則認為 2 組切除病灶直徑無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組切除腫瘤的病灶直徑小于 OPD 組 ［SMD=–0.18，95% CI 為（–0.36，0），P=0.05］，具體見表 3。因該參數的 P 值處于臨界值，亦需擴大樣本量后進一步分析評估。
3 討論
自 1987 年第 1 例腹腔鏡膽囊切除術開展以來，腹腔鏡技術在肝膽胰外科領域的應用已擴展到 LPD，隨著聯合血管切除重建的 LPD 的開展，腹腔鏡技術基本涵蓋全部肝膽胰外科領域[18]。TLPD 要求胰十二指腸的切除與消化道重建均在腹腔鏡下操作完成，手術難度大，耗時長。本研究結果顯示，TLPD 的手術時間長于 OPD，這可能與 TLPD 處于技術積累發展期、技術尚未完全普及成熟且醫師具體手術操作流程方法不同關系較大。納入研究中，Tan 等[8]的前 15 例 TLPD 均選取解剖相對容易的非胰頭癌患者，另外 1 項研究[16]則全部選擇乳頭部或膽總管下段腫瘤病例。2017 年金巍巍團隊[19]報道的 233 例 LPD 手術的完成時間為（368.0±54）min，術中出血量為（203.8±138.6）mL。2018 年劉學青團隊[20]報道的 300 例 LPD 手術的平均完成時間為 6.7 h（2.5～12 h），平均術中出血量為 500 mL（100～3 000 mL）；其研究結果同時也表明，隨著開展例數增加、技術及經驗的不斷成熟積累，LPD 手術時間會逐漸縮短并接近開腹手術。
本研究結果還顯示，TLPD 的出血較 OPD 術式減少。這可能與在腹腔鏡下局部解剖結構能清晰顯示并放大、有利于精細解剖以及腔鏡下超聲刀、百克鉗等止血工具的廣泛使用有關。LPD 術中出血主要發生在以腸系膜上靜脈-門靜脈為中心的周圍結構的解剖分離過程中，尤其是在解剖分離胃結腸靜脈干時應特別注意避免損傷血管引起的不可控出血[21]。早期 Gagner 等[22]報道，10 例 LPD 中轉開腹 4 例，中轉率高達 40%，隨著技術的發展及經驗的積累，LPD 的中轉率逐漸降低。本研究中有 4 項[5, 10, 13, 15]納入研究報道了中轉開腹情況，中轉率間于 6.7%[10]至 14%[5]。2015 年 Boggi 等[23]的文獻薈萃分析報道表明，中轉率為 9.1%，中轉原因主要為腫瘤侵犯血管、術中出血、肥胖、炎癥粘連等因素導致的手術不能順利進展。
胰十二指腸切除術的手術切除范圍廣、重建結構多、手術時間長、創傷大且術后并發癥發生率較高，嚴重者甚至危及生命。Cameron 等[24]報道，其實施的 2 000 例 OPD 術后的總并發癥發生率為 45%，圍手術期死亡率為 1.7%。Boggi 等[23]分析了 746 例 LPD 的臨床資料后發現，術后總并發癥率為 41.2%，圍手術期死亡率為 1.9%。金巍巍等[19]報道的 233 例 LPD 的總并發癥發生率為 33.5%，圍手術期死亡率為 0.9%。與上述大宗病例報道結果相近，此次 meta 分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的術后總并發癥發生率、ClavienⅢ級以上并發癥發生率及圍手術期死亡率比較差異均無統計學意義。術后吻合口漏一直是胰十二指腸切除術后困擾臨床醫生的難題，尤其是術后胰瘺。有研究[16 ，25]表明，LPD 術后胰瘺和膽汁漏的發生率明顯高于 OPD 組，認為腹腔鏡手術需要更加精細的操作、對術者技術經驗的要求更嚴。本次合并分析結果顯示，TLPD 和 OPD 組的術后胰瘺發生率、B/C 級胰瘺發生率分別為 19.17%、9.22% 和 18.96%、9.40%，2 組間比較差異均無統計學意義。TLPD 組術后膽汁漏的發生率（6.2%）與 OPD 組（4.1%）比較差異也沒有統計學意義。Croome 等[26]比較分析了 108 例 LPD 與 214 例 OPD 患者，結果認為 2 組間的 Clavien-Ⅲb 級以上嚴重并發癥發生率及 B/C 級胰瘺發生率均無顯著差異。另外，對于術后出血、胃排空延遲、肺部感染等并發癥的發生率，以及圍手術期二次手術率，本 meta 分析結果均顯示，2 組間均沒有顯著差異。以上研究結果表明，兩種術式在手術安全性方面效果相當。
臨床報道的 TLPD 和 OPD 的術后住院時間差異較大，此次納入的 13 篇文獻中有 4 項研究[5, 7, 11, 15]結果為 2 組術后住院時間無顯著差異，而有 9 項研究結果為 TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組。Croome 等[26]的研究結果顯示，TLPD 術后的中位住院時間（6 d）短于 OPD 組的 9 d。本研究合并分析結果顯示，TLPD 組的術后住院時間短于 OPD 組，同時在術后首次進食時間、術后首次排氣時間、術后首次下床活動時間等方面 TLPD 具有顯著優勢。本研究結果表明，TLPD 更加有利于患者的術后恢復。這主要是與腹腔鏡途徑腹部傷口較小和術中能夠更加精細的解剖操作密切相關，同時還有更低的切口感染率和較小的腹壁瘢痕[17]。
LPD 能否達到根治性切除腫瘤的原則，徹底切除腫瘤病灶并清除腫瘤周圍區域淋巴結，是影響 LPD 開展的主要因素之一，也是一直以來爭議較大的一個問題[27]。本研究納入分析的 11 項研究均顯示，2 組的 R0 切除率無顯著差異。合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的 R0 切除率分別為 93.87% 和 91.69%，差異沒有統計學意義。劉學青等[20]報道，300 例 LPD 的 R0 切除率達到 96%。Boggi 等[23]的文獻薈萃分析報道，LPD 的 R0 切除率為 73.3%～100%。這初步表明，LPD 能夠達到較為滿意的 R0 切除率。但值得注意的是，有部分研究[8]的 TLPD 病例選擇傾向于非胰腺癌的壺腹周圍腫瘤或病灶較小的胰頭癌。此外，本研究的合并分析結果顯示，TLPD 組切除的腫瘤直徑小于 OPD 組，而這可能引起 TLPD 更高的切緣陰性率。與現有的多數臨床研究結果一致，本研究的合并分析結果顯示，TLPD 組和 OPD 組的淋巴結清掃數目沒有顯著差異。因此，本 meta 分析結果提示，TLPD 能夠達到與 OPD 相近的腫瘤根治效果。
本 meta 分析納入的研究均是回顧性病例對照研究，偏倚風險相對較高；各研究間的具體病例病種不完全相同，且不同醫生具體手術實施過程、吻合方式等不完全相同，這些研究間的異質性可能導致潛在的偏倚。另一方面，部分納入研究的部分參數未提供標準差，是通過 Hozo 算法近似估計標準差，這可能會引入測量偏倚。再者，部分參數相關的納入文獻數量及相應病例數均較小，均可能導致合并結果的可靠性降低。因此，該研究結果的解讀須慎重，得出的結論還需要多中心大樣本的 RCT 研究進一步驗證。
總之，LPD 是腹部外科難度最大、風險最高的手術之一，要求開展醫生具備扎實的局部解剖學知識、嫻熟的腹腔鏡技術和豐富的腹腔鏡經驗、嚴密的臨床手術思維、決策、應變能力以及強大的體力和耐力，方能在臨床高質量地開展應用[28-29]。TLPD 具有與 OPD 同等的可行性和安全性，雖然 TLPD 的手術時間相對長于 OPD 術，但在減少術中出血量、縮短住院時間、術后飲食恢復、活動恢復等方面優于傳統開放手術，符合微創和精準的醫學發展趨勢，有利于提高醫療質量，值得專科醫生努力學習掌握，值得臨床推廣應用。
