引用本文： 王月辰, 湯璐, 邢華, 鄭澤霖. 乳腺浸潤性微乳頭狀癌臨床病理及診治的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(5): 636-640. doi: 10.7507/1007-9424.201812006 復制
乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropa-pillary carcinoma of the breast，IMPC）是浸潤性乳腺癌的特殊分型。1980 年 Fisher 等[1]最開始定義為桑葚樣結構的浸潤性乳頭狀癌。1993 年 Siriaunkgul 等[2]首次定義了 IMPC，并細致描繪了微乳頭狀結構。但 IMPC 多年來被認為是非特殊性浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma of breast，no specific type，IDC-NOS）的亞型，又多與其混合存在，故常診斷為 IDC 伴微乳頭分化。 2003 年，世界衛生組織將 IMPC 以一種新的腫瘤類型列于浸潤性乳腺癌的特殊亞型中[3]，2012 年將其定義為：由小團、中空、桑葚樣腫瘤細胞團構成的癌，且腫瘤細胞極向反轉，癌細胞和間質間存在間隙[4]，并沿用至今。這種 IMPC 現象也見于其他器官的惡性腫瘤如涎腺、卵巢、膀胱、胃、膽囊、肺等[5-6]而被廣泛關注。
1 IMPC 的發病概率
IMPC 常見于中老年女性，發病中位年齡 61 歲[7]，無人種分布差異[8]。微乳頭狀癌成分占癌灶 75% 以上者為單純性 IMPC，占乳腺癌發病率的 0.9%～2%，其余為混合性 IMPC，與 IDC 混合的情況多見，也可與黏液癌混合，占浸潤性乳腺癌的 7.4% 左右[4-5]。
2 IMPC 的臨床診斷
2.1 臨床癥狀
首發癥狀為單側乳房無痛腫物，病史和體征與乳腺其他惡性腫瘤基本相同，可有質硬、邊界不清、部分伴乳頭血性溢液及患側腋窩腫大淋巴結。
2.2 影像學檢查
影像學上表現為典型的乳腺惡性腫瘤的征象。
2.2.1 鉬靶及超聲檢查
Alsharif 等[9]報道的 40 例病例中，35 例鉬靶攝影發現 39 處病灶，其中 29 處病灶（74.4%）表現為形態不規則，24 處病灶（61.5%）表現為邊界模糊；15 處病灶有微鈣化，其中有 4 處病灶僅有微鈣化或伴腺體紊亂。33 例行超聲檢查發現 41 處病灶，表現為形態不規則（73.2%、30/41）的低回聲（95.1%、39/41）團塊，后方回聲衰減（43.9%、18/41），其中 16 例（48.5%）觀察到可疑腋窩淋巴結，并經病理學檢查證實存在轉移，但另有 6 例腋窩回聲正常者病理學檢查也發現轉移。蘇曉慧等[10]比較了 46 例 IMPC 的影像學結果與分子分型的關系，發現鉬靶中以腫塊為主要表現的 IMPC 中 HER-2 陰性的 luimnal B 型比例更高，不以腫塊為表現的 IMPC 中 HER-2 陽性的 luminal B 型比例更高，而超聲學檢查與分子分型并無明顯相關。
2.2.2 乳腺核磁共振（MRI）
陳園園等[11]分析了 21 例 IMPC 的乳腺 MRI，17 例呈不規則腫塊強化，邊緣強化較內部明顯，4 例出現非腫塊樣強化病灶；有 17 例 IMPC 可疑腋窩淋巴轉移，其中 14 例經術后病理學檢查證實。Lim 等[12]在 14 例 IMPC 的 MRI 中發現 3 例 IMPC 存在多灶性，并有 1 例的癌灶分布在 2 個不同的象限。這提示 MRI 的高靈敏度可指導臨床以排除部分患者保乳手術的風險。
2.2.3 正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）
該檢查方法在 IMPC 的早期診斷中具有重要的作用。有研究[13]表明，IMPC 的標準攝取量（stan-dardized uptake value，SUV）水平與組織學核分級、淋巴結轉移發生率以及激素受體狀態有密切關系，且高的 SUV 水平提示 IMPC 預后不良。Yun 等[14]回顧性分析了 16 例 IMPC 的 PET-CT，相比其他乳腺癌，IMPC 表現出更高的最大標準攝取量（maximum SUV，SUVmax），平均 SUVmax 高達 11.2，且 12 例 PET-CT 可疑腋窩轉移的患者均被病理學檢查證實。因此認為，PET-CT 在 IMPC 的高水平 SUVmax 對于診斷 IMPC 有一定意義，但過高的價格影響其在臨床的應用和普及。
2.3 病理學診斷標準
影像學檢查僅為輔助診斷，病理學是確診微乳頭狀癌的金標準。鏡下發現典型微乳頭狀結構即癌細胞“極性反轉”形成團簇狀聚集的癌灶即可診斷為乳腺 IMPC。但內山瞳等[15]已發現 7 例 IMPC 只通過光鏡下形態學觀察無法直接確診。說明也存在鏡下表現不典型的 IMPC，需做免疫組化標記補充 IMPC 的診斷。
根據 IMPC 與其他浸潤性癌混合比例的不同分為單純型與混合型 IMPC。混合型 IMPC 的混合成分多為 IDC 或黏液癌，但不管微乳頭狀結構所占癌灶比例為多少，均應診斷為 IMPC。當 IMPC 與 IDC 混合時，其惡性程度與預后與單純性 IMPC 無明顯差別。郭曉靜等[16]通過觀察 51 例 IMPC 的病理學特征，發現比例不同的 4 組 IMPC 淋巴結轉移率相似，且幾乎全部的淋巴結轉移灶為純 IMPC 或僅伴極少量的 IDC 成分。Kaya 等[17]根據微乳頭結構占癌灶比例的不同將 51 例分組，分析了與預后的關系，發現微乳頭狀成分比例>75% 與微乳頭狀成分比例<75% 相比，5 年總體生存率、局部復發率和遠處轉移率差異沒有統計學意義。
當 IMPC 與浸潤性黏液癌（mucinous breast carcinoma，MBC）混合時，診斷存在一定爭議，目前常被定義為具有微乳頭結構的浸潤性黏液癌（mucinous micropapillary carcinomas，MUMPC） 以區別預后不好的與 IDC 混合的 IMPC。但 Collins 等[18] 分析了 14 例 MUMPC 與 106 例 MBC 的病理及臨床特點，發現 MUMPC 中 43%（6/14）發病年齡小于 45 歲，50%（7/14）有淋巴結轉移，遠高于預后較好的 MBC。李曉燕等[19]對比 32 例 MUMPC、89 例單純 MUC 與 44 例 IMPC 的臨床病理學特征及預后，得出了 MUMPC 預后雖優于 IMPC 但差于單純性 MUC 的結論。這說明盡管混合型 IMPC 的混合成分為黏液癌時預后優于混合 IDC 的 IMPC，但臨床也應在避免過度診療的基礎上重視與 MBC 混合的 IMPC。
3 IMPC 的病理學特點
3.1 肉眼觀
IMPC 的肉眼外觀與 IDC-NOS 相似，瘤體呈淡黃或灰白色，或呈質硬、邊界不清的淡褐色結節，可有砂礫感，伴壞死和黏液。
3.2 光鏡下表現
光鏡下 IMPC 表現獨特[5-6, 15]：① 癌細胞大小不等，呈立方形、柱形或不規則。胞質嗜酸，內含不等量的細顆粒；卵圓形的細胞核染色較深，核普遍小于 10 μm，偶見核分裂象；癌細胞具有“極向反轉”的特性，即癌細胞的頂端反向面向間質空隙，而不是面向癌細胞簇的中心。② 癌細胞聚集成大小形狀不同沒有纖維血管軸心的微乳頭狀細胞團簇（癌巢），根據癌細胞團簇形態不同可分為 3 種類型，即表現為桑葚樣團簇的集塊型、類似小腺管樣構造的管狀型及二者混合存在；3 種類型的癌細胞簇的外緣，即面向間質空隙的一側，均存在細小毛刺， 并存在“主、間質分離現象”，即癌細胞簇與周圍間質存在不規則細窄的空隙結構，形似癌細胞簇漂浮于擴張的間質空隙之中。付麗等[20]認為這種“主、間質分離現象”間接反映了主、間質結合力弱，這可能是 IMPC 癌巢易脫落、轉移的原因。③ 癌周淋巴管及脈管可見癌栓，侵犯脈管的癌巢均與原發灶具有相同的微乳頭狀構造。Nan 等[21]對比了 198 例 IMPC 與 400 例 IDC-NOS 的病理學特點，發現 IMPC 的脈管癌栓陽性率更高（P<0.001）。這可能系微乳頭狀結構可通過外緣的細小毛刺與周圍豐富的脈管內皮接觸獲得營養及轉移機會所致。
3.3 電鏡下的 IMPC
電鏡下見：脈管中癌細胞的微絨毛結構存在于細胞簇的外側與原發灶癌細胞面向間質面的微絨毛結構相同，細胞質豐富的細絲和間質中大量的纖維母細胞表明了 IMPC 移動能力更強。同時，由于間質內存在豐富的微血管及微淋巴管，這使得細胞表面的微絨毛更容易接觸脈管而攝取營養，這也為癌轉移提供了途徑[20]。電鏡下可以觀察到每個癌細胞的表面都有朝向癌巢間質側的微絨毛，以及細胞質內含有的豐富的細絲，這些都提示著 IMPC 的癌細胞具有比其他類型癌細胞更強的運動能力和浸潤能力。在電鏡下可以觀察 IMPC 的精細結構，為研究 IMPC 的生物學特性提供重要的幫助，目前主要用于科研，臨床少用。
3.4 免疫組化
3.4.1 上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）
EMA 表達于 IMPC 癌細胞簇外周及面向間質的腺管外表面，抗原在腫瘤細胞簇外周細胞膜邊緣有陽性物質線樣沉積，呈 “極向反轉 ” 的特異性表現。內山瞳等[15]發現 7 例鏡下形態無法確診僅能通過 EMA 免疫組化來確診的 IMPC。提示行 EMA 免疫組化檢查對鑒別診斷 IMPC 的重要性[17]。
3.4.2 ER、PR、Ki-67 和 HER2
ER、PR、Ki-67 和 HER2 是判定乳腺癌的分子分型的標準，用于指導輔助治療。大量回顧性分析[19, 22-23]發現，IMPC 中 ER 和 PR 陽性率及 HER2 過表達率明顯高于 IDC-NOS，且 Luminal B 型所占比例更大。但 2017 年乳腺癌診療指南[24]將 Ki-67 高、低表達的界值提升至 20%～30%，這可能導致 Luminal 分型比例的變化。Nan 等[20]回顧性分析得出 HER2 表達情況是 IMPC 患者生存時間的獨立危險因素。Stewart 等[25]將事先通過 FISH 基因檢測 HER2 擴增的 21 例 IMPC 樣本行免疫標記，其中有 9 例免疫組化為低表達（1+），這可能是因為微乳頭狀癌細胞極性反轉的特性導致基底膜連續性遭到破壞，進而偏離了典型的染色模式。因此，為了提高分子靶向治療的獲益人群，應遵循 2018 年 ASCO/CAP[26]的建議：對于這種特殊的染色模式，應將其免疫組化評分評為 2+，對免疫組化評分為 2+者應繼續行 FISH 基因檢測，以免錯失靶向治療可能獲益的患者。
3.4.3 E-鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad）
作為上皮表達的鈣依賴性的細胞黏附分子，促進細胞的緊密連接，其表達的減少與腫瘤侵襲呈正相關。但在 IMPC 中 E-cad 多為中-高表達，并集中于癌細胞簇內細胞間接觸面。Badyal 等[27]回顧了 25 例 IMPC 的病理學特點，認為 IMPC 中 E-cad 的表達與其淋巴結轉移無關，但也通過淋巴結轉移灶的 E-cad 的表達程度與原發灶幾乎一致這一點提出可能解釋：E-cad 促進癌細胞簇內細胞緊密連接，使癌細胞簇以集團化轉移及侵襲。
3.4.4 其他相關免疫標記
CD44 被認為是腫瘤干細胞（腫瘤起始細胞）標志物，屬于跨膜糖蛋白受體。Badyal 等[27]發現 9 例原發灶不表達或弱表達 CD44 的 IMPC 淋巴結轉移灶中 CD44 過表達，說明了 CD44 可能具有促進腫瘤細胞歸巢的作用。Umeda 等[28]發現了 IMPC 中 CD44 低表達減低了癌細胞與周圍基質的結合能力、促進了癌轉移。黏蛋白 4（mucin 4，MUC4） 能夠屏蔽 HER2 分子上的曲妥珠單抗表位，進而產生耐藥的不良后果[29]。Mercogliano 等[30]發現，MUC4 在 IMPC 中多過度表達，且過度表達的患者預后多不良。前列腺干細胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）的表達位點位于 8 號染色體，其表達多樣性可能與細胞黏附有關，Meng 等[31]等評估了 IMPC、IDC-NOS 及小葉癌 PSCA 的擴增數，認為 PSCA 的過度表達是 IMPC 預后不良的獨立因素，可以用作評估復發的指標。
4 IMPC 的治療
IMPC 具有形態結構獨特、病理分級高、免疫表型多樣、脈管侵襲率和淋巴結轉移率高的特點，這些特點與治療方式的選擇關系密切。
4.1 手術術式的選擇
對可疑乳腺癌的患者術前常規行穿刺活檢，若活檢回報存在微乳頭狀癌，應作為一個單獨的危險因素。術前應行輔助檢查嚴格評估患者的全身狀況，可行乳腺 MRI 檢查以評估局部及腋窩情況，對 IMPC 有高淋巴結轉移風險時，采用全乳房切除術及腋窩淋巴結清掃術，應保證無殘留病灶以減少局部復發。對低風險患者慎重選擇保留乳房的乳腺癌切除術及前哨淋巴結活檢術，并積極行術后放療。Ye 等[7]將美國國立癌癥研究所數據庫的 1 407 例 IMPC 在基于臨床病理參數的基礎上，制作了術前準確預測局部淋巴結轉移風險的列線圖，以協助個體化治療的決策。
4.2 輔助治療的選擇
對 IMPC 應確定分子分型及臨床分期，并參照 2017 年乳腺癌診療指南[24]規范輔以化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療。姜軍[32]提出要重視乳腺癌的分子分型以指導臨床治療。此外患者治療方案的選擇可根據身體狀況適當放寬適應證。
4.2.1 化療
對于淋巴結陽性、性激素受體陰性、Her-2 擴增、組織學分級 3 級、Ki-67 高表達的患者均應行輔助化療。對于腫瘤過大、腋窩淋巴結轉移或已失去手術機會的患者可行新輔助化療降低臨床分期，為行手術治療創造條件。但 Doublier 等[33]通過細胞模型實驗解釋 IMPC 對蒽環類藥物耐藥的可能原因。這可能指導我們選擇化療藥物時需要避免蒽環。
4.2.2 放療
Wu 等[34]通過多變量分析得出，全乳切除術后患者，術后乳房區放療與未放療二者的 5 年總體生存率相似。同時 Yu 等[35]根據回顧性分析認為，IMPC 更需要看重局部，包括鎖骨上區。因此腋窩淋巴結轉移時，應行腋窩及鎖骨上區的放療，保乳手術術后必須放療。但也應避免過度治療以影響患者生活質量。
4.2.3 分子靶向治療
曲妥珠單抗是國內分子靶向治療的主要藥物。然而帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛偶聯物（T-DM1）及小分子酪氨酸激酶抑制劑的問世，彌補了曲妥珠單抗耐藥的不足[36]。其次，由于 IMPC 特殊的染色模式，容易遺漏可能獲益人群，建議放寬免疫組化評分標準，盡量將 IMPC 的 HER2 評分評為 2+，以便繼續行 FISH 檢測[26]。
4.2.4 內分泌治療
包括芳香化酶抑制劑、雌激素受體調變劑、促黃體生成釋放激素類似物等。由于 IMPC 中 Luminal 型比例相比 IDC 更多，尤其是內分泌治療容易耐藥的 Luminal B 型，所以，雖然目前沒有針對微乳頭狀癌內分泌治療的相關研究，但當下熱點的逆轉內分泌耐藥的藥物如 CDK4/6 抑制劑和 PI3K 抑制劑已通過多項臨床試驗[37]。因為大部分的微乳頭狀癌為混合型且微乳頭狀成分首先轉移[16]，其淋巴結轉移灶免疫組化可能發生變化。故判定轉移淋巴結的性激素受體，對內分泌治療可能具有引導作用。
5 IMPC 的預后
IMPC 患者具有明顯脈管轉移傾向，惡性程度高。Hua 等[38]回顧性分析了 47 例 IMPC 及 93 例 IDC-NOS 行改良根治術的患者，結果發現盡管 IMPC 脈管侵襲率更高，組織學分級差，但 2 組患者的總體生存率（Overall survival，OS）相當。Chen 等[8]通過對 IMPC（636 例）與大樣本 IDC（297 735 例） 患者的隨訪，發現盡管處于相同臨床分期的 IMPC 的 5 年 OS 與 IDC-NOS 相比，差異無統計學意義，但 IMPC 淋巴結轉移率明顯高于 IDC（52%>34.6%，P<0.000 01），并且處于 T3 及 T4 期的患者比例高于 IDC-NOS，預示著整體預后不良。同樣，Tang 等[22]比較了 170 例 IMPC 與 728 例 IDC-NOS，結果顯示雖然入組的 IMPC 與 IDC-NOS 的 5 年及 10 年 OS 無差異，但 IMPC 患者的無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）及局部無復發生存率（loco-regional recurrence-free survival，LRRFS）明顯低于 IDC-NOS 患者（P<0.001），并且多因素分析發現 IMPC 是 LRRFS 的獨立危險因素。并且 Wu 等[39]通過 meta 分析，共收集了 1 888 例 IMPC，結果 IMPC 的局部復發率明顯高于 IDC-NOS。因此，雖然 IMPC 與 IDC-NOS 患者總體生存率無明顯差異，但是 IMPC 的 RFS 及 LRRFS 明顯差于 IDC-NOS，且 IMPC 脈管侵襲性強、淋巴結轉移率高，組織學分級差，惡性程度高。這些特性將幫助臨床選擇適當的 IMPC 治療及隨訪方式。
6 結語
IMPC 發病率低，其高脈管侵襲率和高淋巴結轉移率使臨床診療工作比較棘手。且目前獨特的病理特征與侵襲轉移之間的關系尚未明確，仍需要進一步的臨床研究和實驗分析，為臨床工作提出更優化的診療指南。
乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropa-pillary carcinoma of the breast，IMPC）是浸潤性乳腺癌的特殊分型。1980 年 Fisher 等[1]最開始定義為桑葚樣結構的浸潤性乳頭狀癌。1993 年 Siriaunkgul 等[2]首次定義了 IMPC，并細致描繪了微乳頭狀結構。但 IMPC 多年來被認為是非特殊性浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma of breast，no specific type，IDC-NOS）的亞型，又多與其混合存在，故常診斷為 IDC 伴微乳頭分化。 2003 年，世界衛生組織將 IMPC 以一種新的腫瘤類型列于浸潤性乳腺癌的特殊亞型中[3]，2012 年將其定義為：由小團、中空、桑葚樣腫瘤細胞團構成的癌，且腫瘤細胞極向反轉，癌細胞和間質間存在間隙[4]，并沿用至今。這種 IMPC 現象也見于其他器官的惡性腫瘤如涎腺、卵巢、膀胱、胃、膽囊、肺等[5-6]而被廣泛關注。
1 IMPC 的發病概率
IMPC 常見于中老年女性，發病中位年齡 61 歲[7]，無人種分布差異[8]。微乳頭狀癌成分占癌灶 75% 以上者為單純性 IMPC，占乳腺癌發病率的 0.9%～2%，其余為混合性 IMPC，與 IDC 混合的情況多見，也可與黏液癌混合，占浸潤性乳腺癌的 7.4% 左右[4-5]。
2 IMPC 的臨床診斷
2.1 臨床癥狀
首發癥狀為單側乳房無痛腫物，病史和體征與乳腺其他惡性腫瘤基本相同，可有質硬、邊界不清、部分伴乳頭血性溢液及患側腋窩腫大淋巴結。
2.2 影像學檢查
影像學上表現為典型的乳腺惡性腫瘤的征象。
2.2.1 鉬靶及超聲檢查
Alsharif 等[9]報道的 40 例病例中，35 例鉬靶攝影發現 39 處病灶，其中 29 處病灶（74.4%）表現為形態不規則，24 處病灶（61.5%）表現為邊界模糊；15 處病灶有微鈣化，其中有 4 處病灶僅有微鈣化或伴腺體紊亂。33 例行超聲檢查發現 41 處病灶，表現為形態不規則（73.2%、30/41）的低回聲（95.1%、39/41）團塊，后方回聲衰減（43.9%、18/41），其中 16 例（48.5%）觀察到可疑腋窩淋巴結，并經病理學檢查證實存在轉移，但另有 6 例腋窩回聲正常者病理學檢查也發現轉移。蘇曉慧等[10]比較了 46 例 IMPC 的影像學結果與分子分型的關系，發現鉬靶中以腫塊為主要表現的 IMPC 中 HER-2 陰性的 luimnal B 型比例更高，不以腫塊為表現的 IMPC 中 HER-2 陽性的 luminal B 型比例更高，而超聲學檢查與分子分型并無明顯相關。
2.2.2 乳腺核磁共振（MRI）
陳園園等[11]分析了 21 例 IMPC 的乳腺 MRI，17 例呈不規則腫塊強化，邊緣強化較內部明顯，4 例出現非腫塊樣強化病灶；有 17 例 IMPC 可疑腋窩淋巴轉移，其中 14 例經術后病理學檢查證實。Lim 等[12]在 14 例 IMPC 的 MRI 中發現 3 例 IMPC 存在多灶性，并有 1 例的癌灶分布在 2 個不同的象限。這提示 MRI 的高靈敏度可指導臨床以排除部分患者保乳手術的風險。
2.2.3 正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）
該檢查方法在 IMPC 的早期診斷中具有重要的作用。有研究[13]表明，IMPC 的標準攝取量（stan-dardized uptake value，SUV）水平與組織學核分級、淋巴結轉移發生率以及激素受體狀態有密切關系，且高的 SUV 水平提示 IMPC 預后不良。Yun 等[14]回顧性分析了 16 例 IMPC 的 PET-CT，相比其他乳腺癌，IMPC 表現出更高的最大標準攝取量（maximum SUV，SUVmax），平均 SUVmax 高達 11.2，且 12 例 PET-CT 可疑腋窩轉移的患者均被病理學檢查證實。因此認為，PET-CT 在 IMPC 的高水平 SUVmax 對于診斷 IMPC 有一定意義，但過高的價格影響其在臨床的應用和普及。
2.3 病理學診斷標準
影像學檢查僅為輔助診斷，病理學是確診微乳頭狀癌的金標準。鏡下發現典型微乳頭狀結構即癌細胞“極性反轉”形成團簇狀聚集的癌灶即可診斷為乳腺 IMPC。但內山瞳等[15]已發現 7 例 IMPC 只通過光鏡下形態學觀察無法直接確診。說明也存在鏡下表現不典型的 IMPC，需做免疫組化標記補充 IMPC 的診斷。
根據 IMPC 與其他浸潤性癌混合比例的不同分為單純型與混合型 IMPC。混合型 IMPC 的混合成分多為 IDC 或黏液癌，但不管微乳頭狀結構所占癌灶比例為多少，均應診斷為 IMPC。當 IMPC 與 IDC 混合時，其惡性程度與預后與單純性 IMPC 無明顯差別。郭曉靜等[16]通過觀察 51 例 IMPC 的病理學特征，發現比例不同的 4 組 IMPC 淋巴結轉移率相似，且幾乎全部的淋巴結轉移灶為純 IMPC 或僅伴極少量的 IDC 成分。Kaya 等[17]根據微乳頭結構占癌灶比例的不同將 51 例分組，分析了與預后的關系，發現微乳頭狀成分比例>75% 與微乳頭狀成分比例<75% 相比，5 年總體生存率、局部復發率和遠處轉移率差異沒有統計學意義。
當 IMPC 與浸潤性黏液癌（mucinous breast carcinoma，MBC）混合時，診斷存在一定爭議，目前常被定義為具有微乳頭結構的浸潤性黏液癌（mucinous micropapillary carcinomas，MUMPC） 以區別預后不好的與 IDC 混合的 IMPC。但 Collins 等[18] 分析了 14 例 MUMPC 與 106 例 MBC 的病理及臨床特點，發現 MUMPC 中 43%（6/14）發病年齡小于 45 歲，50%（7/14）有淋巴結轉移，遠高于預后較好的 MBC。李曉燕等[19]對比 32 例 MUMPC、89 例單純 MUC 與 44 例 IMPC 的臨床病理學特征及預后，得出了 MUMPC 預后雖優于 IMPC 但差于單純性 MUC 的結論。這說明盡管混合型 IMPC 的混合成分為黏液癌時預后優于混合 IDC 的 IMPC，但臨床也應在避免過度診療的基礎上重視與 MBC 混合的 IMPC。
3 IMPC 的病理學特點
3.1 肉眼觀
IMPC 的肉眼外觀與 IDC-NOS 相似，瘤體呈淡黃或灰白色，或呈質硬、邊界不清的淡褐色結節，可有砂礫感，伴壞死和黏液。
3.2 光鏡下表現
光鏡下 IMPC 表現獨特[5-6, 15]：① 癌細胞大小不等，呈立方形、柱形或不規則。胞質嗜酸，內含不等量的細顆粒；卵圓形的細胞核染色較深，核普遍小于 10 μm，偶見核分裂象；癌細胞具有“極向反轉”的特性，即癌細胞的頂端反向面向間質空隙，而不是面向癌細胞簇的中心。② 癌細胞聚集成大小形狀不同沒有纖維血管軸心的微乳頭狀細胞團簇（癌巢），根據癌細胞團簇形態不同可分為 3 種類型，即表現為桑葚樣團簇的集塊型、類似小腺管樣構造的管狀型及二者混合存在；3 種類型的癌細胞簇的外緣，即面向間質空隙的一側，均存在細小毛刺， 并存在“主、間質分離現象”，即癌細胞簇與周圍間質存在不規則細窄的空隙結構，形似癌細胞簇漂浮于擴張的間質空隙之中。付麗等[20]認為這種“主、間質分離現象”間接反映了主、間質結合力弱，這可能是 IMPC 癌巢易脫落、轉移的原因。③ 癌周淋巴管及脈管可見癌栓，侵犯脈管的癌巢均與原發灶具有相同的微乳頭狀構造。Nan 等[21]對比了 198 例 IMPC 與 400 例 IDC-NOS 的病理學特點，發現 IMPC 的脈管癌栓陽性率更高（P<0.001）。這可能系微乳頭狀結構可通過外緣的細小毛刺與周圍豐富的脈管內皮接觸獲得營養及轉移機會所致。
3.3 電鏡下的 IMPC
電鏡下見：脈管中癌細胞的微絨毛結構存在于細胞簇的外側與原發灶癌細胞面向間質面的微絨毛結構相同，細胞質豐富的細絲和間質中大量的纖維母細胞表明了 IMPC 移動能力更強。同時，由于間質內存在豐富的微血管及微淋巴管，這使得細胞表面的微絨毛更容易接觸脈管而攝取營養，這也為癌轉移提供了途徑[20]。電鏡下可以觀察到每個癌細胞的表面都有朝向癌巢間質側的微絨毛，以及細胞質內含有的豐富的細絲，這些都提示著 IMPC 的癌細胞具有比其他類型癌細胞更強的運動能力和浸潤能力。在電鏡下可以觀察 IMPC 的精細結構，為研究 IMPC 的生物學特性提供重要的幫助，目前主要用于科研，臨床少用。
3.4 免疫組化
3.4.1 上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）
EMA 表達于 IMPC 癌細胞簇外周及面向間質的腺管外表面，抗原在腫瘤細胞簇外周細胞膜邊緣有陽性物質線樣沉積，呈 “極向反轉 ” 的特異性表現。內山瞳等[15]發現 7 例鏡下形態無法確診僅能通過 EMA 免疫組化來確診的 IMPC。提示行 EMA 免疫組化檢查對鑒別診斷 IMPC 的重要性[17]。
3.4.2 ER、PR、Ki-67 和 HER2
ER、PR、Ki-67 和 HER2 是判定乳腺癌的分子分型的標準，用于指導輔助治療。大量回顧性分析[19, 22-23]發現，IMPC 中 ER 和 PR 陽性率及 HER2 過表達率明顯高于 IDC-NOS，且 Luminal B 型所占比例更大。但 2017 年乳腺癌診療指南[24]將 Ki-67 高、低表達的界值提升至 20%～30%，這可能導致 Luminal 分型比例的變化。Nan 等[20]回顧性分析得出 HER2 表達情況是 IMPC 患者生存時間的獨立危險因素。Stewart 等[25]將事先通過 FISH 基因檢測 HER2 擴增的 21 例 IMPC 樣本行免疫標記，其中有 9 例免疫組化為低表達（1+），這可能是因為微乳頭狀癌細胞極性反轉的特性導致基底膜連續性遭到破壞，進而偏離了典型的染色模式。因此，為了提高分子靶向治療的獲益人群，應遵循 2018 年 ASCO/CAP[26]的建議：對于這種特殊的染色模式，應將其免疫組化評分評為 2+，對免疫組化評分為 2+者應繼續行 FISH 基因檢測，以免錯失靶向治療可能獲益的患者。
3.4.3 E-鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad）
作為上皮表達的鈣依賴性的細胞黏附分子，促進細胞的緊密連接，其表達的減少與腫瘤侵襲呈正相關。但在 IMPC 中 E-cad 多為中-高表達，并集中于癌細胞簇內細胞間接觸面。Badyal 等[27]回顧了 25 例 IMPC 的病理學特點，認為 IMPC 中 E-cad 的表達與其淋巴結轉移無關，但也通過淋巴結轉移灶的 E-cad 的表達程度與原發灶幾乎一致這一點提出可能解釋：E-cad 促進癌細胞簇內細胞緊密連接，使癌細胞簇以集團化轉移及侵襲。
3.4.4 其他相關免疫標記
CD44 被認為是腫瘤干細胞（腫瘤起始細胞）標志物，屬于跨膜糖蛋白受體。Badyal 等[27]發現 9 例原發灶不表達或弱表達 CD44 的 IMPC 淋巴結轉移灶中 CD44 過表達，說明了 CD44 可能具有促進腫瘤細胞歸巢的作用。Umeda 等[28]發現了 IMPC 中 CD44 低表達減低了癌細胞與周圍基質的結合能力、促進了癌轉移。黏蛋白 4（mucin 4，MUC4） 能夠屏蔽 HER2 分子上的曲妥珠單抗表位，進而產生耐藥的不良后果[29]。Mercogliano 等[30]發現，MUC4 在 IMPC 中多過度表達，且過度表達的患者預后多不良。前列腺干細胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）的表達位點位于 8 號染色體，其表達多樣性可能與細胞黏附有關，Meng 等[31]等評估了 IMPC、IDC-NOS 及小葉癌 PSCA 的擴增數，認為 PSCA 的過度表達是 IMPC 預后不良的獨立因素，可以用作評估復發的指標。
4 IMPC 的治療
IMPC 具有形態結構獨特、病理分級高、免疫表型多樣、脈管侵襲率和淋巴結轉移率高的特點，這些特點與治療方式的選擇關系密切。
4.1 手術術式的選擇
對可疑乳腺癌的患者術前常規行穿刺活檢，若活檢回報存在微乳頭狀癌，應作為一個單獨的危險因素。術前應行輔助檢查嚴格評估患者的全身狀況，可行乳腺 MRI 檢查以評估局部及腋窩情況，對 IMPC 有高淋巴結轉移風險時，采用全乳房切除術及腋窩淋巴結清掃術，應保證無殘留病灶以減少局部復發。對低風險患者慎重選擇保留乳房的乳腺癌切除術及前哨淋巴結活檢術，并積極行術后放療。Ye 等[7]將美國國立癌癥研究所數據庫的 1 407 例 IMPC 在基于臨床病理參數的基礎上，制作了術前準確預測局部淋巴結轉移風險的列線圖，以協助個體化治療的決策。
4.2 輔助治療的選擇
對 IMPC 應確定分子分型及臨床分期，并參照 2017 年乳腺癌診療指南[24]規范輔以化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療。姜軍[32]提出要重視乳腺癌的分子分型以指導臨床治療。此外患者治療方案的選擇可根據身體狀況適當放寬適應證。
4.2.1 化療
對于淋巴結陽性、性激素受體陰性、Her-2 擴增、組織學分級 3 級、Ki-67 高表達的患者均應行輔助化療。對于腫瘤過大、腋窩淋巴結轉移或已失去手術機會的患者可行新輔助化療降低臨床分期，為行手術治療創造條件。但 Doublier 等[33]通過細胞模型實驗解釋 IMPC 對蒽環類藥物耐藥的可能原因。這可能指導我們選擇化療藥物時需要避免蒽環。
4.2.2 放療
Wu 等[34]通過多變量分析得出，全乳切除術后患者，術后乳房區放療與未放療二者的 5 年總體生存率相似。同時 Yu 等[35]根據回顧性分析認為，IMPC 更需要看重局部，包括鎖骨上區。因此腋窩淋巴結轉移時，應行腋窩及鎖骨上區的放療，保乳手術術后必須放療。但也應避免過度治療以影響患者生活質量。
4.2.3 分子靶向治療
曲妥珠單抗是國內分子靶向治療的主要藥物。然而帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛偶聯物（T-DM1）及小分子酪氨酸激酶抑制劑的問世，彌補了曲妥珠單抗耐藥的不足[36]。其次，由于 IMPC 特殊的染色模式，容易遺漏可能獲益人群，建議放寬免疫組化評分標準，盡量將 IMPC 的 HER2 評分評為 2+，以便繼續行 FISH 檢測[26]。
4.2.4 內分泌治療
包括芳香化酶抑制劑、雌激素受體調變劑、促黃體生成釋放激素類似物等。由于 IMPC 中 Luminal 型比例相比 IDC 更多，尤其是內分泌治療容易耐藥的 Luminal B 型，所以，雖然目前沒有針對微乳頭狀癌內分泌治療的相關研究，但當下熱點的逆轉內分泌耐藥的藥物如 CDK4/6 抑制劑和 PI3K 抑制劑已通過多項臨床試驗[37]。因為大部分的微乳頭狀癌為混合型且微乳頭狀成分首先轉移[16]，其淋巴結轉移灶免疫組化可能發生變化。故判定轉移淋巴結的性激素受體，對內分泌治療可能具有引導作用。
5 IMPC 的預后
IMPC 患者具有明顯脈管轉移傾向，惡性程度高。Hua 等[38]回顧性分析了 47 例 IMPC 及 93 例 IDC-NOS 行改良根治術的患者，結果發現盡管 IMPC 脈管侵襲率更高，組織學分級差，但 2 組患者的總體生存率（Overall survival，OS）相當。Chen 等[8]通過對 IMPC（636 例）與大樣本 IDC（297 735 例） 患者的隨訪，發現盡管處于相同臨床分期的 IMPC 的 5 年 OS 與 IDC-NOS 相比，差異無統計學意義，但 IMPC 淋巴結轉移率明顯高于 IDC（52%>34.6%，P<0.000 01），并且處于 T3 及 T4 期的患者比例高于 IDC-NOS，預示著整體預后不良。同樣，Tang 等[22]比較了 170 例 IMPC 與 728 例 IDC-NOS，結果顯示雖然入組的 IMPC 與 IDC-NOS 的 5 年及 10 年 OS 無差異，但 IMPC 患者的無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）及局部無復發生存率（loco-regional recurrence-free survival，LRRFS）明顯低于 IDC-NOS 患者（P<0.001），并且多因素分析發現 IMPC 是 LRRFS 的獨立危險因素。并且 Wu 等[39]通過 meta 分析，共收集了 1 888 例 IMPC，結果 IMPC 的局部復發率明顯高于 IDC-NOS。因此，雖然 IMPC 與 IDC-NOS 患者總體生存率無明顯差異，但是 IMPC 的 RFS 及 LRRFS 明顯差于 IDC-NOS，且 IMPC 脈管侵襲性強、淋巴結轉移率高，組織學分級差，惡性程度高。這些特性將幫助臨床選擇適當的 IMPC 治療及隨訪方式。
6 結語
IMPC 發病率低，其高脈管侵襲率和高淋巴結轉移率使臨床診療工作比較棘手。且目前獨特的病理特征與侵襲轉移之間的關系尚未明確，仍需要進一步的臨床研究和實驗分析，為臨床工作提出更優化的診療指南。