引用本文： 趙資文, 錫曉南, 劉兆禮, 李大略, 王順正, 徐吉華, 張訓營, 王東升. 加速康復外科理念在高齡右半結腸癌患者中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(1): 77-81. doi: 10.7507/1007-9424.201809040 復制
結直腸癌是世界范圍內的常見惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率居惡性腫瘤的第 3 位，其發病高峰年齡在 70～80 歲，近年來結直腸癌在高齡患者中的發病率有明顯升高趨勢[1-3]。外科手術仍是結直腸癌最主要的治療手段。由于高齡患者具有其特殊的生理及臨床特點：多器官功能減退及機體免疫力降低；對外界刺激的防御能力差，機體調控能力減弱；器官儲蓄能力下降。高齡患者往往還合并高血壓、冠心病等其他重要系統或器官疾病，對手術創傷應激反應大，術后恢復慢，易并發心、肺、腎等臟器功能不全，增加術后住院費用，延長住院時間[4-6]。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念由丹麥外科醫生 Kehlet 等提出，ERAS 通過術前宣教、多模式術后充分鎮痛、術后早期下床活動、早期經口進食等一系列經循證醫學證據證實有效的優化圍手術期處理措施，以減輕患者的手術創傷應激反應，減少術后并發癥的發生，降低再住院及死亡風險，縮短住院時間，達到患者快速康復的目的[7]。在結腸癌手術中應用 ERAS 理念可降低圍手術期并發癥的發生率，縮短住院時間，改善短期臨床結局[8-9]。ERAS 理念的成功實施，不但需要醫護人員的積極協作，更需要患者的積極參與[3]，老年患者由于生理和心理的特殊性，相關研究未將老年患者納入其中。本研究的目的即在于觀察 ERAS 對高齡右半結腸癌患者臨床結局及炎性反應的影響。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
術前經病理學檢查證實為右半結腸癌，年齡≥70 歲；術前未行放療或化療。
1.1.2 排除標準
過度肥胖（BMI>30 kg/m2）或嚴重營養不良（BMI<15 kg/m2）；合并嚴重心、腦血管等重要臟器功能障礙；合并甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能低下等其他代謝性疾病，或糖尿病等內分泌疾病；存在腸梗阻、腸穿孔等需急診手術者；術中探查發現無法根治性切除或遠處轉移。
1.2 研究對象
前瞻性收集 2018 年 4 月至 2018 年 10 月期間青島大學附屬醫院胃腸外科收治的 90 例右半結腸癌患者，所有患者及家屬均獲得知情同意并簽署知情同意書。2 組患者的手術均由同一組手術醫師完成，行根治性右半結腸切除術，手術操作均遵循 CME 手術操作原則[10]。該研究已獲得青島大學附屬醫院倫理委員會的批準，并經中國臨床實驗注冊中心注冊，注冊號為 ChiCTR1800014778。
1.3 分組和處理
在入院當天，將符合納入標準的患者按計算機產生的隨機數字隨機化分成圍手術期接受 ERAS 理念的 ERAS 組（44 例），以及圍手術期接受傳統處理的對照組（46 例）。2 組患者的圍手術期處理措施詳見表 1。
表1
ERAS 組和對照組患者圍手術期的處理措施
1.4 觀察指標
本研究的觀察指標包括：2 組患者的術后住院時間、發熱時間和排氣時間，以及術后 30 d 內并發癥的發生率、再入院、再手術等情況。術前及術后第 1 和第 3 天比較 2 組患者血清中的 CRP、IL-6 及 TNF-α 水平。出院時采用歐洲癌癥研究與治療組織（European organizationfor researeh and treat- ment，EORTC）開發的生活質量（QOL）測量表即 EORTC QLQ-C30[11]對 2 組患者的生活質量進行評估。
1.5 出院標準及隨訪
1.5.1 出院標準
患者口服鎮痛藥鎮痛效果滿意；可自由活動，能滿足日常生活需要；患者恢復半流質或正常飲食，無需靜脈補液；切口愈合佳，無感染跡象。患者同意出院。2 組術后出院標準相同。
1.5.2 隨訪
ERAS 組患者出院后 24 h 內進行首次電話隨訪，術后 7～10 d 門診就診，告知病理學檢查結果，以制定下一步治療方案，之后每周電話隨訪 1 次，直至術后 30 d。術后 30 d 內患者與醫生之間保持聯系，以便出現不適能得到及時治療，必要時重新收入院。對照組患者出院后門診就診隨訪。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗，重復測量資料使用重復測量資料的方差分析；計數資料采用成組 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法；等級資料使用非參數秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的臨床特征比較
ERAS 組和對照組患者的年齡、性別、BMI、美國麻醉師協會（ASA）分級、TNM 分期、手術時間、術中失血量及手術方式比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 2。
表2
2 組患者的臨床特征比較
2.2 2組患者的術后并發癥發生情況
ERAS 組與對照組的術后并發癥發生率分別為 22.73%（10/44）和 30.43%（14/46），2 組比較差異無統計學意義（P>0.05）。2 組患者的術后并發癥均經手術或非手術治愈。術后 30 d 內 2 組患者均無死亡。對照組有 1 例于術后第 5 天因吻合口漏行手術治療，術后 14 d 痊愈出院。2 例患者再次入院，1 例來自對照組，術后 15 d 因完全性腸梗阻入院，禁飲食后 3 d 好轉出院；1 例來自 ERAS 組，術后 11 d 因切口感染入院，給予濕性換藥對癥治療，痊愈出院。2 組患者的 30 d 內再手術率和再入院率比較差異均無統計學意義（P=1.000）。具體見表 3。
表3
2 組患者的術后并發癥比較（例）
2.3 2組患者的術后恢復情況及實驗室指標比較
ERAS 組患者的術后發熱時間、首次排氣時間、術后住院時間、術后生活質量評分及住院費用均優于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），具體見表 4。
表4
2 組患者的術后恢復情況比較（
）
在實驗室指標方面，術前 2 組患者血清中的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但在術后第 1 和第 3 天，2 組患者的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平均較術前有所升高，且同時點 ERAS 組的 3 項指標水平均較對照組降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。詳見表 5。
表5
2 組患者手術前后血清中的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平比較（
）
3 討論
目前高齡患者數量不斷增加，許多國家地區高齡患者所占比例高達 20%[12]。高齡右半結腸癌患者接受手術治療的數量不斷增加。高齡右半結腸癌患者的組織/器官的結構及功能逐步發生衰退和病變，各項臟器代償功能及機體抵抗力、免疫力均下降，機體不穩定性增高，對手術和感染的耐受力降低，易加劇術后炎性反應[9, 12-14]。本研究結果表明，采用 ERAS 理念進行圍手術期處理的高齡右半結腸癌患者的術后發熱時間、首次排氣時間、術后住院時間、血清中炎癥因子水平及術后生活質量評分均優于傳統處理的對照組患者，提示 ERAS 理念應用于高齡右半結腸癌患者是安全和有效的，與過去相關研究結果[15]是一致的。術后較短的恢復時間一方面可使患者更早恢復到正常生活，另一方面可為患者節省醫療花費，帶來經濟效益，提高醫療資源利用率。
研究[3, 15-17]發現，在結直腸癌患者圍手術期采用 ERAS 理念可降低術后并發癥發生率，而本研究結果顯示，2 組患者的術后并發癥發生率無顯著性差異。其原因有兩方面，一方面，該研究僅納入 90 例患者，由于樣本量過少，可能不能完全反映總體差異性；另一方面，2 組患者都是高齡右半結腸癌患者，其往往合并其他系統或器官疾病，機體抵抗力及免疫力較低，術后并發癥發生概率較高，可能影響了 2 組患者之間的差異性。研究[18]表明，高齡患者術后的胃腸道功能恢復慢，術后早期進食耐受性差。本研究發現，ERAS 組患者早期進食后惡心和嘔吐的發生率較對照組沒有增加，而且早期進食可促進胃腸道功能恢復，改善營養狀態。腹腔鏡手術方式對促進患者術后恢復有重要作用，由于腹部壓力增加和神經體液血管活性系統激活引起的血流動力學應激反應，可導致高齡患者心血管及呼吸系統并發癥[19]。本研究發現，2 組患者術后心肺系統并發癥與相關研究[3]相比沒有增加，可能與術中采用較低氣腹壓力 ［10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］有關。
術后住院時間在一定程度上反映患者術后的恢復情況。與其他相關研究[20-21]相比，本研究術后住院時間較長。其原因在于：首先，本研究納入的都是高齡右半結腸癌患者，術前 ASA 評分較高，術后恢復慢；再次，多數高齡右半結腸癌患者合并高血壓、冠心病等內科疾病，在達到出院標準時拒絕早期出院，要求進一步治療內科疾病，從而延長了術后住院時間。本研究結果發現，ERAS 組的術后住院時間較短，但術后再入院率較對照組沒有明顯增加。盡管 2 組的再入院率無差別，但由于高齡患者的疼痛閾值較高，而且這些患者出現感染時無發熱、白細胞計數增高等臨床癥狀[22]，可能會出現對其出院準備的錯誤判斷，導致出院后出現并發癥。因此對高齡患者術前進行健康教育，出院后進行電話隨訪尤為重要。
創傷性應激反應的本質是機體對外界刺激的一種非特異性、防御性及保護性的反應。適度的應激反應對機體是一種自我保護，可維持正常新陳代謝及增強機體免疫功能，過強的創傷應激反應可導致機體產生炎癥應激反應，甚至誘發多器官功能不全[23]。ERAS 理念的核心是通過降低圍手術期創傷應激反應，減緩組織分解代謝以加快患者術后恢復，縮短住院時間[24]。與傳統圍手術期處理措施相比，ERAS 理念盡可能采用減少對患者的創傷操作，阻斷交感神經對外界刺激的傳入，減少下丘腦-垂體-腎上腺軸的腎上腺皮質激素、兒茶酚胺等多種應激激素的分泌，減輕炎性介質和細胞因子的釋放。外科手術不可避免會引起機體創傷應激及炎癥反應，嚴重的炎癥反應及代謝改變可導致器官功能障礙，引發術后并發癥，甚至造成死亡。此外，血清中 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平的變化，可反映機體炎癥反應的嚴重程度[25-26]。本研究結果表明，ERAS 組患者術后同時點的血清中 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平明顯低于對照組 。
總之，本研究結果表明，將 ERAS 理念應用于高齡右半結腸癌患者可降低手術創傷應激反應，促進患者術后恢復，縮短住院時間，是一種安全和有效的措施。
結直腸癌是世界范圍內的常見惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率居惡性腫瘤的第 3 位，其發病高峰年齡在 70～80 歲，近年來結直腸癌在高齡患者中的發病率有明顯升高趨勢[1-3]。外科手術仍是結直腸癌最主要的治療手段。由于高齡患者具有其特殊的生理及臨床特點：多器官功能減退及機體免疫力降低；對外界刺激的防御能力差，機體調控能力減弱；器官儲蓄能力下降。高齡患者往往還合并高血壓、冠心病等其他重要系統或器官疾病，對手術創傷應激反應大，術后恢復慢，易并發心、肺、腎等臟器功能不全，增加術后住院費用，延長住院時間[4-6]。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念由丹麥外科醫生 Kehlet 等提出，ERAS 通過術前宣教、多模式術后充分鎮痛、術后早期下床活動、早期經口進食等一系列經循證醫學證據證實有效的優化圍手術期處理措施，以減輕患者的手術創傷應激反應，減少術后并發癥的發生，降低再住院及死亡風險，縮短住院時間，達到患者快速康復的目的[7]。在結腸癌手術中應用 ERAS 理念可降低圍手術期并發癥的發生率，縮短住院時間，改善短期臨床結局[8-9]。ERAS 理念的成功實施，不但需要醫護人員的積極協作，更需要患者的積極參與[3]，老年患者由于生理和心理的特殊性，相關研究未將老年患者納入其中。本研究的目的即在于觀察 ERAS 對高齡右半結腸癌患者臨床結局及炎性反應的影響。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
術前經病理學檢查證實為右半結腸癌，年齡≥70 歲；術前未行放療或化療。
1.1.2 排除標準
過度肥胖（BMI>30 kg/m2）或嚴重營養不良（BMI<15 kg/m2）；合并嚴重心、腦血管等重要臟器功能障礙；合并甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能低下等其他代謝性疾病，或糖尿病等內分泌疾病；存在腸梗阻、腸穿孔等需急診手術者；術中探查發現無法根治性切除或遠處轉移。
1.2 研究對象
前瞻性收集 2018 年 4 月至 2018 年 10 月期間青島大學附屬醫院胃腸外科收治的 90 例右半結腸癌患者，所有患者及家屬均獲得知情同意并簽署知情同意書。2 組患者的手術均由同一組手術醫師完成，行根治性右半結腸切除術，手術操作均遵循 CME 手術操作原則[10]。該研究已獲得青島大學附屬醫院倫理委員會的批準，并經中國臨床實驗注冊中心注冊，注冊號為 ChiCTR1800014778。
1.3 分組和處理
在入院當天，將符合納入標準的患者按計算機產生的隨機數字隨機化分成圍手術期接受 ERAS 理念的 ERAS 組（44 例），以及圍手術期接受傳統處理的對照組（46 例）。2 組患者的圍手術期處理措施詳見表 1。
表1
ERAS 組和對照組患者圍手術期的處理措施
1.4 觀察指標
本研究的觀察指標包括：2 組患者的術后住院時間、發熱時間和排氣時間，以及術后 30 d 內并發癥的發生率、再入院、再手術等情況。術前及術后第 1 和第 3 天比較 2 組患者血清中的 CRP、IL-6 及 TNF-α 水平。出院時采用歐洲癌癥研究與治療組織（European organizationfor researeh and treat- ment，EORTC）開發的生活質量（QOL）測量表即 EORTC QLQ-C30[11]對 2 組患者的生活質量進行評估。
1.5 出院標準及隨訪
1.5.1 出院標準
患者口服鎮痛藥鎮痛效果滿意；可自由活動，能滿足日常生活需要；患者恢復半流質或正常飲食，無需靜脈補液；切口愈合佳，無感染跡象。患者同意出院。2 組術后出院標準相同。
1.5.2 隨訪
ERAS 組患者出院后 24 h 內進行首次電話隨訪，術后 7～10 d 門診就診，告知病理學檢查結果，以制定下一步治療方案，之后每周電話隨訪 1 次，直至術后 30 d。術后 30 d 內患者與醫生之間保持聯系，以便出現不適能得到及時治療，必要時重新收入院。對照組患者出院后門診就診隨訪。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗，重復測量資料使用重復測量資料的方差分析；計數資料采用成組 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法；等級資料使用非參數秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的臨床特征比較
ERAS 組和對照組患者的年齡、性別、BMI、美國麻醉師協會（ASA）分級、TNM 分期、手術時間、術中失血量及手術方式比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表 2。
表2
2 組患者的臨床特征比較
2.2 2組患者的術后并發癥發生情況
ERAS 組與對照組的術后并發癥發生率分別為 22.73%（10/44）和 30.43%（14/46），2 組比較差異無統計學意義（P>0.05）。2 組患者的術后并發癥均經手術或非手術治愈。術后 30 d 內 2 組患者均無死亡。對照組有 1 例于術后第 5 天因吻合口漏行手術治療，術后 14 d 痊愈出院。2 例患者再次入院，1 例來自對照組，術后 15 d 因完全性腸梗阻入院，禁飲食后 3 d 好轉出院；1 例來自 ERAS 組，術后 11 d 因切口感染入院，給予濕性換藥對癥治療，痊愈出院。2 組患者的 30 d 內再手術率和再入院率比較差異均無統計學意義（P=1.000）。具體見表 3。
表3
2 組患者的術后并發癥比較（例）
2.3 2組患者的術后恢復情況及實驗室指標比較
ERAS 組患者的術后發熱時間、首次排氣時間、術后住院時間、術后生活質量評分及住院費用均優于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），具體見表 4。
表4
2 組患者的術后恢復情況比較（）
在實驗室指標方面，術前 2 組患者血清中的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但在術后第 1 和第 3 天，2 組患者的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平均較術前有所升高，且同時點 ERAS 組的 3 項指標水平均較對照組降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。詳見表 5。
表5
2 組患者手術前后血清中的 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平比較（）
3 討論
目前高齡患者數量不斷增加，許多國家地區高齡患者所占比例高達 20%[12]。高齡右半結腸癌患者接受手術治療的數量不斷增加。高齡右半結腸癌患者的組織/器官的結構及功能逐步發生衰退和病變，各項臟器代償功能及機體抵抗力、免疫力均下降，機體不穩定性增高，對手術和感染的耐受力降低，易加劇術后炎性反應[9, 12-14]。本研究結果表明，采用 ERAS 理念進行圍手術期處理的高齡右半結腸癌患者的術后發熱時間、首次排氣時間、術后住院時間、血清中炎癥因子水平及術后生活質量評分均優于傳統處理的對照組患者，提示 ERAS 理念應用于高齡右半結腸癌患者是安全和有效的，與過去相關研究結果[15]是一致的。術后較短的恢復時間一方面可使患者更早恢復到正常生活，另一方面可為患者節省醫療花費，帶來經濟效益，提高醫療資源利用率。
研究[3, 15-17]發現，在結直腸癌患者圍手術期采用 ERAS 理念可降低術后并發癥發生率，而本研究結果顯示，2 組患者的術后并發癥發生率無顯著性差異。其原因有兩方面，一方面，該研究僅納入 90 例患者，由于樣本量過少，可能不能完全反映總體差異性；另一方面，2 組患者都是高齡右半結腸癌患者，其往往合并其他系統或器官疾病，機體抵抗力及免疫力較低，術后并發癥發生概率較高，可能影響了 2 組患者之間的差異性。研究[18]表明，高齡患者術后的胃腸道功能恢復慢，術后早期進食耐受性差。本研究發現，ERAS 組患者早期進食后惡心和嘔吐的發生率較對照組沒有增加，而且早期進食可促進胃腸道功能恢復，改善營養狀態。腹腔鏡手術方式對促進患者術后恢復有重要作用，由于腹部壓力增加和神經體液血管活性系統激活引起的血流動力學應激反應，可導致高齡患者心血管及呼吸系統并發癥[19]。本研究發現，2 組患者術后心肺系統并發癥與相關研究[3]相比沒有增加，可能與術中采用較低氣腹壓力 ［10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］有關。
術后住院時間在一定程度上反映患者術后的恢復情況。與其他相關研究[20-21]相比，本研究術后住院時間較長。其原因在于：首先，本研究納入的都是高齡右半結腸癌患者，術前 ASA 評分較高，術后恢復慢；再次，多數高齡右半結腸癌患者合并高血壓、冠心病等內科疾病，在達到出院標準時拒絕早期出院，要求進一步治療內科疾病，從而延長了術后住院時間。本研究結果發現，ERAS 組的術后住院時間較短，但術后再入院率較對照組沒有明顯增加。盡管 2 組的再入院率無差別，但由于高齡患者的疼痛閾值較高，而且這些患者出現感染時無發熱、白細胞計數增高等臨床癥狀[22]，可能會出現對其出院準備的錯誤判斷，導致出院后出現并發癥。因此對高齡患者術前進行健康教育，出院后進行電話隨訪尤為重要。
創傷性應激反應的本質是機體對外界刺激的一種非特異性、防御性及保護性的反應。適度的應激反應對機體是一種自我保護，可維持正常新陳代謝及增強機體免疫功能，過強的創傷應激反應可導致機體產生炎癥應激反應，甚至誘發多器官功能不全[23]。ERAS 理念的核心是通過降低圍手術期創傷應激反應，減緩組織分解代謝以加快患者術后恢復，縮短住院時間[24]。與傳統圍手術期處理措施相比，ERAS 理念盡可能采用減少對患者的創傷操作，阻斷交感神經對外界刺激的傳入，減少下丘腦-垂體-腎上腺軸的腎上腺皮質激素、兒茶酚胺等多種應激激素的分泌，減輕炎性介質和細胞因子的釋放。外科手術不可避免會引起機體創傷應激及炎癥反應，嚴重的炎癥反應及代謝改變可導致器官功能障礙，引發術后并發癥，甚至造成死亡。此外，血清中 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平的變化，可反映機體炎癥反應的嚴重程度[25-26]。本研究結果表明，ERAS 組患者術后同時點的血清中 IL-6、TNF-α 及 CRP 水平明顯低于對照組 。
總之，本研究結果表明，將 ERAS 理念應用于高齡右半結腸癌患者可降低手術創傷應激反應，促進患者術后恢復，縮短住院時間，是一種安全和有效的措施。
