引用本文： 彭洋, 孔祥子, 金俊伊, 陳行, 王寶勝, 孫韶龍. 原發性甲狀腺淋巴瘤的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(3): 380-384. doi: 10.7507/1007-9424.201808097 復制
原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）系指原發于甲狀腺內淋巴組織的惡性腫瘤，有或無區域淋巴結及其他內臟組織受累。PTL 占甲狀腺惡性腫瘤的 1%～5%，其在淋巴結外惡性淋巴瘤中的比例不超過 3%[1-2]。大多數 PTL 是 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤。PTL 患者的預后主要取決于其病理學類型及分期。臨床上應用常規方法診斷 PTL 較為困難，免疫組織化學技術和流式細胞儀的應用顯著提高了 PTL 的臨床診斷及病理學分型正確率。在治療方面，PTL 的治療已從單一的手術治療發展到手術，包括放療、化療、分子免疫靶向等在內的綜合治療。本文旨在探索國內外 PTL 的最新診斷及治療進展，以期為臨床提供理論依據，使患者獲得較好的預后。現將進展綜述如下。
1 病因
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）可進展成 PTL。流行病學數據結果顯示，HT 患者的 PTL 發病率是正常人群的 40～80 倍，但最終只有約 0.6% 的 HT 患者發展成 PTL，而由 HT 演變為惡性淋巴瘤需要 20～30 年[3]。通過病理學研究發現，有 60%～90% 甚至更多的 PTL 同時伴有 HT[4]。對此，有學者[5]提出，PTL 的發病是一個持續的形態學演進過程：慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的抗原刺激淋巴細胞增生，再到低級別黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT），MALT 在一定的條件下發展成更高級別的大細胞淋巴瘤。
2 臨床表現
PTL 好發于 50～80 歲的老年女性，高峰年齡在 60～70 歲，女性發病率是男性的 2～8 倍[5]，女性患者的發病年齡通常比男性晚 5～10 年[1]。臨床上，有 80% 的患者表現為短期內（一般在發病最初的 1～3 個月）迅速增大的頸部腫塊，包塊一般可明顯觸及，質地較硬且表面光滑，可伴聲音嘶啞、呼吸困難，吞咽困難、咳嗽及喘鳴，出現 Horner’s 綜合征則比較罕見[6-7]。另有少數報道以雙側海綿竇血栓形成引起的頭痛、頭暈或皮肌炎作為首發癥狀[8]。上述癥狀在惡性程度較高的淋巴瘤患者中比較常見，而惰性淋巴瘤通常表現為無明顯癥狀的甲狀腺包塊。多數 PTL 患者的甲狀腺功能正常，總體約有 10% 的患者有甲狀腺功能減低的臨床癥狀，10% 的患者可有與淋巴瘤相關的 B 組癥狀（發熱、盜汗、體質量減輕等）[9]。
3 組織學亞型
2008 年世界衛生組織根據淋巴瘤主要的細胞類型將淋巴瘤分為：B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤、NK 細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[10]。甲狀腺淋巴瘤幾乎均是 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，主要包括 3 種類型：彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），約占 50%，臨床上最常見；其次為 MALT，占 10%～23%；第三為兩者的混合型[11-12]。MALT 可發展成 DLBCL，2 種腫瘤可同時存在于同一甲狀腺腺體中形成混合型。其他罕見的亞型包括濾泡型、小淋巴細胞型和霍奇金淋巴瘤，以及 T 細胞、套細胞和淋巴母細胞淋巴瘤。
4 診斷及鑒別診斷
PTL 少見，但當臨床醫生遇到快速增大的甲狀腺結節病例，特別是伴有 HT 的患者時，應考慮到 PTL 的可能。以下血清學、影像學檢查或病理組織學檢查可幫助臨床醫生進一步診斷。
4.1 血清學檢查
術前血清學檢查對 PTL 的診斷有一定的價值。有證據[13]表明，大約有 95% 的患者的血清中抗微粒體及抗甲狀腺球蛋白抗體升高，因此可在一定程度上為 PTL 的診斷提供血清學證據。部分 PTL 患者存在血清乳酸脫氫酶水平升高，而且血清乳酸脫氫酶水平升高往往提示惡性程度較高的淋巴瘤。β2 微球蛋白升高在 PTL 患者中亦比較常見，通常用于檢測腫瘤復發情況。
4.2 影像學檢查
4.2.1 超聲檢查
對于懷疑 PTL 的患者，超聲往往是首選的檢查方法。在超聲下，PTL 可被分為結節型、彌漫型和兩者混合型 3 種類型[14]。超聲下后方聲影增強及中央血流病變為 PTL 的影像學特點。結節型 PTL 在超聲下表現為邊界較清、密度均勻的實性結節（圖 1a），腫塊后方回聲增強較為常見，少數患者伴有內部微小鈣化、出血、壞死及囊變。彌漫型 PTL 表現為單側或雙側甲狀腺彌漫性增大，左右側往往不對稱，邊界不清，內部回聲減低，粗糙不均，低回聲病灶內部夾雜多種形態的中高回聲（點線狀、索條狀、網格狀及云團狀，見圖 1b–1d），多數伴有頸部淋巴結腫大[15-16]。腫大的淋巴結呈低回聲，一般無鈣化，與原發病灶表現相似。混合型多呈片狀低回聲病變。
圖1
示 PTL 的超聲及 CT 檢查結果
a：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性低回聲腫物，不規則，內部呈結節狀；b：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性腫大，回聲減低，內可見線狀回聲，后方回聲增強；c：超聲檢查示甲狀腺右葉彌漫性腫大，回聲減低伴網格狀改變，后方回聲增強；d：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性腫大，回聲減低伴云團狀強回聲，后方回聲增強；e：頸部 CT 檢查提示甲狀腺左葉腫物低回聲，沿甲狀腺輪廓呈塑形性生長
4.2.2 CT 檢查
CT 圖像上 PTL 腫瘤的形態多變，可為類圓形、橢圓形和不規則形，腫瘤較大時（>5 cm）病灶常沿甲狀腺輪廓塑形性生長（圖 1e），類似甲狀腺形態的放大，較有特征性。平掃呈等密度或略低密度，密度均勻或較均勻，密度往往低于附近肌肉組織。增強掃描多數呈輕中度強化，病灶較小時強化均勻，較大時可出現不均勻強化，密度仍低于或接近肌肉組織。PTL 所致的腫大淋巴結的密度均勻，無明顯鈣化，增強呈輕中度強化，而甲狀腺癌伴淋巴結轉移時腫大的淋巴結明顯強化且往往伴砂礫樣鈣化及囊性變，可作為淋巴瘤與甲狀腺癌共存時淋巴結轉移來源的鑒別點。
4.2.3 其他影像學檢查
PTL 的發射單光子計算機斷層掃描（ECT）、磁共振成像（MRI）及氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（FDG-PET）缺乏特征性表現，臨床應用較少。因 PTL 的低代謝率其 ECT 圖像表現多呈“冷結節”或攝取減少區域，特異性較差。Wang 等[17]總結：PTL 的 MRI 圖像表現為 T1 和 T2 加權象的均勻等信號或稍高信號，腫瘤和殘余正常腺體間可見線狀低信號分隔，該結構為纖維隔，動態增強 MRI 圖像多呈低強化曲線，有別于其他甲狀腺腫瘤。有報道[18]表明，PET 上彌散性攝取 FDG 更多地提示慢性甲狀腺炎，PTL 患者 FDG 的攝取值要明顯高于慢性甲狀腺炎的患者，即 PTL 與較高的最大標準攝取值（standardized uptake value，SUVmax）相關。高級別的淋巴瘤亞型與低級別的亞型患者相比，FDG 的攝取值更高[18]。
4.3 病理學診斷
不同的甲狀腺惡性腫瘤的治療方式存在較大差異，進一步的明確診斷需要靠病理組織學活檢，以區分甲狀腺其他來源的惡性腫瘤，如甲狀腺未分化癌、髓樣癌及原發性甲狀腺肉瘤[19]。
4.3.1 細針穿刺細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，FNAC）
因 FNAC 所獲取的組織較少、穿刺部位不夠確切，使其診斷效率降低。文獻[20-21]報道，FNAC 對 PTL 的陽性診斷率為 25%～90%。超聲引導下行 FNAC，可對超聲下高度懷疑的部位進行穿刺，在一定程度上可提高其診斷效率。輔助技術（如免疫組織化學染色、分子生物學技術及流式細胞學）可顯著提高 FNAC 診斷的精確度。鏡下 DLBCL 等高級別淋巴瘤有彌漫的異型性大細胞，使其容易與其他甲狀腺惡性腫瘤相鑒別[2]。而 MALT 淋巴瘤大都發生在有 HT 的患者中，標本采集誤差不可避免，因此當 FNAC 涂片表現為典型的 HT 特征時，臨床病理醫生不應忽視淋巴瘤的可能。
4.3.2 空心針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）
相比于 FNAC，CNB 可獲取更多的組織及更好地保持組織的形態結構，為后續的免疫組織化學檢查提供可能，因此具有更高的靈敏性。另一方面，與手術活檢相比，CNB 的創傷較小、術后并發癥少，因此有學者[22]提出，對懷疑 PTL 的患者 CNB 可作為首選，尤其是對于 FNAC 診斷困難而又不能耐受手術的患者。但值得注意的是，無論 FNAC 或 CNB 都不代表整個腫瘤，尤其對于 MALT 淋巴瘤與 DLBCL 組織學亞型共存的病例，手術活檢仍是不漏檢侵襲性組織學亞型的關鍵。
4.3.3 手術活檢
對于診斷較為困難的病理學類型或懷疑多種病理亞型、不同類型的腫瘤共存時，仍需要進行手術活檢。手術活檢能夠獲得足夠的組織以制作組織切片，能夠更全面地反映組織病變的范圍和細胞類型，通過手術活檢獲得準確的病理學亞型在決定治療方案中占有重要作用。
5 病情評估
一旦 PTL 的診斷確立，緊接著需要對患者進行準確的分期，分期主要依據 Ann Arbor 分期系統。大多數患者處于 Ⅰ E 期（30%～66%）、ⅡE（25%～66%）期，僅有 2%～7% 的患者處于 ⅢE 或 ⅣE 期[4]。頭、頸部、胸部、腹部、盆腔等全身 CT 檢查能為 PTL 的分期提供重要依據。CT 檢查可較好地反映腫瘤的局部生長情況、有無周圍組織受侵及淋巴結轉移。最近有研究[18, 23]發現，與 CT 檢查相比，FDG-PET 檢查可以更早地監測治療效果、更早地發現復發。
6 治療
相比較于其他系統的淋巴瘤，PTL 患者對放療及化療均比較敏感。其治療方案取決于該病的病理學亞型及分期。由于目前缺乏有效的臨床隨機對照研究，其治療方案大多數參照結外非霍奇金淋巴瘤的治療方案。
6.1 手術治療
大多數研究表明，單獨的手術治療并不能改善 PTL 患者的預后，因此不再提倡通過手術切除腫瘤來改善患者的預后[20]。目前手術治療主要用于局限于甲狀腺被膜內的 MALT（Ⅰ E 期）患者，但當腫瘤直徑>10 cm 或懷疑混合型腫瘤時，則是手術治療的禁忌證[24]。有時候嚴重的氣道壓迫可能需要手術來緩解患者的癥狀，但最近有證據[25]指出，大劑量的皮質類激素聯合放化療以及短時間內的氣管支架置入，亦可顯著改善患者的癥狀，而不必采取手術介入，增加患者的應激及創傷。
6.2 放療
關于放射治療的范圍，目前主要有 2 種方案：一種是局部照射，照射范圍僅僅包括甲狀腺及頸部淋巴結；另一種方案是包括縱隔淋巴結和腋窩淋巴結在內的擴大照射。關于 2 種放療方案的優越性，目前仍存在爭議。Royal Marsden Hospital[26]的一項關于這 2 種方案的回顧性研究發現，與擴大放療相比，局部放療患者的復發率較高（52% 比 27%）。PTL 患者的病理類型及分期影響放射治療的效果。接受單獨放射治療的 PTL 患者中，MALT 患者的 5～10 年生存率可達 88%，有效率可達 70%～100%，患者的復發率較低，但是非 MALT 患者的 5～10 年生存率僅有 55%（P=0.03）[2]。對于早期的 MALT 患者，治療上更傾向于單獨的放射治療；對于 DLBCL 及混合型的 PTL 患者應行化療聯合放射治療。
6.3 化療
鑒于單獨化療的效果較差，目前多推薦化療聯合放療的治療方案。Onal 等[12]最近的一項研究發現，在惡性淋巴瘤中，與單獨的化療或放療相比，聯合治療顯著提高了患者的總體生存率（化療：91% 比 57%，P=0.01；放療：91% 比 69%，P=0.03）。全身化療可以降低遠處復發，而局部放療可以降低局部復發的風險，與單一治療模式相比，可以長期地控制疾病的進展。聯合放化療適用于惡性程度較高的 PTL 患者（如 DLBCL 及混合型）和 ⅢE/ⅣE 期的 MALT 患者[27]。目前全身化療的首選方案仍是 CHOP。通常情況下，化療一般為 5～6 個療程，完成 3 個療程的化療后開始放療。對于聯合放療的劑量，有研究[12]指出，與小劑量（<40 Gy）相比，大劑量（>40 Gy）放射治療可顯著改善患者的局部復發及總體生存率。
6.4 靶向治療
對于 B 細胞表面 CD20 陽性的患者，可以考慮分子靶向藥物利妥昔單抗的應用。目前該藥主要用于治療 DLBCL 患者[28-29]。臨床上對于利妥昔單抗的應用大多是聯合 CHOP 方案同時應用或化療后的維持治療[30]。然而，利妥昔單抗可能存在亞組特異性。Visco 等[31]發現，對于過度表達 B 細胞淋巴瘤 2（BCL2） 蛋白或 BCL6 蛋白的患者，R-CHOP 方案往往不能獲益。
6.5 新興療法
近年來細胞信號通路突變及信號上調研究的進展為腫瘤的治療代來了革新。Aggarwal 等[32]通過對 25 例 DLBCL 患者的研究發現，有 24% 的患者存在 BRAF 基因突變，另有 8% 的患者存在 NRAS 基因突變，表明與有絲分裂有關的蛋白激酶途徑可能參與疾病的進展，為該類疾病的治療提供了新的方向。目前，關于血管內皮生長因子對 PTL 的療效缺乏有效臨床證據，其效果尚待進一步驗證。
需要注意的是，經過上述放療或聯合放化療后，大約有 37.5% 的患者出現甲狀腺功能減低，甲狀腺功能低下與放療密切相關[33]，而化療對甲狀腺功能的影響較小。甲狀腺功能可以通過外周血中的 TSH 水平來反映。來自日本的一項研究[34]表明，治療后隨訪期間 TSH>10 mU/L 時，應診斷為甲狀腺功能低下，一般需要口服左旋甲狀腺素替代治療。
7 預后
一項基于 1 408 例 PTL 患者的隨訪研究[22]顯示：PTL 患者的總體生存期為 9.3 年，5 年生存率為 66%；從分期上來看，Ⅰ E、Ⅱ E 及 ⅢE/ⅣE 期患者的 5 年生存率分別為 86%、81% 和 64%；按組織學分層亞型分析，DLBCL 患者的 5 年特異性生存率為 75%，MALT 淋巴瘤為 96%。PTL 的預后影響因素包括年齡、腫瘤分期、腫瘤直徑、病理類型、B 組癥狀、治療方式、是否存在淋巴結轉移、高水平乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白升高情況等[27]。
8 小結
綜上所述，PTL 十分罕見，多與 HT 有關，通常表現為短期內頸部腫大伴隨壓迫癥狀。PTL 最常見的類型是 DLBCL 和 MALT。治療方案應根據病理學類型及臨床分期決定。手術治療及單純放射治療較多應用于早期 MALT 患者，而對于惡性程度較高的淋巴瘤及晚期的 MALT 患者，推薦包括利妥昔單抗在內的聯合放化療的系統治療。目前 PTL 的診斷準確率較高，漏診率亦較高，臨床醫生需提高對 PTL 的篩查力度。臨床上對于懷疑為 PTL、經 FNAC 或 CNB 仍無法獲得準確診斷的患者，可考慮手術活檢，避免漏診，尤其是具有多年 HT 史、短期內出現頸部腫物迅速增大的老年婦女。對于確診的 PTL 患者，鑒于疾病的復雜性，應開展多學科在內的 MDT 討論，以制定最佳的治療措施，改善患者的預后。另外，尋找新的診斷標志物、闡明發病的分子機制、開發新的治療靶點及靶向藥物仍是將來研究的方向。
原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）系指原發于甲狀腺內淋巴組織的惡性腫瘤，有或無區域淋巴結及其他內臟組織受累。PTL 占甲狀腺惡性腫瘤的 1%～5%，其在淋巴結外惡性淋巴瘤中的比例不超過 3%[1-2]。大多數 PTL 是 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤。PTL 患者的預后主要取決于其病理學類型及分期。臨床上應用常規方法診斷 PTL 較為困難，免疫組織化學技術和流式細胞儀的應用顯著提高了 PTL 的臨床診斷及病理學分型正確率。在治療方面，PTL 的治療已從單一的手術治療發展到手術，包括放療、化療、分子免疫靶向等在內的綜合治療。本文旨在探索國內外 PTL 的最新診斷及治療進展，以期為臨床提供理論依據，使患者獲得較好的預后。現將進展綜述如下。
1 病因
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）可進展成 PTL。流行病學數據結果顯示，HT 患者的 PTL 發病率是正常人群的 40～80 倍，但最終只有約 0.6% 的 HT 患者發展成 PTL，而由 HT 演變為惡性淋巴瘤需要 20～30 年[3]。通過病理學研究發現，有 60%～90% 甚至更多的 PTL 同時伴有 HT[4]。對此，有學者[5]提出，PTL 的發病是一個持續的形態學演進過程：慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的抗原刺激淋巴細胞增生，再到低級別黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT），MALT 在一定的條件下發展成更高級別的大細胞淋巴瘤。
2 臨床表現
PTL 好發于 50～80 歲的老年女性，高峰年齡在 60～70 歲，女性發病率是男性的 2～8 倍[5]，女性患者的發病年齡通常比男性晚 5～10 年[1]。臨床上，有 80% 的患者表現為短期內（一般在發病最初的 1～3 個月）迅速增大的頸部腫塊，包塊一般可明顯觸及，質地較硬且表面光滑，可伴聲音嘶啞、呼吸困難，吞咽困難、咳嗽及喘鳴，出現 Horner’s 綜合征則比較罕見[6-7]。另有少數報道以雙側海綿竇血栓形成引起的頭痛、頭暈或皮肌炎作為首發癥狀[8]。上述癥狀在惡性程度較高的淋巴瘤患者中比較常見，而惰性淋巴瘤通常表現為無明顯癥狀的甲狀腺包塊。多數 PTL 患者的甲狀腺功能正常，總體約有 10% 的患者有甲狀腺功能減低的臨床癥狀，10% 的患者可有與淋巴瘤相關的 B 組癥狀（發熱、盜汗、體質量減輕等）[9]。
3 組織學亞型
2008 年世界衛生組織根據淋巴瘤主要的細胞類型將淋巴瘤分為：B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤、NK 細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[10]。甲狀腺淋巴瘤幾乎均是 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，主要包括 3 種類型：彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），約占 50%，臨床上最常見；其次為 MALT，占 10%～23%；第三為兩者的混合型[11-12]。MALT 可發展成 DLBCL，2 種腫瘤可同時存在于同一甲狀腺腺體中形成混合型。其他罕見的亞型包括濾泡型、小淋巴細胞型和霍奇金淋巴瘤，以及 T 細胞、套細胞和淋巴母細胞淋巴瘤。
4 診斷及鑒別診斷
PTL 少見，但當臨床醫生遇到快速增大的甲狀腺結節病例，特別是伴有 HT 的患者時，應考慮到 PTL 的可能。以下血清學、影像學檢查或病理組織學檢查可幫助臨床醫生進一步診斷。
4.1 血清學檢查
術前血清學檢查對 PTL 的診斷有一定的價值。有證據[13]表明，大約有 95% 的患者的血清中抗微粒體及抗甲狀腺球蛋白抗體升高，因此可在一定程度上為 PTL 的診斷提供血清學證據。部分 PTL 患者存在血清乳酸脫氫酶水平升高，而且血清乳酸脫氫酶水平升高往往提示惡性程度較高的淋巴瘤。β2 微球蛋白升高在 PTL 患者中亦比較常見，通常用于檢測腫瘤復發情況。
4.2 影像學檢查
4.2.1 超聲檢查
對于懷疑 PTL 的患者，超聲往往是首選的檢查方法。在超聲下，PTL 可被分為結節型、彌漫型和兩者混合型 3 種類型[14]。超聲下后方聲影增強及中央血流病變為 PTL 的影像學特點。結節型 PTL 在超聲下表現為邊界較清、密度均勻的實性結節（圖 1a），腫塊后方回聲增強較為常見，少數患者伴有內部微小鈣化、出血、壞死及囊變。彌漫型 PTL 表現為單側或雙側甲狀腺彌漫性增大，左右側往往不對稱，邊界不清，內部回聲減低，粗糙不均，低回聲病灶內部夾雜多種形態的中高回聲（點線狀、索條狀、網格狀及云團狀，見圖 1b–1d），多數伴有頸部淋巴結腫大[15-16]。腫大的淋巴結呈低回聲，一般無鈣化，與原發病灶表現相似。混合型多呈片狀低回聲病變。
圖1
示 PTL 的超聲及 CT 檢查結果
a：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性低回聲腫物，不規則，內部呈結節狀；b：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性腫大，回聲減低，內可見線狀回聲，后方回聲增強；c：超聲檢查示甲狀腺右葉彌漫性腫大，回聲減低伴網格狀改變，后方回聲增強；d：超聲檢查示甲狀腺左葉彌漫性腫大，回聲減低伴云團狀強回聲，后方回聲增強；e：頸部 CT 檢查提示甲狀腺左葉腫物低回聲，沿甲狀腺輪廓呈塑形性生長
4.2.2 CT 檢查
CT 圖像上 PTL 腫瘤的形態多變，可為類圓形、橢圓形和不規則形，腫瘤較大時（>5 cm）病灶常沿甲狀腺輪廓塑形性生長（圖 1e），類似甲狀腺形態的放大，較有特征性。平掃呈等密度或略低密度，密度均勻或較均勻，密度往往低于附近肌肉組織。增強掃描多數呈輕中度強化，病灶較小時強化均勻，較大時可出現不均勻強化，密度仍低于或接近肌肉組織。PTL 所致的腫大淋巴結的密度均勻，無明顯鈣化，增強呈輕中度強化，而甲狀腺癌伴淋巴結轉移時腫大的淋巴結明顯強化且往往伴砂礫樣鈣化及囊性變，可作為淋巴瘤與甲狀腺癌共存時淋巴結轉移來源的鑒別點。
4.2.3 其他影像學檢查
PTL 的發射單光子計算機斷層掃描（ECT）、磁共振成像（MRI）及氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（FDG-PET）缺乏特征性表現，臨床應用較少。因 PTL 的低代謝率其 ECT 圖像表現多呈“冷結節”或攝取減少區域，特異性較差。Wang 等[17]總結：PTL 的 MRI 圖像表現為 T1 和 T2 加權象的均勻等信號或稍高信號，腫瘤和殘余正常腺體間可見線狀低信號分隔，該結構為纖維隔，動態增強 MRI 圖像多呈低強化曲線，有別于其他甲狀腺腫瘤。有報道[18]表明，PET 上彌散性攝取 FDG 更多地提示慢性甲狀腺炎，PTL 患者 FDG 的攝取值要明顯高于慢性甲狀腺炎的患者，即 PTL 與較高的最大標準攝取值（standardized uptake value，SUVmax）相關。高級別的淋巴瘤亞型與低級別的亞型患者相比，FDG 的攝取值更高[18]。
4.3 病理學診斷
不同的甲狀腺惡性腫瘤的治療方式存在較大差異，進一步的明確診斷需要靠病理組織學活檢，以區分甲狀腺其他來源的惡性腫瘤，如甲狀腺未分化癌、髓樣癌及原發性甲狀腺肉瘤[19]。
4.3.1 細針穿刺細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，FNAC）
因 FNAC 所獲取的組織較少、穿刺部位不夠確切，使其診斷效率降低。文獻[20-21]報道，FNAC 對 PTL 的陽性診斷率為 25%～90%。超聲引導下行 FNAC，可對超聲下高度懷疑的部位進行穿刺，在一定程度上可提高其診斷效率。輔助技術（如免疫組織化學染色、分子生物學技術及流式細胞學）可顯著提高 FNAC 診斷的精確度。鏡下 DLBCL 等高級別淋巴瘤有彌漫的異型性大細胞，使其容易與其他甲狀腺惡性腫瘤相鑒別[2]。而 MALT 淋巴瘤大都發生在有 HT 的患者中，標本采集誤差不可避免，因此當 FNAC 涂片表現為典型的 HT 特征時，臨床病理醫生不應忽視淋巴瘤的可能。
4.3.2 空心針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）
相比于 FNAC，CNB 可獲取更多的組織及更好地保持組織的形態結構，為后續的免疫組織化學檢查提供可能，因此具有更高的靈敏性。另一方面，與手術活檢相比，CNB 的創傷較小、術后并發癥少，因此有學者[22]提出，對懷疑 PTL 的患者 CNB 可作為首選，尤其是對于 FNAC 診斷困難而又不能耐受手術的患者。但值得注意的是，無論 FNAC 或 CNB 都不代表整個腫瘤，尤其對于 MALT 淋巴瘤與 DLBCL 組織學亞型共存的病例，手術活檢仍是不漏檢侵襲性組織學亞型的關鍵。
4.3.3 手術活檢
對于診斷較為困難的病理學類型或懷疑多種病理亞型、不同類型的腫瘤共存時，仍需要進行手術活檢。手術活檢能夠獲得足夠的組織以制作組織切片，能夠更全面地反映組織病變的范圍和細胞類型，通過手術活檢獲得準確的病理學亞型在決定治療方案中占有重要作用。
5 病情評估
一旦 PTL 的診斷確立，緊接著需要對患者進行準確的分期，分期主要依據 Ann Arbor 分期系統。大多數患者處于 Ⅰ E 期（30%～66%）、ⅡE（25%～66%）期，僅有 2%～7% 的患者處于 ⅢE 或 ⅣE 期[4]。頭、頸部、胸部、腹部、盆腔等全身 CT 檢查能為 PTL 的分期提供重要依據。CT 檢查可較好地反映腫瘤的局部生長情況、有無周圍組織受侵及淋巴結轉移。最近有研究[18, 23]發現，與 CT 檢查相比，FDG-PET 檢查可以更早地監測治療效果、更早地發現復發。
6 治療
相比較于其他系統的淋巴瘤，PTL 患者對放療及化療均比較敏感。其治療方案取決于該病的病理學亞型及分期。由于目前缺乏有效的臨床隨機對照研究，其治療方案大多數參照結外非霍奇金淋巴瘤的治療方案。
6.1 手術治療
大多數研究表明，單獨的手術治療并不能改善 PTL 患者的預后，因此不再提倡通過手術切除腫瘤來改善患者的預后[20]。目前手術治療主要用于局限于甲狀腺被膜內的 MALT（Ⅰ E 期）患者，但當腫瘤直徑>10 cm 或懷疑混合型腫瘤時，則是手術治療的禁忌證[24]。有時候嚴重的氣道壓迫可能需要手術來緩解患者的癥狀，但最近有證據[25]指出，大劑量的皮質類激素聯合放化療以及短時間內的氣管支架置入，亦可顯著改善患者的癥狀，而不必采取手術介入，增加患者的應激及創傷。
6.2 放療
關于放射治療的范圍，目前主要有 2 種方案：一種是局部照射，照射范圍僅僅包括甲狀腺及頸部淋巴結；另一種方案是包括縱隔淋巴結和腋窩淋巴結在內的擴大照射。關于 2 種放療方案的優越性，目前仍存在爭議。Royal Marsden Hospital[26]的一項關于這 2 種方案的回顧性研究發現，與擴大放療相比，局部放療患者的復發率較高（52% 比 27%）。PTL 患者的病理類型及分期影響放射治療的效果。接受單獨放射治療的 PTL 患者中，MALT 患者的 5～10 年生存率可達 88%，有效率可達 70%～100%，患者的復發率較低，但是非 MALT 患者的 5～10 年生存率僅有 55%（P=0.03）[2]。對于早期的 MALT 患者，治療上更傾向于單獨的放射治療；對于 DLBCL 及混合型的 PTL 患者應行化療聯合放射治療。
6.3 化療
鑒于單獨化療的效果較差，目前多推薦化療聯合放療的治療方案。Onal 等[12]最近的一項研究發現，在惡性淋巴瘤中，與單獨的化療或放療相比，聯合治療顯著提高了患者的總體生存率（化療：91% 比 57%，P=0.01；放療：91% 比 69%，P=0.03）。全身化療可以降低遠處復發，而局部放療可以降低局部復發的風險，與單一治療模式相比，可以長期地控制疾病的進展。聯合放化療適用于惡性程度較高的 PTL 患者（如 DLBCL 及混合型）和 ⅢE/ⅣE 期的 MALT 患者[27]。目前全身化療的首選方案仍是 CHOP。通常情況下，化療一般為 5～6 個療程，完成 3 個療程的化療后開始放療。對于聯合放療的劑量，有研究[12]指出，與小劑量（<40 Gy）相比，大劑量（>40 Gy）放射治療可顯著改善患者的局部復發及總體生存率。
6.4 靶向治療
對于 B 細胞表面 CD20 陽性的患者，可以考慮分子靶向藥物利妥昔單抗的應用。目前該藥主要用于治療 DLBCL 患者[28-29]。臨床上對于利妥昔單抗的應用大多是聯合 CHOP 方案同時應用或化療后的維持治療[30]。然而，利妥昔單抗可能存在亞組特異性。Visco 等[31]發現，對于過度表達 B 細胞淋巴瘤 2（BCL2） 蛋白或 BCL6 蛋白的患者，R-CHOP 方案往往不能獲益。
6.5 新興療法
近年來細胞信號通路突變及信號上調研究的進展為腫瘤的治療代來了革新。Aggarwal 等[32]通過對 25 例 DLBCL 患者的研究發現，有 24% 的患者存在 BRAF 基因突變，另有 8% 的患者存在 NRAS 基因突變，表明與有絲分裂有關的蛋白激酶途徑可能參與疾病的進展，為該類疾病的治療提供了新的方向。目前，關于血管內皮生長因子對 PTL 的療效缺乏有效臨床證據，其效果尚待進一步驗證。
需要注意的是，經過上述放療或聯合放化療后，大約有 37.5% 的患者出現甲狀腺功能減低，甲狀腺功能低下與放療密切相關[33]，而化療對甲狀腺功能的影響較小。甲狀腺功能可以通過外周血中的 TSH 水平來反映。來自日本的一項研究[34]表明，治療后隨訪期間 TSH>10 mU/L 時，應診斷為甲狀腺功能低下，一般需要口服左旋甲狀腺素替代治療。
7 預后
一項基于 1 408 例 PTL 患者的隨訪研究[22]顯示：PTL 患者的總體生存期為 9.3 年，5 年生存率為 66%；從分期上來看，Ⅰ E、Ⅱ E 及 ⅢE/ⅣE 期患者的 5 年生存率分別為 86%、81% 和 64%；按組織學分層亞型分析，DLBCL 患者的 5 年特異性生存率為 75%，MALT 淋巴瘤為 96%。PTL 的預后影響因素包括年齡、腫瘤分期、腫瘤直徑、病理類型、B 組癥狀、治療方式、是否存在淋巴結轉移、高水平乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白升高情況等[27]。
8 小結
綜上所述，PTL 十分罕見，多與 HT 有關，通常表現為短期內頸部腫大伴隨壓迫癥狀。PTL 最常見的類型是 DLBCL 和 MALT。治療方案應根據病理學類型及臨床分期決定。手術治療及單純放射治療較多應用于早期 MALT 患者，而對于惡性程度較高的淋巴瘤及晚期的 MALT 患者，推薦包括利妥昔單抗在內的聯合放化療的系統治療。目前 PTL 的診斷準確率較高，漏診率亦較高，臨床醫生需提高對 PTL 的篩查力度。臨床上對于懷疑為 PTL、經 FNAC 或 CNB 仍無法獲得準確診斷的患者，可考慮手術活檢，避免漏診，尤其是具有多年 HT 史、短期內出現頸部腫物迅速增大的老年婦女。對于確診的 PTL 患者，鑒于疾病的復雜性，應開展多學科在內的 MDT 討論，以制定最佳的治療措施，改善患者的預后。另外，尋找新的診斷標志物、闡明發病的分子機制、開發新的治療靶點及靶向藥物仍是將來研究的方向。
