引用本文： 王正昕, 欽倫秀. 肝移植術后并發癥的防治現狀及進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1025-1030. doi: 10.7507/1007-9424.201808051 復制
近年來，由于公民逝世后器官捐獻（donation after citizen’s death，DCD）工作的快速發展，使我國成為僅次于美國的世界第二大器官移植國家，器官移植的數量和質量都取得了很大的進步。2017 年我國大陸地區共開展了肝臟移植（含親體）4 732 例[1]。由于器官來源的構成變化，肝移植術后并發癥的種類和發病率也較以往有了很大的不同。除了排斥反應外，肝移植術后并發癥主要包括感染、膽道、血管相關并發癥等，現對其防治現狀及研究進展情況進行簡要總結。
1 肝移植術后感染及其防治
目前排斥反應不再是肝移植成功的主要障礙，術后感染已成為肝移植失敗的主要原因[2-3]，是肝移植術后 1 年內最主要的并發癥和死亡原因[4]。約 80% 的肝移植受者術后 1 年至少有過 1 次感染[5]，患者在感染方面的治療費用在肝移植總費用中占比最高，其中細菌感染最為常見，其次為真菌和病毒感染，發病率分別約為 70%、20% 和 8%[5-7]。
1.1 感染的危險因素
肝移植術后感染的危險因素很多，取決于受體的免疫狀態和感染危險因素的暴露強度，主要涉及供體、移植手術、移植環境和受者 4 個方面。
1.1.1 供體
① 由于目前我國的器官來源主要來自于 DCD，而 DCD 供者往往經歷了重大外傷、手術、長時間滯留在重癥監護病房、使用呼吸機、各種有創操作等打擊，增加了器官捐獻前供者發生感染的風險，有研究[8]表明我國 DCD 肝移植術后受者感染率明顯高于傳統司法途徑器官捐獻。② 供體獲取手術中腸道的破損以及器官保存轉運交接過程中的污染也是供體器官微生物定植的重要來源。由于供體來源的感染對移植后的影響巨大，供體相關危險因素日益受到重視。
1.1.2 移植手術
移植手術相關危險因素主要包括術中的肝動脈及門靜脈吻合不理想、膽腸吻合、無肝期時間長、手術時間長、大量輸血、大量免疫抑制劑的應用、再次手術等。
1.1.3 移植環境
移植環境造成的醫源性感染也是肝移植術后感染的重要因素。由于移植受者免疫力低下，環境中或其他患者攜帶的致病菌都可經醫護人員、醫療器械、公用物品或空氣等傳播給移植受者，尤其是院內多重耐藥菌的感染、手衛生的不注意是肝移植術后感染的危險因素。
1.1.4 受者
受者因素主要包括術前因素和術后因素。① 術前因素主要包括終末期肝病模型評分>30 分、高齡、腎功能衰竭、術前人工肝治療、嚴重的肝性腦病、免疫力低下、營養不良等；還有術前合并的基礎疾病包括肥胖、糖尿病、慢性肺部疾患等；術前應用糖皮質激素等免疫抑制治療也是移植術后感染和死亡的獨立危險因素[9]。② 術后因素包括機械通氣時間長、術后神志恢復差、術后滯留在重癥監護病房時間長、術后供肝恢復延遲等。近年來，供受體的先天免疫系統的基因多態性已被證明是肝移植術后感染的重要影響因素，如凝集素補體激活、Toll 樣受體等[10]。
1.2 感染的病原生物學
1.2.1 細菌感染
由于肝移植手術的復雜性，肝移植受者較其他器官移植更易發生細菌感染[11]。細菌感染可發生在肝移植術后任何時期，但在術后第 1 個月發病率最高。術后細菌感染常見的部位包括肺部、腹腔和手術部位。肺部感染往往來勢兇猛且難以控制，因此對其合理預防、早期診斷和及時處理是提高移植成功率的關鍵。肝移植術后感染的細菌主要為革蘭陰性桿菌（約為 74% 并呈上升趨勢），如肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞桿菌、陰溝腸桿菌等，革蘭陰性桿菌中 75% 為多重耐藥菌，而革蘭陽性桿菌感染率約占 24%[12]。近幾年產超廣譜 β-內酰胺酶的腸桿菌菌株呈增多趨勢，成為肝移植術后感染的重要菌種[13]。隨著抗生素大量應用，尤其是供受體術前即開始使用廣譜抗生素，多重耐藥和泛耐藥細菌感染檢出率逐漸增高，泛耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞桿菌和肺炎克雷伯桿菌，耐甲氧西林的金葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌對肝移植受者生存造成巨大威脅。
1.2.2 真菌感染
與其他器官移植受者比較，肝移植受者更易發生真菌感染，發生率為 7%～42%[14]。念珠菌仍然是真菌感染的主要致病菌，其次是曲霉菌[5]。侵襲性念珠菌感染和曲霉菌感染病死率分別達到 30%～60%[15-16]和 58%～90%[15, 17-18]。真菌感染部位主要在肺部和尿道；近年來由于我國 DCD 快速發展，腹腔真菌感染發生率增加，易造成血管吻合口破裂，導致致命性大出血。新型隱球菌是位列第 3 位的常見真菌，治療需要相當長時間，肺部感染灶往往需要手術切除治療。由于越來越多的移植受者接受預防性抗真菌治療，于是新出現的耐藥真菌感染也日漸增多，新出現的真菌病原體有球孢子菌、毛霉菌、組織胞漿菌、其他霉菌等。
1.2.3 病毒感染
在所有的病毒感染中，巨細胞病毒感染對肝移植受者的影響最大。中國一般人群巨細胞病毒的血清陽性率較高，抗體陽性率為 86%～96%[19]。巨細胞病毒定植在細胞內的能力使其在肝移植患者中感染率較高。EB 病毒可引起致命的移植后淋巴增生紊亂。乙肝病毒或丙肝病毒再感染則可導致病毒性肝炎和肝癌的復發。人類微小病毒 B19 導致慢性單純性紅細胞生成抑制而出現嚴重貧血。另外，由于急慢性排斥反應而需強化免疫抑制，此類患者發生危及生命的機會性感染的概率較大。
1.3 感染的防治
對于肝移植受者任何感染的防治應把握三大原則：① 根據免疫功能監測個體化調節免疫抑制強度；② 加強支持治療，包括營養、球蛋白、白蛋白等補充充足；③ 選用合適的抗感染藥物。不同研究中心的病原體分布及術后感染率呈現差異性，這可能與地區間醫療水平、病原流行病學等差異有關。盡管各研究結果不完全一致，但是感染的防治必須要高度重視，仍是肝移植領域面臨的重要挑戰。
2 肝移植術后膽道并發癥及其防治
2.1 膽道并發癥的發生情況
隨著肝移植技術的日臻成熟和認知研究的不斷深入，移植術后膽道并發癥尤其是嚴重致死性并發癥的發生率逐漸下降，目前總體發生率為 10%～30%[20]。膽道并發癥與供肝熱缺血、冷缺血和缺血再灌注損傷的相關性已被臨床和實驗所證實[21-22]。雖然目前我國供體器官類型與質量評估體系的逐步完善也使得膽道并發癥發生情況得以改善，但中國一類（C-Ⅰ）供肝肝移植的膽道并發癥發生率仍居高不下（25%～60%）[23-24]，而中國二類/三類（C-Ⅱ/C-Ⅲ）供肝的發生率則相對較低（9.70%）[25]。肝移植后膽道并發癥主要包括吻合口膽管狹窄、膽漏、膽管結石或膽泥形成、Oddi 括約肌功能障礙等，供肝缺血再灌注損傷、肝動脈狹窄、血栓形成、原發性硬化性膽管炎復發、急慢性排斥反應、巨細胞病毒感染或 ABO 血型不符供體等因素亦可導致繼發性的膽道并發癥[26]。
2.2 膽道并發癥的診斷
膽道并發癥的臨床表現差異非常大，可表現為無臨床癥狀或是肝功能輕度異常，還可表現為致命性膽管炎或感染性休克。多普勒超聲可以快速、無創地對膽道并發癥做出診斷和鑒別診斷，對膽管梗阻的診斷敏感性為 38%～68%[27]；磁共振胰膽管成像（MRCP）對膽管狹窄的診斷敏感性超過 90%，且可為進一步治療方案提供影像學規劃[28]；內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和經皮肝穿刺膽管造影（PTC）一般不是首選的診斷方法，更多用于治療。
2.3 膽道并發癥的防治
膽管-膽管吻合和膽管-空腸吻合是移植術中膽道重建最主要的兩種方式，盡管有學者[29]認為膽管-空腸吻合可以顯著降低膽道并發癥的發生率，尤其對活體肝移植而言。然而膽管-膽管原位吻合重建是目前膽道重建的最常用方式，有 meta 研究[30]表明，對全肝移植手術來說，超過 70% 的移植中心和 90% 以上的受體為膽管-膽管重建。膽管-膽管原位吻合重建不僅可以保留膽管或腸道或 Oddi 括約肌的生理結構完整性、縮短手術時間、減少吻合口數量，并且在需要 ERCP 解決膽道并發癥操作的可行性等方面具有很大優勢。
膽管吻合口狹窄是膽道并發癥中最為常見的，其在全肝移植發病率平均為 12%[30]，且絕大多數膽管吻合口狹窄出現在術后 1 年內，平均時間為 5～8 個月[31]；活體肝移植后膽管狹窄的發病率約為 19%[30]，高于全肝移植。分析其原因可能為：肝門板解剖后膽管血供破壞、活體移植物膽漏發生更常見、移植物膽管纖細或多支膽管開口致膽道重建難度增加[30]，故親體肝移植推薦采用膽管-空腸吻合。近 20 年來膽管狹窄的治療方式發生了巨大改變，早期以外科手術修復為主導，現今則首選內鏡下球囊擴張、支架植入等治療，當然外科修復在內鏡治療失敗的情況下仍為一種有效辦法。彌漫性肝內膽管狹窄多為供肝保存性損傷、慢性排斥反應、血管并發癥等造成，多數需要二次移植。
膽漏是另一種較為常見的膽道并發癥，有文獻[32-33]報道其發病率為 2%～25%；Akamatsu 等[30]報道其總體發病率約為 8.2%，全肝移植為 7.8%，活體肝移植為 9.5%。吻合口及 T 管置入處直接滲漏、活體移植物斷面滲漏和 T 管拔除后滲漏是最主要的發生部位。當出現膽管缺血壞死、膽管遠端梗阻和 Oddi 括約肌高壓時會使膽漏發生的可能性增大，其中膽管缺血壞死導致的膽漏往往處理困難、預后較差。局部少量的膽漏可以通過穿刺置管聯合或不聯合 ERCP 或 PTC 膽道內減壓引流的保守方式達到治愈的目的，而大量膽漏伴發腹膜炎時則需要急診手術干預。膽漏是導致后期繼發吻合口狹窄的重要原因，膽漏治療的同時需預防后期吻合口狹窄，膽道內放置支架數周是一種較常采用的方法。
膽管重建時放置 T 管的觀念在近些年來越來越受到挑戰和質疑。早期傳統觀點[34]認為，全肝移植術中膽管-膽管原位吻合重建放置 T 管可以起到觀察移植物分泌膽汁的量和性狀、緩解膽管內壓力、預防吻合口狹窄等效果。然而隨后一些回顧性和前瞻性研究表明放置 T 管后總體膽道并發癥發生率要顯著高于不放置 T 管（31% 比 8%[35]，27% 比 18.9%[20]），此外 T 管拔除時會導致 5%～33% 的受體發生膽漏[36]，因此越來越多的移植中心開始摒棄術中常規放置 T 管的習慣。但是 T 管留置對降低膽管狹窄發生率似乎有保護作用，一項基于 RCT 的 meta 分析[37]指出，放置 T 管的膽管狹窄發生率為 9.7%，低于不放置 T 管的 12.5%。目前主流觀點認為，若供受體膽管不匹配、移植肝功能恢復不確定等情況時應考慮放置 T 管。
3 肝移植術后排斥反應及其防治
盡管肝臟作為“免疫特惠器官”，相比其他實體器官移植的排斥反應發生率相對較低，但肝移植后免疫排斥反應，尤其是急性排斥反應仍時有發生，嚴重影響移植物的功能。
3.1 肝移植后排斥反應發生的機制
肝移植后排斥反應按發生時間、免疫學機制和組織病理學特征分為超急性期排斥反應、急性排斥反應、遲發性急性排斥反應和慢性排斥反應，其中以急性排斥反應最為常見。
3.1.1 超急性排斥反應
此是當受者存在針對供者抗原的特異性抗體，如抗人類淋巴細胞抗原（HLA）抗體和抗 ABO 血型抗體，由抗體介導及補體參與的體液免疫反應，可發生于移植再灌注后的數分鐘至數小時，會即刻導致移植物丟失[38]。
3.1.2 急性排斥反應
此常發生在術后 1 年內，術后 1 個月內發生率為 20%～40%[39]。目前研究[40]認為，急性排斥反應與免疫抑制劑劑量不足、受體患有自身免疫性疾病、受體年齡輕、HLA-DR 錯配、冷缺血時間長、供肝者年齡大等因素有關。急性排斥反應主要是 T 細胞介導的免疫反應。近年來有部分學者[41-42]認為，體液免疫應答在急性排斥反應中也發揮了一定作用，可以是宿主體內的預存抗體，也可以是移植物抗原激活了宿主的免疫系統產生的特異性抗體。研究[43]認為，C4d 陽性沉積在體液性排斥反應診斷中具有重要作用。
3.1.3 慢性排斥反應
此是由細胞和體液共同介導的免疫反應，是由多種因素共同參與而引起的一種慢性肝移植物損傷，其發病率為 3%～17%[38]。肝移植術后發生慢性排斥反應并不具有確定的時間界限，多數慢性排斥反應發生在術后 1 年內，術后 2～6 個月為高峰，也可發生于移植術后數周內或 1 年后，最遲可在 10 年后發生。有學者[44]認為慢性排斥反應是一個形態學概念而并非完全依據時間而定，“慢性”實際上是指以小膽管損傷和消失為主的非可逆性病理改變。
3.2 肝移植后排斥反應的診斷
3.2.1 急性排斥反應
急性排斥反應典型臨床表現為不明原因的發熱、腹脹、乏力、食欲減退、精神欠佳、納差、肝區脹痛、黃疸加深、膽汁分泌減少、顏色變淡等。生化肝功能檢測對于急性排斥反應的診斷有一定指導意義，如堿性磷酸酶、谷氨酸轉肽酶、膽紅素及轉氨酶升高。肝穿刺活檢目前仍是診斷的“金標準”。急性排斥反應的典型組織學三聯征[38, 44-46]：① 匯管區炎性細胞浸潤，包括淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞；② 小膽管上皮細胞炎癥和損傷；③ 血管內皮炎，主要累及終末肝靜脈和小葉間靜脈，淋巴細胞附著于內皮表面或內皮下浸潤，有時也累及肝動脈及其分支。病理診斷急性排斥反應至少需要符合以上三項中的兩項。Banff 方案[47]是目前公認的肝移植后急性排斥反應組織病理學分級診斷參數，排斥活動指數總積分為 9 分，其中 0～2 分為無排斥、3 分為交界性、4～5 分為Ⅰ級（輕）、5～7 分為Ⅱ級（中）、7～9 分為Ⅲ級（重），其評分高低與激素治療的反應性無關。
3.2.2 慢性排斥反應
慢性排斥反應的臨床表現為移植術后數月或數年后逐漸出現的移植肝功能減退甚至衰竭，是移植物丟失的主要原因之一。小葉間膽管上皮退行性改變及數量進行性減少對慢性排斥反應最具診斷價值。Banff 評分系統[47]將膽管損傷或缺失、肝纖維化和動脈病變分別計 3 分，總分為 9 分，其中 1～4 分為早期慢性排斥反應，基本病變為小膽管上皮呈退行性變，匯管區小膽管缺失<50%，小動脈缺失<25%，中央靜脈周圍輕度纖維化，對抗排斥治療仍可有應答；5～9 分為晚期慢性排斥反應，基本病變為匯管區的小膽管缺失>50% 和小動脈缺失>25%，中央靜脈周圍橋接纖維化，可出現肝血竇泡沫細胞聚集，對抗排斥治療的反應有限，需要再次肝移植[38, 44-46]。另外，慢性排斥反應須與表現為門管區炎癥、膽管損傷和膽管丟失的疾病如自身免疫性肝炎、缺血性膽管炎及病毒性肝炎復發相鑒別。
3.3 肝移植術后排斥反應的治療
3.3.1 急性排斥反應
大劑量靜脈注射甲潑尼龍是治療急性排斥反應的標準方案，沖擊治療，即 500～1 000 mg 靜脈滴注，連續 3 d 后逐日遞減，同時適當上調 FK506 濃度至 10 μg/L 左右，通過抑制 IL-2 等多種細胞因子的產生和阻斷早期 T 淋巴細胞活性而發揮作用，另外可抑制其他免疫效應的發生。但大劑量的腎上腺皮質激素類藥物對機體細胞免疫系統有明顯抑制作用，易引起骨髓抑制、機會性感染、消化道并發癥等，故應注意防范激素治療的不良反應。激素治療對于絕大多數的急性排斥反應都是有效的，但仍有少部分受體是激素抵抗型的，對此可使用抗胸腺細胞抗體如兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白、抗-CD3 單克隆抗體和抗白細胞介素-2R 單克隆抗體（如抗 Tac 單抗、巴利昔單抗）進行治療[38]。對術前存在腎功能不全、跨血型肝移植患者給予抗 Tac 單抗作免疫誘導治療可減少FK506用量。急性排斥反應治愈后對移植物和受體長期預后均沒有不良影響[38]。在急性排斥反應的激素沖擊或兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白治療期間，應檢測巨細胞病毒感染情況，并使用更昔洛韋預防巨細胞病毒感染。
3.3.2 慢性排斥反應
慢性排斥反應發生機制復雜，涉及多種因素，即使增強免疫抑制治療也不一定會逆轉。有研究[48]采用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司或依維莫司作為免疫抑制方案的輔助藥物，結果顯示有一半的慢性排斥反應得到逆轉。慢性排斥反應晚期階段治療效果差，很難逆轉，一般多需二次移植。
4 肝移植術后血管并發癥
肝移植后血管并發癥是移植物失功和患者死亡的常見原因，包括肝動脈、門靜脈及流出道并發癥。
4.1 肝動脈并發癥
4.1.1 肝動脈栓塞
此是肝移植后最常見的血管并發癥，發病率為 2.7%～9.5%[49-50]，其中兒童發病率高于成人[51]。肝動脈栓塞阻斷肝動脈血液供應，導致患者發生肝膿腫、膿毒血癥、膽道并發癥（缺血性膽管壞死、膽管狹窄、膽漏等）、移植物失功等癥狀[52]；此外，臨床上也有少部分患者無癥狀或僅有肝功能異常。目前已知的與肝動脈栓塞相關的高危因素有術中對動脈壁分離操作、吻合技術問題、腹腔干狹窄（如正中弓狀韌帶壓迫）、肝動脈變異、因排斥反應或嚴重缺血或再灌注損傷導致的動脈流出道阻力增加等[53]。肝癌患者移植前行肝動脈化療栓塞（TACE）也會對動脈造成損傷，引起炎癥及纖維化改變，容易發生肝動脈栓塞[53]。肝動脈栓塞一旦確診，應立即行溶栓、手術取栓或動脈重縫術等重建動脈血流，對于已發生肝功能衰竭或膽管膿腫等患者應考慮再次移植。
4.1.2 肝動脈狹窄
此并發癥若不治療，約超過半數的患者 6 個月內會進展為肝動脈栓塞。手術技術、血管鉗損傷、排斥反應及冷保存損傷都會增加肝動脈狹窄發病率；TACE 也會增加肝動脈狹窄發病率[54]。目前除手術外，血管介入技術如球囊擴張及支架置入對肝動脈狹窄有較好的治療效果[55]。
4.1.3 肝動脈假性動脈瘤
此是肝移植術后少見并發癥，然而其一旦破裂將危及生命，故臨床上強調病因預防、早期發現及早期治療[56]。
4.2 門靜脈并發癥
肝移植術后門靜脈并發癥主要包括門靜脈血栓形成和門靜脈狹窄。由于成人門靜脈管徑較粗，吻合較為簡單，因此門靜脈并發癥在成人受體中發病率較低（約為 2%）[53]，但其在兒童受體中發病率可高達 9%～13.1%[51]；其在全肝移植中的發病率較部分肝（活體及劈離式）移植低[57-58]。還有高危因素包括狹窄門靜脈[59]、使用冷藏血管[60]、術前存在門體分流或門靜脈栓塞、血管過長致扭曲、供受體血管不匹配等[61]。因此，移植術中需注意結扎門靜脈較粗的分支或屬支、注意血管的長度與方向、避免扭曲等。術后早期的急性門靜脈血栓形成常會導致移植物失功、患者死亡等嚴重情況，因此，需迅速手術取栓及抗凝治療[62]。
對于術后晚期出現的門靜脈并發癥，最初可不表現任何臨床癥狀，隨后可出現肝功能異常、食管胃底靜脈曲張、腹水、脾功能亢進等門靜脈高壓表現，進而危及生命，對其治療可考慮介入治療，包括經皮經肝門靜脈球囊擴張術、經皮經肝或經皮經脾門靜脈支架置入術、門靜脈置管溶栓等[62-64]，但對出現移植物失功等情況患者需行再次移植。
4.3 肝靜脈流出道并發癥
肝臟流出道指肝內血液經肝靜脈匯入下腔靜脈的通道。肝臟流出道梗阻常見原因有肝靜脈過長而至扭轉、供受體血管直徑不匹配、血栓形成等，使得肝臟淤血，質地變硬，晚期可出現腹水及門靜脈高壓表現，最終導致移植物失功與患者死亡。肝靜脈流出道梗阻發病率為 0.8%～9.5%，其在活體肝移植較尸體肝移植發病率稍高[64]，在背馱式肝移植發病率較經典原位肝移植為高[65]；目前主要采用支架置入、球囊擴張等介入手段治療，對介入治療失敗者仍需行再次移植手術。
總之，隨著國內各大中心肝移植技術的不斷成熟，DCD 供肝質量評估與維護經驗日益豐富，肝移植術后并發癥的發生率逐漸降低，患者的圍手術期生存率也顯著提高，部分移植中心已達 97% 以上。盡管肝移植已成為治療終末期肝臟疾病效果最好的手段，但對肝移植術后并發癥的防治不應忽視。在供受體術前評估與準備、術中麻醉與手術操作、術后治療、隨訪觀察等環節均應仔細謹慎，反思總結每一例并發癥的處理經驗和教訓，加強學習與交流，防患于未然，降低肝移植術后并發癥的發生率，努力提高受者的長期生存時間和生活質量。
近年來，由于公民逝世后器官捐獻（donation after citizen’s death，DCD）工作的快速發展，使我國成為僅次于美國的世界第二大器官移植國家，器官移植的數量和質量都取得了很大的進步。2017 年我國大陸地區共開展了肝臟移植（含親體）4 732 例[1]。由于器官來源的構成變化，肝移植術后并發癥的種類和發病率也較以往有了很大的不同。除了排斥反應外，肝移植術后并發癥主要包括感染、膽道、血管相關并發癥等，現對其防治現狀及研究進展情況進行簡要總結。
1 肝移植術后感染及其防治
目前排斥反應不再是肝移植成功的主要障礙，術后感染已成為肝移植失敗的主要原因[2-3]，是肝移植術后 1 年內最主要的并發癥和死亡原因[4]。約 80% 的肝移植受者術后 1 年至少有過 1 次感染[5]，患者在感染方面的治療費用在肝移植總費用中占比最高，其中細菌感染最為常見，其次為真菌和病毒感染，發病率分別約為 70%、20% 和 8%[5-7]。
1.1 感染的危險因素
肝移植術后感染的危險因素很多，取決于受體的免疫狀態和感染危險因素的暴露強度，主要涉及供體、移植手術、移植環境和受者 4 個方面。
1.1.1 供體
① 由于目前我國的器官來源主要來自于 DCD，而 DCD 供者往往經歷了重大外傷、手術、長時間滯留在重癥監護病房、使用呼吸機、各種有創操作等打擊，增加了器官捐獻前供者發生感染的風險，有研究[8]表明我國 DCD 肝移植術后受者感染率明顯高于傳統司法途徑器官捐獻。② 供體獲取手術中腸道的破損以及器官保存轉運交接過程中的污染也是供體器官微生物定植的重要來源。由于供體來源的感染對移植后的影響巨大，供體相關危險因素日益受到重視。
1.1.2 移植手術
移植手術相關危險因素主要包括術中的肝動脈及門靜脈吻合不理想、膽腸吻合、無肝期時間長、手術時間長、大量輸血、大量免疫抑制劑的應用、再次手術等。
1.1.3 移植環境
移植環境造成的醫源性感染也是肝移植術后感染的重要因素。由于移植受者免疫力低下，環境中或其他患者攜帶的致病菌都可經醫護人員、醫療器械、公用物品或空氣等傳播給移植受者，尤其是院內多重耐藥菌的感染、手衛生的不注意是肝移植術后感染的危險因素。
1.1.4 受者
受者因素主要包括術前因素和術后因素。① 術前因素主要包括終末期肝病模型評分>30 分、高齡、腎功能衰竭、術前人工肝治療、嚴重的肝性腦病、免疫力低下、營養不良等；還有術前合并的基礎疾病包括肥胖、糖尿病、慢性肺部疾患等；術前應用糖皮質激素等免疫抑制治療也是移植術后感染和死亡的獨立危險因素[9]。② 術后因素包括機械通氣時間長、術后神志恢復差、術后滯留在重癥監護病房時間長、術后供肝恢復延遲等。近年來，供受體的先天免疫系統的基因多態性已被證明是肝移植術后感染的重要影響因素，如凝集素補體激活、Toll 樣受體等[10]。
1.2 感染的病原生物學
1.2.1 細菌感染
由于肝移植手術的復雜性，肝移植受者較其他器官移植更易發生細菌感染[11]。細菌感染可發生在肝移植術后任何時期，但在術后第 1 個月發病率最高。術后細菌感染常見的部位包括肺部、腹腔和手術部位。肺部感染往往來勢兇猛且難以控制，因此對其合理預防、早期診斷和及時處理是提高移植成功率的關鍵。肝移植術后感染的細菌主要為革蘭陰性桿菌（約為 74% 并呈上升趨勢），如肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞桿菌、陰溝腸桿菌等，革蘭陰性桿菌中 75% 為多重耐藥菌，而革蘭陽性桿菌感染率約占 24%[12]。近幾年產超廣譜 β-內酰胺酶的腸桿菌菌株呈增多趨勢，成為肝移植術后感染的重要菌種[13]。隨著抗生素大量應用，尤其是供受體術前即開始使用廣譜抗生素，多重耐藥和泛耐藥細菌感染檢出率逐漸增高，泛耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞桿菌和肺炎克雷伯桿菌，耐甲氧西林的金葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌對肝移植受者生存造成巨大威脅。
1.2.2 真菌感染
與其他器官移植受者比較，肝移植受者更易發生真菌感染，發生率為 7%～42%[14]。念珠菌仍然是真菌感染的主要致病菌，其次是曲霉菌[5]。侵襲性念珠菌感染和曲霉菌感染病死率分別達到 30%～60%[15-16]和 58%～90%[15, 17-18]。真菌感染部位主要在肺部和尿道；近年來由于我國 DCD 快速發展，腹腔真菌感染發生率增加，易造成血管吻合口破裂，導致致命性大出血。新型隱球菌是位列第 3 位的常見真菌，治療需要相當長時間，肺部感染灶往往需要手術切除治療。由于越來越多的移植受者接受預防性抗真菌治療，于是新出現的耐藥真菌感染也日漸增多，新出現的真菌病原體有球孢子菌、毛霉菌、組織胞漿菌、其他霉菌等。
1.2.3 病毒感染
在所有的病毒感染中，巨細胞病毒感染對肝移植受者的影響最大。中國一般人群巨細胞病毒的血清陽性率較高，抗體陽性率為 86%～96%[19]。巨細胞病毒定植在細胞內的能力使其在肝移植患者中感染率較高。EB 病毒可引起致命的移植后淋巴增生紊亂。乙肝病毒或丙肝病毒再感染則可導致病毒性肝炎和肝癌的復發。人類微小病毒 B19 導致慢性單純性紅細胞生成抑制而出現嚴重貧血。另外，由于急慢性排斥反應而需強化免疫抑制，此類患者發生危及生命的機會性感染的概率較大。
1.3 感染的防治
對于肝移植受者任何感染的防治應把握三大原則：① 根據免疫功能監測個體化調節免疫抑制強度；② 加強支持治療，包括營養、球蛋白、白蛋白等補充充足；③ 選用合適的抗感染藥物。不同研究中心的病原體分布及術后感染率呈現差異性，這可能與地區間醫療水平、病原流行病學等差異有關。盡管各研究結果不完全一致，但是感染的防治必須要高度重視，仍是肝移植領域面臨的重要挑戰。
2 肝移植術后膽道并發癥及其防治
2.1 膽道并發癥的發生情況
隨著肝移植技術的日臻成熟和認知研究的不斷深入，移植術后膽道并發癥尤其是嚴重致死性并發癥的發生率逐漸下降，目前總體發生率為 10%～30%[20]。膽道并發癥與供肝熱缺血、冷缺血和缺血再灌注損傷的相關性已被臨床和實驗所證實[21-22]。雖然目前我國供體器官類型與質量評估體系的逐步完善也使得膽道并發癥發生情況得以改善，但中國一類（C-Ⅰ）供肝肝移植的膽道并發癥發生率仍居高不下（25%～60%）[23-24]，而中國二類/三類（C-Ⅱ/C-Ⅲ）供肝的發生率則相對較低（9.70%）[25]。肝移植后膽道并發癥主要包括吻合口膽管狹窄、膽漏、膽管結石或膽泥形成、Oddi 括約肌功能障礙等，供肝缺血再灌注損傷、肝動脈狹窄、血栓形成、原發性硬化性膽管炎復發、急慢性排斥反應、巨細胞病毒感染或 ABO 血型不符供體等因素亦可導致繼發性的膽道并發癥[26]。
2.2 膽道并發癥的診斷
膽道并發癥的臨床表現差異非常大，可表現為無臨床癥狀或是肝功能輕度異常，還可表現為致命性膽管炎或感染性休克。多普勒超聲可以快速、無創地對膽道并發癥做出診斷和鑒別診斷，對膽管梗阻的診斷敏感性為 38%～68%[27]；磁共振胰膽管成像（MRCP）對膽管狹窄的診斷敏感性超過 90%，且可為進一步治療方案提供影像學規劃[28]；內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和經皮肝穿刺膽管造影（PTC）一般不是首選的診斷方法，更多用于治療。
2.3 膽道并發癥的防治
膽管-膽管吻合和膽管-空腸吻合是移植術中膽道重建最主要的兩種方式，盡管有學者[29]認為膽管-空腸吻合可以顯著降低膽道并發癥的發生率，尤其對活體肝移植而言。然而膽管-膽管原位吻合重建是目前膽道重建的最常用方式，有 meta 研究[30]表明，對全肝移植手術來說，超過 70% 的移植中心和 90% 以上的受體為膽管-膽管重建。膽管-膽管原位吻合重建不僅可以保留膽管或腸道或 Oddi 括約肌的生理結構完整性、縮短手術時間、減少吻合口數量，并且在需要 ERCP 解決膽道并發癥操作的可行性等方面具有很大優勢。
膽管吻合口狹窄是膽道并發癥中最為常見的，其在全肝移植發病率平均為 12%[30]，且絕大多數膽管吻合口狹窄出現在術后 1 年內，平均時間為 5～8 個月[31]；活體肝移植后膽管狹窄的發病率約為 19%[30]，高于全肝移植。分析其原因可能為：肝門板解剖后膽管血供破壞、活體移植物膽漏發生更常見、移植物膽管纖細或多支膽管開口致膽道重建難度增加[30]，故親體肝移植推薦采用膽管-空腸吻合。近 20 年來膽管狹窄的治療方式發生了巨大改變，早期以外科手術修復為主導，現今則首選內鏡下球囊擴張、支架植入等治療，當然外科修復在內鏡治療失敗的情況下仍為一種有效辦法。彌漫性肝內膽管狹窄多為供肝保存性損傷、慢性排斥反應、血管并發癥等造成，多數需要二次移植。
膽漏是另一種較為常見的膽道并發癥，有文獻[32-33]報道其發病率為 2%～25%；Akamatsu 等[30]報道其總體發病率約為 8.2%，全肝移植為 7.8%，活體肝移植為 9.5%。吻合口及 T 管置入處直接滲漏、活體移植物斷面滲漏和 T 管拔除后滲漏是最主要的發生部位。當出現膽管缺血壞死、膽管遠端梗阻和 Oddi 括約肌高壓時會使膽漏發生的可能性增大，其中膽管缺血壞死導致的膽漏往往處理困難、預后較差。局部少量的膽漏可以通過穿刺置管聯合或不聯合 ERCP 或 PTC 膽道內減壓引流的保守方式達到治愈的目的，而大量膽漏伴發腹膜炎時則需要急診手術干預。膽漏是導致后期繼發吻合口狹窄的重要原因，膽漏治療的同時需預防后期吻合口狹窄，膽道內放置支架數周是一種較常采用的方法。
膽管重建時放置 T 管的觀念在近些年來越來越受到挑戰和質疑。早期傳統觀點[34]認為，全肝移植術中膽管-膽管原位吻合重建放置 T 管可以起到觀察移植物分泌膽汁的量和性狀、緩解膽管內壓力、預防吻合口狹窄等效果。然而隨后一些回顧性和前瞻性研究表明放置 T 管后總體膽道并發癥發生率要顯著高于不放置 T 管（31% 比 8%[35]，27% 比 18.9%[20]），此外 T 管拔除時會導致 5%～33% 的受體發生膽漏[36]，因此越來越多的移植中心開始摒棄術中常規放置 T 管的習慣。但是 T 管留置對降低膽管狹窄發生率似乎有保護作用，一項基于 RCT 的 meta 分析[37]指出，放置 T 管的膽管狹窄發生率為 9.7%，低于不放置 T 管的 12.5%。目前主流觀點認為，若供受體膽管不匹配、移植肝功能恢復不確定等情況時應考慮放置 T 管。
3 肝移植術后排斥反應及其防治
盡管肝臟作為“免疫特惠器官”，相比其他實體器官移植的排斥反應發生率相對較低，但肝移植后免疫排斥反應，尤其是急性排斥反應仍時有發生，嚴重影響移植物的功能。
3.1 肝移植后排斥反應發生的機制
肝移植后排斥反應按發生時間、免疫學機制和組織病理學特征分為超急性期排斥反應、急性排斥反應、遲發性急性排斥反應和慢性排斥反應，其中以急性排斥反應最為常見。
3.1.1 超急性排斥反應
此是當受者存在針對供者抗原的特異性抗體，如抗人類淋巴細胞抗原（HLA）抗體和抗 ABO 血型抗體，由抗體介導及補體參與的體液免疫反應，可發生于移植再灌注后的數分鐘至數小時，會即刻導致移植物丟失[38]。
3.1.2 急性排斥反應
此常發生在術后 1 年內，術后 1 個月內發生率為 20%～40%[39]。目前研究[40]認為，急性排斥反應與免疫抑制劑劑量不足、受體患有自身免疫性疾病、受體年齡輕、HLA-DR 錯配、冷缺血時間長、供肝者年齡大等因素有關。急性排斥反應主要是 T 細胞介導的免疫反應。近年來有部分學者[41-42]認為，體液免疫應答在急性排斥反應中也發揮了一定作用，可以是宿主體內的預存抗體，也可以是移植物抗原激活了宿主的免疫系統產生的特異性抗體。研究[43]認為，C4d 陽性沉積在體液性排斥反應診斷中具有重要作用。
3.1.3 慢性排斥反應
此是由細胞和體液共同介導的免疫反應，是由多種因素共同參與而引起的一種慢性肝移植物損傷，其發病率為 3%～17%[38]。肝移植術后發生慢性排斥反應并不具有確定的時間界限，多數慢性排斥反應發生在術后 1 年內，術后 2～6 個月為高峰，也可發生于移植術后數周內或 1 年后，最遲可在 10 年后發生。有學者[44]認為慢性排斥反應是一個形態學概念而并非完全依據時間而定，“慢性”實際上是指以小膽管損傷和消失為主的非可逆性病理改變。
3.2 肝移植后排斥反應的診斷
3.2.1 急性排斥反應
急性排斥反應典型臨床表現為不明原因的發熱、腹脹、乏力、食欲減退、精神欠佳、納差、肝區脹痛、黃疸加深、膽汁分泌減少、顏色變淡等。生化肝功能檢測對于急性排斥反應的診斷有一定指導意義，如堿性磷酸酶、谷氨酸轉肽酶、膽紅素及轉氨酶升高。肝穿刺活檢目前仍是診斷的“金標準”。急性排斥反應的典型組織學三聯征[38, 44-46]：① 匯管區炎性細胞浸潤，包括淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞；② 小膽管上皮細胞炎癥和損傷；③ 血管內皮炎，主要累及終末肝靜脈和小葉間靜脈，淋巴細胞附著于內皮表面或內皮下浸潤，有時也累及肝動脈及其分支。病理診斷急性排斥反應至少需要符合以上三項中的兩項。Banff 方案[47]是目前公認的肝移植后急性排斥反應組織病理學分級診斷參數，排斥活動指數總積分為 9 分，其中 0～2 分為無排斥、3 分為交界性、4～5 分為Ⅰ級（輕）、5～7 分為Ⅱ級（中）、7～9 分為Ⅲ級（重），其評分高低與激素治療的反應性無關。
3.2.2 慢性排斥反應
慢性排斥反應的臨床表現為移植術后數月或數年后逐漸出現的移植肝功能減退甚至衰竭，是移植物丟失的主要原因之一。小葉間膽管上皮退行性改變及數量進行性減少對慢性排斥反應最具診斷價值。Banff 評分系統[47]將膽管損傷或缺失、肝纖維化和動脈病變分別計 3 分，總分為 9 分，其中 1～4 分為早期慢性排斥反應，基本病變為小膽管上皮呈退行性變，匯管區小膽管缺失<50%，小動脈缺失<25%，中央靜脈周圍輕度纖維化，對抗排斥治療仍可有應答；5～9 分為晚期慢性排斥反應，基本病變為匯管區的小膽管缺失>50% 和小動脈缺失>25%，中央靜脈周圍橋接纖維化，可出現肝血竇泡沫細胞聚集，對抗排斥治療的反應有限，需要再次肝移植[38, 44-46]。另外，慢性排斥反應須與表現為門管區炎癥、膽管損傷和膽管丟失的疾病如自身免疫性肝炎、缺血性膽管炎及病毒性肝炎復發相鑒別。
3.3 肝移植術后排斥反應的治療
3.3.1 急性排斥反應
大劑量靜脈注射甲潑尼龍是治療急性排斥反應的標準方案，沖擊治療，即 500～1 000 mg 靜脈滴注，連續 3 d 后逐日遞減，同時適當上調 FK506 濃度至 10 μg/L 左右，通過抑制 IL-2 等多種細胞因子的產生和阻斷早期 T 淋巴細胞活性而發揮作用，另外可抑制其他免疫效應的發生。但大劑量的腎上腺皮質激素類藥物對機體細胞免疫系統有明顯抑制作用，易引起骨髓抑制、機會性感染、消化道并發癥等，故應注意防范激素治療的不良反應。激素治療對于絕大多數的急性排斥反應都是有效的，但仍有少部分受體是激素抵抗型的，對此可使用抗胸腺細胞抗體如兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白、抗-CD3 單克隆抗體和抗白細胞介素-2R 單克隆抗體（如抗 Tac 單抗、巴利昔單抗）進行治療[38]。對術前存在腎功能不全、跨血型肝移植患者給予抗 Tac 單抗作免疫誘導治療可減少FK506用量。急性排斥反應治愈后對移植物和受體長期預后均沒有不良影響[38]。在急性排斥反應的激素沖擊或兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白治療期間，應檢測巨細胞病毒感染情況，并使用更昔洛韋預防巨細胞病毒感染。
3.3.2 慢性排斥反應
慢性排斥反應發生機制復雜，涉及多種因素，即使增強免疫抑制治療也不一定會逆轉。有研究[48]采用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司或依維莫司作為免疫抑制方案的輔助藥物，結果顯示有一半的慢性排斥反應得到逆轉。慢性排斥反應晚期階段治療效果差，很難逆轉，一般多需二次移植。
4 肝移植術后血管并發癥
肝移植后血管并發癥是移植物失功和患者死亡的常見原因，包括肝動脈、門靜脈及流出道并發癥。
4.1 肝動脈并發癥
4.1.1 肝動脈栓塞
此是肝移植后最常見的血管并發癥，發病率為 2.7%～9.5%[49-50]，其中兒童發病率高于成人[51]。肝動脈栓塞阻斷肝動脈血液供應，導致患者發生肝膿腫、膿毒血癥、膽道并發癥（缺血性膽管壞死、膽管狹窄、膽漏等）、移植物失功等癥狀[52]；此外，臨床上也有少部分患者無癥狀或僅有肝功能異常。目前已知的與肝動脈栓塞相關的高危因素有術中對動脈壁分離操作、吻合技術問題、腹腔干狹窄（如正中弓狀韌帶壓迫）、肝動脈變異、因排斥反應或嚴重缺血或再灌注損傷導致的動脈流出道阻力增加等[53]。肝癌患者移植前行肝動脈化療栓塞（TACE）也會對動脈造成損傷，引起炎癥及纖維化改變，容易發生肝動脈栓塞[53]。肝動脈栓塞一旦確診，應立即行溶栓、手術取栓或動脈重縫術等重建動脈血流，對于已發生肝功能衰竭或膽管膿腫等患者應考慮再次移植。
4.1.2 肝動脈狹窄
此并發癥若不治療，約超過半數的患者 6 個月內會進展為肝動脈栓塞。手術技術、血管鉗損傷、排斥反應及冷保存損傷都會增加肝動脈狹窄發病率；TACE 也會增加肝動脈狹窄發病率[54]。目前除手術外，血管介入技術如球囊擴張及支架置入對肝動脈狹窄有較好的治療效果[55]。
4.1.3 肝動脈假性動脈瘤
此是肝移植術后少見并發癥，然而其一旦破裂將危及生命，故臨床上強調病因預防、早期發現及早期治療[56]。
4.2 門靜脈并發癥
肝移植術后門靜脈并發癥主要包括門靜脈血栓形成和門靜脈狹窄。由于成人門靜脈管徑較粗，吻合較為簡單，因此門靜脈并發癥在成人受體中發病率較低（約為 2%）[53]，但其在兒童受體中發病率可高達 9%～13.1%[51]；其在全肝移植中的發病率較部分肝（活體及劈離式）移植低[57-58]。還有高危因素包括狹窄門靜脈[59]、使用冷藏血管[60]、術前存在門體分流或門靜脈栓塞、血管過長致扭曲、供受體血管不匹配等[61]。因此，移植術中需注意結扎門靜脈較粗的分支或屬支、注意血管的長度與方向、避免扭曲等。術后早期的急性門靜脈血栓形成常會導致移植物失功、患者死亡等嚴重情況，因此，需迅速手術取栓及抗凝治療[62]。
對于術后晚期出現的門靜脈并發癥，最初可不表現任何臨床癥狀，隨后可出現肝功能異常、食管胃底靜脈曲張、腹水、脾功能亢進等門靜脈高壓表現，進而危及生命，對其治療可考慮介入治療，包括經皮經肝門靜脈球囊擴張術、經皮經肝或經皮經脾門靜脈支架置入術、門靜脈置管溶栓等[62-64]，但對出現移植物失功等情況患者需行再次移植。
4.3 肝靜脈流出道并發癥
肝臟流出道指肝內血液經肝靜脈匯入下腔靜脈的通道。肝臟流出道梗阻常見原因有肝靜脈過長而至扭轉、供受體血管直徑不匹配、血栓形成等，使得肝臟淤血，質地變硬，晚期可出現腹水及門靜脈高壓表現，最終導致移植物失功與患者死亡。肝靜脈流出道梗阻發病率為 0.8%～9.5%，其在活體肝移植較尸體肝移植發病率稍高[64]，在背馱式肝移植發病率較經典原位肝移植為高[65]；目前主要采用支架置入、球囊擴張等介入手段治療，對介入治療失敗者仍需行再次移植手術。
總之，隨著國內各大中心肝移植技術的不斷成熟，DCD 供肝質量評估與維護經驗日益豐富，肝移植術后并發癥的發生率逐漸降低，患者的圍手術期生存率也顯著提高，部分移植中心已達 97% 以上。盡管肝移植已成為治療終末期肝臟疾病效果最好的手段，但對肝移植術后并發癥的防治不應忽視。在供受體術前評估與準備、術中麻醉與手術操作、術后治療、隨訪觀察等環節均應仔細謹慎，反思總結每一例并發癥的處理經驗和教訓，加強學習與交流，防患于未然，降低肝移植術后并發癥的發生率，努力提高受者的長期生存時間和生活質量。