引用本文： 梁濤, 伍曉汀. ω-3 多不飽和脂肪酸對老年胃癌患者術后譫妄的預防作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(2): 174-179. doi: 10.7507/1007-9424.201808042 復制
術后譫妄（postoperative delirium，POD）系指患者在經歷外科手術后出現的譫妄，其發生具有明顯的時間特點，主要發生在術后 24～72 h，是術后常見的并發癥，發生率為 5.1%～52.2%[1]，主要發生于老年術后患者中。有文獻[2-3]報道，對行腹部大手術后的老年人其譫妄發生率可高達 50%。過去認為，譫妄是一種短暫性的大腦功能減退，而新近研究[4]認為，術后譫妄與術后長期的認知和非認知疾病發生率相關，導致患者的生活質量下降，且術后譫妄與患者術后短期及遠期的死亡率均呈正相關。譫妄的病理生理機制尚不完全清楚，但已有研究[5]提示，炎癥反應、應激狀態、麻醉等與術后譫妄密切相關。近年來大量研究發現，ω-3 多不飽和脂肪酸的使用可以減輕手術后患者的炎性反應，包括 CRP、IL-6、TNF-α 等在內的炎癥指標明顯改善，從而可以減輕患者的術后應激反應[6-9]。ω-3 多不飽和脂肪酸的攝入也可以明顯改善大腦的功能狀態，提高認知水平，減緩大腦衰退及穩定情緒[10-11]。基于目前關于術后譫妄病理的認識及 ω-3 多不飽和脂肪酸對大腦功能的改善作用的研究，筆者提出了一個合理的假設，即術后給予 ω-3 多不飽和脂肪酸可以改善老年患者術后譫妄的發生。目前關于圍手術期添加 ω-3 多不飽和脂肪酸的營養支持對老年術后譫妄影響的研究較少，因此本研究前瞻性收集了 2015 年 6 月至 2018 年 6 月期間于四川大學華西醫院胃腸外科行胃癌根治術的老年患者，探討 ω-3 多不飽和脂肪酸對老年胃癌患者術后譫妄的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過應用樣本量計算公式計算樣本量：N=Z2×［P×（1–P）］/E2，Z=1.96，P=0.05，E=0.03，P 為概率值，E 為誤差值，得出本研究共需納入 202 例患者，考慮到失訪等因素，本研究實際共納入 210 例患者。
1.1.1 納入標準
① 年齡：60～80 歲；② 行根治性胃癌手術（遠端胃、近端胃及全胃切除）；③ 存在營養風險 ［營養篩查 2002 評分（NRS2002）≥3分］；④ 自愿參加本研究并簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 有精神疾患或不能合作者；② 已經存在營養不良（6 個月體質量丟失>15%）、BMI<18.5 kg/m2、生活質量評估表（SGA）評分 C 級及白蛋白（ALB）<30 g/L；③ 生命體征不穩定或血流動力學不穩定；④ 嚴重肝功能不全、腎功能不全或代謝性疾病患者；⑤ 患免疫缺陷、免疫抑制或自身免疫性疾病；⑥ 對腸內營養或腸外營養配方過敏；⑦ 入組前已開始營養支持治療；⑧ 預期轉入 ICU 的患者。
本研究為臨床前瞻性隨機對照單盲研究，通過筆者所在醫院倫理委員會審批，患者及家屬均簽署手術及本研究知情同意書。本研究已進行臨床試驗研究注冊，注冊號為 NCT03115931。
1.2 分組及干預方法
采用隨機信封法將患者分為試驗組和對照組：試驗組共納入 105 例，缺失 2 例，103 例完成；對照組納入 105 例，缺失 3 例，102 例完成。所有患者術前經病理學檢查均確診為胃癌。納入的患者術前通過影像學判斷分期在 Ⅱ/Ⅲ 期，由 2 名經驗豐富的外科醫生評估能夠完整切除。術前準備及治療均一致，無特殊干預，所有納入研究的患者由同一組醫師和麻醉師完成手術。
術后第 1 天開始腸內營養。每組均接受 7 d 腸內營養支持，方式為：對照組患者接受腸內營養乳劑（華瑞公司，中國），試驗組患者接受腸內營養乳劑與魚油脂肪乳注射液（華瑞公司，100 mL，中國）。在術后第 1 和第 2 天，每例患者接受 500 mL/d 腸內營養乳劑，第 3～7 天期間接受 1 000 mL/d；試驗組手術當天補充 10% 魚油脂肪乳注射液 100 mL（對照組手術當天輸入葡萄糖注射液），術后每天額外靜脈輸入 10% 魚油脂肪乳注射液 100 mL。 2 組患者的其他術后處理均一致。所有患者術后每天能量供應達到 125.52 kJ（30 kcal）/kg。如果能量不夠，不足部分由靜脈輸注葡萄糖注射液補充。
1.3 觀察指標
① 譫妄發生情況：通過運用譫妄評定量表（CAM-CR 量表）對術后患者的譫妄情況進行評估，通過查閱文獻[1]，評分大于 22 分，提示患者有譫妄（于術后 3 d 評估）。② 炎性指標及營養指標：炎性指標包括 WBC、CRP、IL-6、TNF-α、白蛋白（ALB）及 PCT，分別于術后 1、3 及 7 d 檢驗；營養指標包括全淋巴細胞計數（TLC）、ALB、前白蛋白（PA）及轉鐵蛋白（TRF），分別于術前和術后 7 d 檢測。③ 體溫（38.5 ℃ 及以上定義為發熱）和清晨空腹血糖（每日清晨檢測）。④ 術后感染情況：術后感染并發癥，包括腹腔感染、切口感染、乳糜漏、吻合口漏及肺部感染。⑤ 術后住院時間。⑥ 術后30 d 內再入院情況。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示。計量資料比較采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗或者單因素方差分析（One-Way ANOVA），重復測量資料采用重復測量資料的方差分析方法。計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 試驗組和對照組患者的可比性分析
本研究共納入符合研究條件的患者 210 例，其中 5 例未完成本次研究，原因為：中途患者不能耐受腸內營養 4 例（試驗組 1 例，對照組 3 例），術后轉 ICU 治療 1 例（試驗組），2 組患者的研究完成率比較差異無統計學意義（χ2=1.04，P=0.31）。最終納入分析的患者共計 205 例：試驗組 103 例，對照組 102 例。其中男 115 例，女 90 例；年齡（71±8）歲。2 組患者的性別、年齡、BMI、胃癌分期、麻醉時間、手術方式、術前炎癥指標（包括 WBC 計數、CRP、IL-6、TNF-α、PCT 及 ALB）、AST、ALT、BUN、肌酐及血糖值比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。具體見表 1。
表1
試驗組和對照組患者的臨床資料比較
2.2 2 組術后譫妄的發生情況
對照組術后發生譫妄患者 47 例，試驗組術后發生譫妄患者 22 例，2 組患者之間的術后譫妄發生率比較差異具有統計學意義（χ2=15.72，P<0.001）。術后 1～3 d 對照組和試驗組各發生譫妄 32 例和 19 例，術后 4～7 d 各發生 19 例和 6 例（患者如果在術后 1～3 d 發生術后譫妄，而在術后 4～7 d 尚未緩解，予以分別計數在 2 個時點組內），術后 1～3 d 和術后 4～7 d 2 組患者的譫妄發生率比較差異具有統計學意義（P=0.04，P<0.01）。試驗組術后 1～3 d 與術后 4～7 d 的譫妄發生率比較差異有統計學意義（P=0.01），說明術后譫妄的發生主要集中于術后 72 h 內；對照組術后 1～3 d 與術后 4～7 d 的譫妄發生率比較差異無統計學意義（P=0.05）。該結果提示，使用 ω-3 多不飽和脂肪酸的試驗組，術后譫妄的發生率明顯下降，術后給予 ω-3 多不飽和脂肪酸能夠有效地減少譫妄的發生；此外，隨著使用時間的延長（4～7 d），減少譫妄的效果更為明顯。具體見表 2。
表2
2 組患者術后 1～3 d 和 4～7 d 的譫妄發生情況
2.3 2 組患者的術后炎癥指標比較
術后 1 d 試驗組與對照組之間的 WBC 計數、CRP、IL-6、TNF-α 及 PCT 值比較差異均無統計學意義（P>0.05），這可能是因為應用 ω-3 多不飽和脂肪酸應用時間較短，效果尚未顯示。術后 3 d 和 7 d，試驗組患者的上述炎癥指標水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明 ω-3 多不飽和脂肪酸有控制炎癥反應的作用。具體見表 3。
表3
2 組患者手術前后的炎癥指標和血糖比較
通過 3 次檢測結果筆者發現，試驗組與對照組的炎性指標隨術后時間延長呈下降趨勢，但是試驗組的下降更為明顯，說明 ω-3 多不飽和脂肪酸有著良好的術后控制炎癥反應的作用，能夠迅速減輕老年患者因手術而引起的應激反應。此外，試驗組大部分指標的標準差明顯小于對照組，提示 ω-3 多不飽和脂肪酸對人群中的炎性控制是穩定的，在老年患者中的作用相對波動較小，控制效果較好。見表 3。
2.4 2 組患者的術后感染情況和營養相關指標比較
2 組患者術后均未發生嚴重的術后并發癥。對照組術后發生切口液化 2 例，試驗組未發生，2 組的切口液化發生率比較差異無統計學意義（χ2=1.61，P=0.24）。試驗組發生 1 例輕度乳糜漏（乳糜定性為陽性），對照組未發生，2 組的乳糜漏發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.12，P=0.99）。術后試驗組共有 46 例患者發熱，而對照組有 71 例，2 組之間的發熱發生率比較差異有統計學意義（χ2=10.21，P<0.01），試驗組的術后發熱發生率較低。試驗組的患者普遍血糖較為穩定，血糖于平均值周圍波動小，而對照組患者的血糖差異較大，2 組患者術后 3 d 和 7 d 的血糖比較差異有統計學意義（P<0.05）。該部分結果表明，ω-3 多不飽和脂肪酸能夠減輕大部分老年患者的術后應激反應及對胰島素的抵抗，能夠有效穩定人群的血糖的波動。
在營養指標方面，2 組術后第 7 天的營養指標（TLC、ALB、PA 及 TRF）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具體見表 4。
表4
2 組患者術后第 7 天的營養指標比較
2.5 2 組患者的術后住院時間及術后 30 d 內再入院情況比較
試驗組患者的術后住院時間為（8±1）d，較對照組 ［（9±2）d］ 縮短，2 組的住院時間比較差異有統計學意義（Z=8.3，P<0.01）。試驗組無再次入院患者；對照組有 4 例再入院患者，其原因是嘔吐（2 例）和電解質紊亂（2 例），均給予對癥處理后好轉。術后 30 d 試驗組的再入院率低于對照組，其差異有統計學意義（χ2=4.20，P=0.04）。
3 討論
隨著老年患者甚至高齡患者越來越多，如何保證老年患者術后的安全，使其快速恢復，成為外科醫生和麻醉醫生面臨的重大挑戰。此外，如何防止術后譫妄這一影響老年人術后康復的問題，需要我們不斷地探索。ω-3 多不飽和脂肪酸作為一重要的免疫營養素被應用于臨床營養支持中，具有減少氧化應激損傷、降低機體炎性反應等作用，也可應用于心腦血管疾病，發揮抗血栓形成、改善高凝狀態等作用。有 meta 分析[12]結果顯示，ω-3 多不飽和脂肪酸在危重癥與心腦血管疾病中發揮降低患者死亡率的作用。有研究[13]表明，ω-3 多不飽和脂肪酸在腫瘤患者的營養支持中可促進腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用。這有助于減輕進展期惡性腫瘤患者的惡病質癥狀，減少體質量丟失甚至增加體質量。
本研究結果表明，ω-3 多不飽和脂肪酸能夠有效控制炎癥反應及減輕患者的應激反應，從而預防老年胃癌術后患者譫妄的發生，有助于實現老年患者術后快速、安全及高質量地康復。
3.1 ω-3 多不飽和脂肪酸對控制炎癥的作用
目前，對 ω-3 多不飽和脂肪酸的研究除了提供能量外，主要集中在其通過增強機體免疫功能和降低患者炎癥反應來改善患者預后及加速術后恢復，從而減少并發癥、縮短住院時間及降低再入院率[14]。其對炎癥反應的控制主要包括以下方面：① ω-3 多不飽和脂肪酸是生成體內炎癥因子的重要脂質介質，如前列腺素 3 系列、白三烯 5 系列等抗炎因子，有減輕炎癥反應的作用，其主要成分為二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可通過與花生四烯酸（AA）的競爭而增加細胞膜的磷脂 ω-3 成分，從而競爭性抑制 AA 來源的二十烷類炎性介質，減輕炎性反應，調節機體內一系列細胞因子水平，進而調節免疫功能[15]。② ω-3 多不飽和脂肪酸可增加細胞膜的磷脂 ω-3 成分，調整細胞膜磷脂脂肪酸構成，從而調節膜上連接酶、受體或離子通道的功能，實現調節炎癥反應的作用[16]。③ 通過對細胞因子的基因表達及信號傳導通路的影響抑制促炎細胞因子的產生，如抑制環氧化酶-2（COX-2）及核因子 κB（NF-κB）的表達[17]。④ 通過競爭性抑制作用，減少巨噬細胞的促炎因子的釋放[18]。
3.2 ω-3 多不飽和脂肪酸對腫瘤外科患者的作用
ω-3 多不飽和脂肪酸代謝過程中的產物具有良好的抗炎作用。以往的研究結果[9]發現：胃腸道腫瘤患者靜脈使用或口服魚油可以顯著降低術后 TNF-α、IL-6 等炎性因子的水平，改善免疫功能。結直腸癌患者及其他手術患者術后使用 ω-3 多不飽和脂肪酸，具有減少感染性并發癥、縮短術后住院時間等益處[19-20]。這和本研究結果是一致的，本研究結果也表明其具有控制炎癥反應和加速胃癌患者術后康復的作用。
3.3 ω-3 多不飽和脂肪酸對老年患者術后譫妄的影響
本研究發現，2 組患者術后炎癥反應及譫妄的發生情況存在明顯差異。譫妄在老年術后患者中較常見，其與并發癥發生率和死亡率的增加有關[21]。隨著對術后譫妄認識的提高，目前發現與術后譫妄有關的因素主要包括：麻醉、術后疼痛、炎癥反應、創傷應激等，而 ω-3 多不飽和脂肪酸可有效控制術后的炎癥反應，減輕患者的創傷應激。之前的隨機試驗研究[22-24]及本研究結果均說明了 ω-3 多不飽和脂肪酸的這個作用。而炎癥反應的控制也可以有效地減輕患者的術后疼痛。此外，ω-3 多不飽和脂肪酸本身對大腦神經元就有明顯的功能改善作用，尤其是通過作用于大腦海馬體，可有效地保持神經元突觸間的正常傳遞[25]。多項研究[26-28]表明，使用 ω-3 多不飽和脂肪酸同時也可有效地改善老年患者術后的認知能力，穩定患者的情緒，這有利于預防老年患者術后譫妄的發生。ω-3 多不飽和脂肪酸可穩定神經元細胞膜的形態，改善大腦的血管狀態，提高大腦的術后血供，并且可對抗過氧化物及超氧化物對腦細胞的損傷，從而實現改善腦功能、發揮預防術后譫妄的作用。本研究結果也表明，ω-3 多不飽和脂肪酸可通過影響老年患者術后的炎癥反應和應激反應，控制患者術后的創傷狀態，從而預防患者術后譫妄的發生。
3.4 研究不足
本研究存在的不足：① 本研究是一單中心的較小樣本研究，其結果有待類似研究的證實。② 根據歐洲腸內協會（ESPEN）[29]的外科營養指南，免疫營養制劑（ω-3 多不飽和脂肪酸）可在術前 5～7 d 就開始使用。一項關于免疫營養的綜述[30]也認為，胃腸道癌手術患者可在術前即開始使用含魚油的腸內免疫營養制劑。所以術前及早應用是否效果更為顯著？值得再探討。③ 本研究中的胃癌患者手術方式較多，其中全胃切除的患者較少，全胃切除的手術創傷相對于近端胃切除和遠端胃切除較大，可能影響了本研究的結果。未來的研究應擴大樣本量，并進行分層分析來消除該影響。
綜上，老年胃癌術后使用 ω-3 多不飽和脂肪酸可以通過控制患者的炎癥及應激反應，降低患者術后譫妄的發生，改善短期預后。該研究的結果有待類似研究的進一步證實，ω-3 多不飽和脂肪酸對術后患者精神狀態的影響機制需進一步的基礎和臨床研究驗證。
術后譫妄（postoperative delirium，POD）系指患者在經歷外科手術后出現的譫妄，其發生具有明顯的時間特點，主要發生在術后 24～72 h，是術后常見的并發癥，發生率為 5.1%～52.2%[1]，主要發生于老年術后患者中。有文獻[2-3]報道，對行腹部大手術后的老年人其譫妄發生率可高達 50%。過去認為，譫妄是一種短暫性的大腦功能減退，而新近研究[4]認為，術后譫妄與術后長期的認知和非認知疾病發生率相關，導致患者的生活質量下降，且術后譫妄與患者術后短期及遠期的死亡率均呈正相關。譫妄的病理生理機制尚不完全清楚，但已有研究[5]提示，炎癥反應、應激狀態、麻醉等與術后譫妄密切相關。近年來大量研究發現，ω-3 多不飽和脂肪酸的使用可以減輕手術后患者的炎性反應，包括 CRP、IL-6、TNF-α 等在內的炎癥指標明顯改善，從而可以減輕患者的術后應激反應[6-9]。ω-3 多不飽和脂肪酸的攝入也可以明顯改善大腦的功能狀態，提高認知水平，減緩大腦衰退及穩定情緒[10-11]。基于目前關于術后譫妄病理的認識及 ω-3 多不飽和脂肪酸對大腦功能的改善作用的研究，筆者提出了一個合理的假設，即術后給予 ω-3 多不飽和脂肪酸可以改善老年患者術后譫妄的發生。目前關于圍手術期添加 ω-3 多不飽和脂肪酸的營養支持對老年術后譫妄影響的研究較少，因此本研究前瞻性收集了 2015 年 6 月至 2018 年 6 月期間于四川大學華西醫院胃腸外科行胃癌根治術的老年患者，探討 ω-3 多不飽和脂肪酸對老年胃癌患者術后譫妄的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過應用樣本量計算公式計算樣本量：N=Z2×［P×（1–P）］/E2，Z=1.96，P=0.05，E=0.03，P 為概率值，E 為誤差值，得出本研究共需納入 202 例患者，考慮到失訪等因素，本研究實際共納入 210 例患者。
1.1.1 納入標準
① 年齡：60～80 歲；② 行根治性胃癌手術（遠端胃、近端胃及全胃切除）；③ 存在營養風險 ［營養篩查 2002 評分（NRS2002）≥3分］；④ 自愿參加本研究并簽署知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 有精神疾患或不能合作者；② 已經存在營養不良（6 個月體質量丟失>15%）、BMI<18.5 kg/m2、生活質量評估表（SGA）評分 C 級及白蛋白（ALB）<30 g/L；③ 生命體征不穩定或血流動力學不穩定；④ 嚴重肝功能不全、腎功能不全或代謝性疾病患者；⑤ 患免疫缺陷、免疫抑制或自身免疫性疾病；⑥ 對腸內營養或腸外營養配方過敏；⑦ 入組前已開始營養支持治療；⑧ 預期轉入 ICU 的患者。
本研究為臨床前瞻性隨機對照單盲研究，通過筆者所在醫院倫理委員會審批，患者及家屬均簽署手術及本研究知情同意書。本研究已進行臨床試驗研究注冊，注冊號為 NCT03115931。
1.2 分組及干預方法
采用隨機信封法將患者分為試驗組和對照組：試驗組共納入 105 例，缺失 2 例，103 例完成；對照組納入 105 例，缺失 3 例，102 例完成。所有患者術前經病理學檢查均確診為胃癌。納入的患者術前通過影像學判斷分期在 Ⅱ/Ⅲ 期，由 2 名經驗豐富的外科醫生評估能夠完整切除。術前準備及治療均一致，無特殊干預，所有納入研究的患者由同一組醫師和麻醉師完成手術。
術后第 1 天開始腸內營養。每組均接受 7 d 腸內營養支持，方式為：對照組患者接受腸內營養乳劑（華瑞公司，中國），試驗組患者接受腸內營養乳劑與魚油脂肪乳注射液（華瑞公司，100 mL，中國）。在術后第 1 和第 2 天，每例患者接受 500 mL/d 腸內營養乳劑，第 3～7 天期間接受 1 000 mL/d；試驗組手術當天補充 10% 魚油脂肪乳注射液 100 mL（對照組手術當天輸入葡萄糖注射液），術后每天額外靜脈輸入 10% 魚油脂肪乳注射液 100 mL。 2 組患者的其他術后處理均一致。所有患者術后每天能量供應達到 125.52 kJ（30 kcal）/kg。如果能量不夠，不足部分由靜脈輸注葡萄糖注射液補充。
1.3 觀察指標
① 譫妄發生情況：通過運用譫妄評定量表（CAM-CR 量表）對術后患者的譫妄情況進行評估，通過查閱文獻[1]，評分大于 22 分，提示患者有譫妄（于術后 3 d 評估）。② 炎性指標及營養指標：炎性指標包括 WBC、CRP、IL-6、TNF-α、白蛋白（ALB）及 PCT，分別于術后 1、3 及 7 d 檢驗；營養指標包括全淋巴細胞計數（TLC）、ALB、前白蛋白（PA）及轉鐵蛋白（TRF），分別于術前和術后 7 d 檢測。③ 體溫（38.5 ℃ 及以上定義為發熱）和清晨空腹血糖（每日清晨檢測）。④ 術后感染情況：術后感染并發癥，包括腹腔感染、切口感染、乳糜漏、吻合口漏及肺部感染。⑤ 術后住院時間。⑥ 術后30 d 內再入院情況。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示。計量資料比較采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗或者單因素方差分析（One-Way ANOVA），重復測量資料采用重復測量資料的方差分析方法。計數資料采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 試驗組和對照組患者的可比性分析
本研究共納入符合研究條件的患者 210 例，其中 5 例未完成本次研究，原因為：中途患者不能耐受腸內營養 4 例（試驗組 1 例，對照組 3 例），術后轉 ICU 治療 1 例（試驗組），2 組患者的研究完成率比較差異無統計學意義（χ2=1.04，P=0.31）。最終納入分析的患者共計 205 例：試驗組 103 例，對照組 102 例。其中男 115 例，女 90 例；年齡（71±8）歲。2 組患者的性別、年齡、BMI、胃癌分期、麻醉時間、手術方式、術前炎癥指標（包括 WBC 計數、CRP、IL-6、TNF-α、PCT 及 ALB）、AST、ALT、BUN、肌酐及血糖值比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。具體見表 1。
表1
試驗組和對照組患者的臨床資料比較
2.2 2 組術后譫妄的發生情況
對照組術后發生譫妄患者 47 例，試驗組術后發生譫妄患者 22 例，2 組患者之間的術后譫妄發生率比較差異具有統計學意義（χ2=15.72，P<0.001）。術后 1～3 d 對照組和試驗組各發生譫妄 32 例和 19 例，術后 4～7 d 各發生 19 例和 6 例（患者如果在術后 1～3 d 發生術后譫妄，而在術后 4～7 d 尚未緩解，予以分別計數在 2 個時點組內），術后 1～3 d 和術后 4～7 d 2 組患者的譫妄發生率比較差異具有統計學意義（P=0.04，P<0.01）。試驗組術后 1～3 d 與術后 4～7 d 的譫妄發生率比較差異有統計學意義（P=0.01），說明術后譫妄的發生主要集中于術后 72 h 內；對照組術后 1～3 d 與術后 4～7 d 的譫妄發生率比較差異無統計學意義（P=0.05）。該結果提示，使用 ω-3 多不飽和脂肪酸的試驗組，術后譫妄的發生率明顯下降，術后給予 ω-3 多不飽和脂肪酸能夠有效地減少譫妄的發生；此外，隨著使用時間的延長（4～7 d），減少譫妄的效果更為明顯。具體見表 2。
表2
2 組患者術后 1～3 d 和 4～7 d 的譫妄發生情況
2.3 2 組患者的術后炎癥指標比較
術后 1 d 試驗組與對照組之間的 WBC 計數、CRP、IL-6、TNF-α 及 PCT 值比較差異均無統計學意義（P>0.05），這可能是因為應用 ω-3 多不飽和脂肪酸應用時間較短，效果尚未顯示。術后 3 d 和 7 d，試驗組患者的上述炎癥指標水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明 ω-3 多不飽和脂肪酸有控制炎癥反應的作用。具體見表 3。
表3
2 組患者手術前后的炎癥指標和血糖比較
通過 3 次檢測結果筆者發現，試驗組與對照組的炎性指標隨術后時間延長呈下降趨勢，但是試驗組的下降更為明顯，說明 ω-3 多不飽和脂肪酸有著良好的術后控制炎癥反應的作用，能夠迅速減輕老年患者因手術而引起的應激反應。此外，試驗組大部分指標的標準差明顯小于對照組，提示 ω-3 多不飽和脂肪酸對人群中的炎性控制是穩定的，在老年患者中的作用相對波動較小，控制效果較好。見表 3。
2.4 2 組患者的術后感染情況和營養相關指標比較
2 組患者術后均未發生嚴重的術后并發癥。對照組術后發生切口液化 2 例，試驗組未發生，2 組的切口液化發生率比較差異無統計學意義（χ2=1.61，P=0.24）。試驗組發生 1 例輕度乳糜漏（乳糜定性為陽性），對照組未發生，2 組的乳糜漏發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.12，P=0.99）。術后試驗組共有 46 例患者發熱，而對照組有 71 例，2 組之間的發熱發生率比較差異有統計學意義（χ2=10.21，P<0.01），試驗組的術后發熱發生率較低。試驗組的患者普遍血糖較為穩定，血糖于平均值周圍波動小，而對照組患者的血糖差異較大，2 組患者術后 3 d 和 7 d 的血糖比較差異有統計學意義（P<0.05）。該部分結果表明，ω-3 多不飽和脂肪酸能夠減輕大部分老年患者的術后應激反應及對胰島素的抵抗，能夠有效穩定人群的血糖的波動。
在營養指標方面，2 組術后第 7 天的營養指標（TLC、ALB、PA 及 TRF）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具體見表 4。
表4
2 組患者術后第 7 天的營養指標比較
2.5 2 組患者的術后住院時間及術后 30 d 內再入院情況比較
試驗組患者的術后住院時間為（8±1）d，較對照組 ［（9±2）d］ 縮短，2 組的住院時間比較差異有統計學意義（Z=8.3，P<0.01）。試驗組無再次入院患者；對照組有 4 例再入院患者，其原因是嘔吐（2 例）和電解質紊亂（2 例），均給予對癥處理后好轉。術后 30 d 試驗組的再入院率低于對照組，其差異有統計學意義（χ2=4.20，P=0.04）。
3 討論
隨著老年患者甚至高齡患者越來越多，如何保證老年患者術后的安全，使其快速恢復，成為外科醫生和麻醉醫生面臨的重大挑戰。此外，如何防止術后譫妄這一影響老年人術后康復的問題，需要我們不斷地探索。ω-3 多不飽和脂肪酸作為一重要的免疫營養素被應用于臨床營養支持中，具有減少氧化應激損傷、降低機體炎性反應等作用，也可應用于心腦血管疾病，發揮抗血栓形成、改善高凝狀態等作用。有 meta 分析[12]結果顯示，ω-3 多不飽和脂肪酸在危重癥與心腦血管疾病中發揮降低患者死亡率的作用。有研究[13]表明，ω-3 多不飽和脂肪酸在腫瘤患者的營養支持中可促進腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用。這有助于減輕進展期惡性腫瘤患者的惡病質癥狀，減少體質量丟失甚至增加體質量。
本研究結果表明，ω-3 多不飽和脂肪酸能夠有效控制炎癥反應及減輕患者的應激反應，從而預防老年胃癌術后患者譫妄的發生，有助于實現老年患者術后快速、安全及高質量地康復。
3.1 ω-3 多不飽和脂肪酸對控制炎癥的作用
目前，對 ω-3 多不飽和脂肪酸的研究除了提供能量外，主要集中在其通過增強機體免疫功能和降低患者炎癥反應來改善患者預后及加速術后恢復，從而減少并發癥、縮短住院時間及降低再入院率[14]。其對炎癥反應的控制主要包括以下方面：① ω-3 多不飽和脂肪酸是生成體內炎癥因子的重要脂質介質，如前列腺素 3 系列、白三烯 5 系列等抗炎因子，有減輕炎癥反應的作用，其主要成分為二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可通過與花生四烯酸（AA）的競爭而增加細胞膜的磷脂 ω-3 成分，從而競爭性抑制 AA 來源的二十烷類炎性介質，減輕炎性反應，調節機體內一系列細胞因子水平，進而調節免疫功能[15]。② ω-3 多不飽和脂肪酸可增加細胞膜的磷脂 ω-3 成分，調整細胞膜磷脂脂肪酸構成，從而調節膜上連接酶、受體或離子通道的功能，實現調節炎癥反應的作用[16]。③ 通過對細胞因子的基因表達及信號傳導通路的影響抑制促炎細胞因子的產生，如抑制環氧化酶-2（COX-2）及核因子 κB（NF-κB）的表達[17]。④ 通過競爭性抑制作用，減少巨噬細胞的促炎因子的釋放[18]。
3.2 ω-3 多不飽和脂肪酸對腫瘤外科患者的作用
ω-3 多不飽和脂肪酸代謝過程中的產物具有良好的抗炎作用。以往的研究結果[9]發現：胃腸道腫瘤患者靜脈使用或口服魚油可以顯著降低術后 TNF-α、IL-6 等炎性因子的水平，改善免疫功能。結直腸癌患者及其他手術患者術后使用 ω-3 多不飽和脂肪酸，具有減少感染性并發癥、縮短術后住院時間等益處[19-20]。這和本研究結果是一致的，本研究結果也表明其具有控制炎癥反應和加速胃癌患者術后康復的作用。
3.3 ω-3 多不飽和脂肪酸對老年患者術后譫妄的影響
本研究發現，2 組患者術后炎癥反應及譫妄的發生情況存在明顯差異。譫妄在老年術后患者中較常見，其與并發癥發生率和死亡率的增加有關[21]。隨著對術后譫妄認識的提高，目前發現與術后譫妄有關的因素主要包括：麻醉、術后疼痛、炎癥反應、創傷應激等，而 ω-3 多不飽和脂肪酸可有效控制術后的炎癥反應，減輕患者的創傷應激。之前的隨機試驗研究[22-24]及本研究結果均說明了 ω-3 多不飽和脂肪酸的這個作用。而炎癥反應的控制也可以有效地減輕患者的術后疼痛。此外，ω-3 多不飽和脂肪酸本身對大腦神經元就有明顯的功能改善作用，尤其是通過作用于大腦海馬體，可有效地保持神經元突觸間的正常傳遞[25]。多項研究[26-28]表明，使用 ω-3 多不飽和脂肪酸同時也可有效地改善老年患者術后的認知能力，穩定患者的情緒，這有利于預防老年患者術后譫妄的發生。ω-3 多不飽和脂肪酸可穩定神經元細胞膜的形態，改善大腦的血管狀態，提高大腦的術后血供，并且可對抗過氧化物及超氧化物對腦細胞的損傷，從而實現改善腦功能、發揮預防術后譫妄的作用。本研究結果也表明，ω-3 多不飽和脂肪酸可通過影響老年患者術后的炎癥反應和應激反應，控制患者術后的創傷狀態，從而預防患者術后譫妄的發生。
3.4 研究不足
本研究存在的不足：① 本研究是一單中心的較小樣本研究，其結果有待類似研究的證實。② 根據歐洲腸內協會（ESPEN）[29]的外科營養指南，免疫營養制劑（ω-3 多不飽和脂肪酸）可在術前 5～7 d 就開始使用。一項關于免疫營養的綜述[30]也認為，胃腸道癌手術患者可在術前即開始使用含魚油的腸內免疫營養制劑。所以術前及早應用是否效果更為顯著？值得再探討。③ 本研究中的胃癌患者手術方式較多，其中全胃切除的患者較少，全胃切除的手術創傷相對于近端胃切除和遠端胃切除較大，可能影響了本研究的結果。未來的研究應擴大樣本量，并進行分層分析來消除該影響。
綜上，老年胃癌術后使用 ω-3 多不飽和脂肪酸可以通過控制患者的炎癥及應激反應，降低患者術后譫妄的發生，改善短期預后。該研究的結果有待類似研究的進一步證實，ω-3 多不飽和脂肪酸對術后患者精神狀態的影響機制需進一步的基礎和臨床研究驗證。
