引用本文： 張之濤, 楊仲俊, 王曉瓊, 閆鵬. FGFR2 基因 rs2981582 位點多態性與中國人群乳腺癌易感性關系的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1227-1235. doi: 10.7507/1007-9424.201806048 復制
權威研究[1]結果顯示：在我國，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發病人數占女性惡性腫瘤總數的 15%，其發病率具有年輕化和逐年增加的趨勢，是 45 歲以下女性癌因性死亡最常見的原因。乳腺癌的發病機制尚不清楚，普遍認為是環境和遺傳基因交互作用的結果；暴露在同樣的環境下，只有一小部分人發生了乳腺癌，因而遺傳易感基因的差異可以解釋個體患乳腺癌發病風險的差異。因此，篩選乳腺癌的易感基因就顯得尤為重要。Hunter 等[2]首先采用全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）的方法發現，成纖維細胞生長因子受體 ２（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）基因的單核苷酸多態性與乳腺癌的易感性密切相關。FGFR2 是酪氨酸激酶家族受體的一員，FGFR2 基因的單核苷酸多態性可影響成纖維細胞生長因子受體（FGFR）基因的表達，使得酪氨酸激酶區活化，進而誘導多種腫瘤的發生和發展[3]。FGFR2 基因在乳腺癌細胞系中呈高表達，可促進乳腺癌的增殖、遷移、侵襲和血管形成，在乳腺癌的發生和發展中可能發揮了重要的作用[4]。2016 年發表的 1 篇 meta 分析[5]結果提示：FGFR2 基因位點的多態性增加了乳腺癌的發病風險，但是該 meta 分析只檢索了 PubMed 和 MEDLINE 數據庫，沒有檢索中文數據庫，只納入了部分來自中國人群的研究。近年來，陸續有國內研究探討了 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與乳腺癌易感性的關系，但是各研究的結果不一致。為此，本研究采用 meta 分析的方法，分析了 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌發病風險之間的相關性，以期為中國人群乳腺癌的病因學研究提供高級別的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
關于 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌易感性關系的病例對照研究，且研究群體的基因型分布符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）。
1.1.2 研究對象
細胞學或病理學檢查確診為乳腺癌的患者和健康對照人群，僅納入基于中國人群的研究。
1.1.3 暴露因素
FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性。
1.1.4 結局指標
FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與乳腺癌的發病情況之間的相關性。
1.1.5 排除標準
排除綜述、meta 分析、專家述評、個案報道及無相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫，檢索有關 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌易感性關系的病例對照研究，檢索日期均從建庫到 2018 年 3 月。此外，查看納入研究或類似 meta 分析的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文數據庫的檢索詞包括：“breast cancer”“breast carcinoma” “breast neoplasm” “FGFR2”“fibroblast growth factor receptor 2”及“polymorphism”；中文檢索詞包括：“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“成纖維細胞生長因子 2 受體”“FGFR2”及“基因多態性”。
以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選，并且交叉核對篩選結果，出現分歧時通過小組討論予以解決。預先設計好資料提取表，由 2 位研究者獨立進行資料提取，并交叉核對資料提取的結果。提取的信息包括：第一作者、發表年份、HWE 數值、病例組和對照組的病例數及各基因型的分布頻數。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，該量表共計 9 分，≥6 分時可認為是高質量研究[6]。本 meta 分析對納入研究的 NOS 評分不做限定。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析，計數資料采用比值比（OR）及其 95% CI 為效應分析統計量。采用 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當納入研究間的異質性檢驗無統計學意義時（I2<50%，P≥0.10），采用固定效應模型進行合并分析；若納入研究間的異質性檢驗有統計學意義（I2≥50%，P<0.10），則采用隨機效應模型進行合并分析。分別對等位基因模型（C 比 T）、雜合子模型（CC 比 CT）、純合子模型（CC 比 TT）、顯性模型（CC 比 CT+TT）及隱性模型（TT 比 CT+CC）進行 meta 分析，采用 Begg’s 秩和檢驗評估發表偏倚并繪制漏斗圖，P>0.05 則認為無發表偏倚。采用敏感性分析評價單個研究對 meta 分析合并效應量的影響。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般情況
初檢共獲得 345 篇文獻，通過納入排除標準逐層篩選，再通過閱讀題目和摘要排除不符合標準的文獻共計 245 篇，剩余 41 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，剔除重復報道的研究后，最終納入 11 篇病例對照研究[7-17]，見圖 1。納入文獻的一般情況見表 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的一般情況
2.2 納入文獻的質量評價結果
本 meta 分析納入文獻的方法學質量評價結果詳見表 1，各研究的 NOS 評分均≥6 分，提示納入研究的質量較高。
2.3 meta 分析結果
11 篇研究[7-17]均報道了 FGFR2 基因 rs2981582 多態性與中國人群乳腺癌易感性的關系，其中病例組共納入 5 921 例乳腺癌患者，對照組共納入 5 909 位健康對照。
2.3.1 等位基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=14.1%，P=0.310），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 C 基因型和 T 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.07，95% CI 為（1.01，1.14），P=0.027］，見圖 2。
圖2
示等位基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.2 雜合子模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=21.9%，P=0.235），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 CT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.12，95% CI 為（1.01，1.24），P=0.026］，見圖 3。
圖3
示雜合子模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.3 純合子模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=45.5%，P=0.049），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 TT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.19，95% CI 為（1.05，1.34），P=0.005］，見圖 4。
圖4
示純合子模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.4 顯性基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=33.8%，P=0.128），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 CT+TT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.10，95% CI 為（1.00，1.21），P=0.040］，見圖 5。
圖5
示顯性基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.5 隱性基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=47.2，P=0.041），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 TT 基因型和 CT+CC 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.19，95% CI 為（1.10，1.30），P<0.001］，見圖 6。
圖6
示隱性基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.6 敏感性分析
逐一剔除每篇文獻，再對剩余文獻進行 meta 分析，以探討單項研究對 meta 分析結果的影響。在各種模型下，敏感性分析研究結果與原 meta 分析結果均一致，提示 meta 分析結論穩定性好，見圖 7。
圖7
示 5 種模型下的敏感性分析結果
a：等位基因模型；b：雜合子模型；c：純合子模型；d：顯性基因模型；e：隱性基因模型
2.4 發表偏倚
采用 Begg’s 秩和檢驗分析發表偏倚，結果分別為：等位基因模型，P=0.242；雜合子模型，P=0.513；純合子模型，P=0.029；顯性基因模型，P=0.456；隱性基因模型，P=0.099。結果顯示：只有純合子模型下的發表偏倚可能性大，其余模型下均無發表偏倚，見圖 8。
圖8
示各模型下的 Begg 漏斗圖
a：等位基因模型；b：雜合子模型；c：純合子模型；d：顯性基因模型；e：隱性基因模型
3 討論
研究[1]顯示：我國女性乳腺癌的疾病負擔呈現日趨加重的趨勢。乳腺癌的發病機制仍不明確，但其發生與環境和遺傳基因密切相關。目前普遍認為，乳腺癌的發生是多因素和多階段的發展過程，其中環境因素是乳腺癌發生的啟動因素，而個體攜帶的遺傳基因決定了罹患乳腺癌的易感性。FGFR2 基因是近年來關注較多的基因，該基因定位于染色體 10q26，屬于酪氨酸激酶家族受體的重要成員，其與配體結合后，受體發生二聚化和磷酸化，使得酪氨酸激酶被激活，進而調控腫瘤細胞的增殖、遷移、血管形成等[18]。研究[19]表明：FGFR2 基因在乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌等多種惡性腫瘤中均顯著高表達，FGFR2 基因的擴增、突變等在多種惡性腫瘤中普遍存在，提示 FGFR2 基因在惡性腫瘤的發生、發展及轉移過程中均發揮了重要作用[4]。
乳腺癌的發病存在著明顯的地區差異及遺傳異質性，為此，本研究只納入基于中國人群的病例對照研究進行 meta 分析，結果表明：在 5 種模型下，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的易感性均存在相關性，敏感性分析結果也顯示該結果的穩定性較好，提示 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性增加了乳腺癌的發病風險。與等位基因模型 C 相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 T 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 7% ［OR=1.07，95% CI 為（1.01，1.14）］；與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 CT 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 12% ［OR=1.12，95% CI 為（1.01，1.24）］；與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 TT 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 19% ［OR=1.19，95% CI 為（1.05，1.34）］。提示與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 CT 和 TT 基因型是乳腺癌的危險因素，且攜帶 TT 基因型的人群患乳腺癌的風險高于 CT 基因型。Yang 等[20]早期的1 篇 meta 分析也評價了 FGFR2 基因核苷酸多態性與乳腺癌發病風險之間的相關性，但是該研究僅納入了 2014 年之前發表的文獻。2016 年 Cui 等[5]的1 篇 meta 分析也表明，FGFR2 基因 rs1078806、rs11200014、rs1219648、rs2420946、rs2981578、rs2981579、rs2981582、rs3135718、rs10736303 與 rs3750817 位點的多態性均增加了乳腺癌的發病風險，但該研究只檢索了 PubMed 和 MEDLINE 數據庫，只是分析了等位基因模型、純合子模型及雜合子模型與乳腺癌的相關性。本研究結論與上述2 篇 meta 分析結果基本一致，但本研究納入文獻更多，樣本量更大，納入研究方法學質量較好，因此結論較為可信，可以認為 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的易感性相關。因此，開展 FGFR2 基因多態性與環境交互作用對乳腺癌易感性的研究具有重要的意義。
本研究結果與國外權威研究結果也基本一致。Easton 等[21]對 21 860 例乳腺癌患者和 22 578 例健康對照的基因型進行分析后發現，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與歐洲裔婦女乳腺癌的發病風險顯著相關。Garcia-Closas 等[22]分析了 13 527 例乳腺癌患者的 FGFR2 基因的多態性與臨床病理學特征參數及預后的相關性，發現 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與雌激素受體陽性（ER+）、孕激素受體陽性（PR+）、低分化及淋巴結陽性顯著相關，提示 FGFR2 基因的多態性還與乳腺癌患者的臨床病理學特征密切相關。趙洪猛等[8]分析了 956 例乳腺癌患者和 471 例乳腺良性疾病患者的基因型，結果也顯示，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與 ER+ 乳腺癌的發生顯著相關。張敬平等[9]也分析了 673 例乳腺癌患者和 787 例正常對照者的 FGFR2 基因型，發現 FGFR2 基因 rs2981582、rs2420946 以及 rs1219648 的多態性增加了中國人群乳腺癌的發病風險。本研究結果表明，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的發生相關。此外，目前已證實，乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）和乳腺癌易感基因 2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）基因突變系遺傳性乳腺癌的高危因素[23]。Antoniou 等[24]分析了 10 358 例 BRCA1 和 BRCA2 基因突變患者的 FGFR2 基因的核苷酸多態性，結果表明，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性增加了 BRCA2 突變者發生乳腺癌的風險，提示 FGFR2 基因多態性與 BRCA2 基因突變存在基因-基因交互作用。
本研究的局限性：① 乳腺癌是一類高度異質性的腫瘤，其生物學特性、免疫表型、組織分型、治療反應及預后方面均存在很大差異，乳腺癌的發生受年齡、家族史、月經初潮年齡、絕經年齡、生育史、哺乳史、生活方式、飲食習慣、環境因素等影響，且各亞型的危險因素、治療方法及預后均存在差異[22, 25]，提示各亞型的發生發展機制也存在差異，這在一定程度上會影響本研究的內在真實性；② meta 分析屬于二次研究，受原始研究固有缺陷的影響，無法獲取單例患者的臨床信息，無法分析年齡、絕經年齡、激素水平、環境因素等其他危險因素與 FGFR2 基因多態性之間的相關性，也無法分析 FGFR2 基因與其他混雜因素之間的交互作用；③ FGFR2 基因常見的基因多態性位點有：rs2981579、rs2981582、rs1219648、rs2420946 及 rs2912778，且有研究[13]表明，單一位點的突變不能完全影響 FGFR2 蛋白的表達水平，FGFR2 基因多個位點多態性的共同作用才可能會改變個體患乳腺癌的易感性。
權威研究[1]結果顯示：在我國，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發病人數占女性惡性腫瘤總數的 15%，其發病率具有年輕化和逐年增加的趨勢，是 45 歲以下女性癌因性死亡最常見的原因。乳腺癌的發病機制尚不清楚，普遍認為是環境和遺傳基因交互作用的結果；暴露在同樣的環境下，只有一小部分人發生了乳腺癌，因而遺傳易感基因的差異可以解釋個體患乳腺癌發病風險的差異。因此，篩選乳腺癌的易感基因就顯得尤為重要。Hunter 等[2]首先采用全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）的方法發現，成纖維細胞生長因子受體 ２（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）基因的單核苷酸多態性與乳腺癌的易感性密切相關。FGFR2 是酪氨酸激酶家族受體的一員，FGFR2 基因的單核苷酸多態性可影響成纖維細胞生長因子受體（FGFR）基因的表達，使得酪氨酸激酶區活化，進而誘導多種腫瘤的發生和發展[3]。FGFR2 基因在乳腺癌細胞系中呈高表達，可促進乳腺癌的增殖、遷移、侵襲和血管形成，在乳腺癌的發生和發展中可能發揮了重要的作用[4]。2016 年發表的 1 篇 meta 分析[5]結果提示：FGFR2 基因位點的多態性增加了乳腺癌的發病風險，但是該 meta 分析只檢索了 PubMed 和 MEDLINE 數據庫，沒有檢索中文數據庫，只納入了部分來自中國人群的研究。近年來，陸續有國內研究探討了 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與乳腺癌易感性的關系，但是各研究的結果不一致。為此，本研究采用 meta 分析的方法，分析了 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌發病風險之間的相關性，以期為中國人群乳腺癌的病因學研究提供高級別的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
關于 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌易感性關系的病例對照研究，且研究群體的基因型分布符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）。
1.1.2 研究對象
細胞學或病理學檢查確診為乳腺癌的患者和健康對照人群，僅納入基于中國人群的研究。
1.1.3 暴露因素
FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性。
1.1.4 結局指標
FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與乳腺癌的發病情況之間的相關性。
1.1.5 排除標準
排除綜述、meta 分析、專家述評、個案報道及無相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫，檢索有關 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌易感性關系的病例對照研究，檢索日期均從建庫到 2018 年 3 月。此外，查看納入研究或類似 meta 分析的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文數據庫的檢索詞包括：“breast cancer”“breast carcinoma” “breast neoplasm” “FGFR2”“fibroblast growth factor receptor 2”及“polymorphism”；中文檢索詞包括：“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“成纖維細胞生長因子 2 受體”“FGFR2”及“基因多態性”。
以 PubMed 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選，并且交叉核對篩選結果，出現分歧時通過小組討論予以解決。預先設計好資料提取表，由 2 位研究者獨立進行資料提取，并交叉核對資料提取的結果。提取的信息包括：第一作者、發表年份、HWE 數值、病例組和對照組的病例數及各基因型的分布頻數。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，該量表共計 9 分，≥6 分時可認為是高質量研究[6]。本 meta 分析對納入研究的 NOS 評分不做限定。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析，計數資料采用比值比（OR）及其 95% CI 為效應分析統計量。采用 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當納入研究間的異質性檢驗無統計學意義時（I2<50%，P≥0.10），采用固定效應模型進行合并分析；若納入研究間的異質性檢驗有統計學意義（I2≥50%，P<0.10），則采用隨機效應模型進行合并分析。分別對等位基因模型（C 比 T）、雜合子模型（CC 比 CT）、純合子模型（CC 比 TT）、顯性模型（CC 比 CT+TT）及隱性模型（TT 比 CT+CC）進行 meta 分析，采用 Begg’s 秩和檢驗評估發表偏倚并繪制漏斗圖，P>0.05 則認為無發表偏倚。采用敏感性分析評價單個研究對 meta 分析合并效應量的影響。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般情況
初檢共獲得 345 篇文獻，通過納入排除標準逐層篩選，再通過閱讀題目和摘要排除不符合標準的文獻共計 245 篇，剩余 41 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，剔除重復報道的研究后，最終納入 11 篇病例對照研究[7-17]，見圖 1。納入文獻的一般情況見表 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的一般情況
2.2 納入文獻的質量評價結果
本 meta 分析納入文獻的方法學質量評價結果詳見表 1，各研究的 NOS 評分均≥6 分，提示納入研究的質量較高。
2.3 meta 分析結果
11 篇研究[7-17]均報道了 FGFR2 基因 rs2981582 多態性與中國人群乳腺癌易感性的關系，其中病例組共納入 5 921 例乳腺癌患者，對照組共納入 5 909 位健康對照。
2.3.1 等位基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=14.1%，P=0.310），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 C 基因型和 T 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.07，95% CI 為（1.01，1.14），P=0.027］，見圖 2。
圖2
示等位基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.2 雜合子模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=21.9%，P=0.235），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 CT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.12，95% CI 為（1.01，1.24），P=0.026］，見圖 3。
圖3
示雜合子模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.3 純合子模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=45.5%，P=0.049），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 TT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.19，95% CI 為（1.05，1.34），P=0.005］，見圖 4。
圖4
示純合子模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.4 顯性基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=33.8%，P=0.128），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 CC 基因型和 CT+TT 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.10，95% CI 為（1.00，1.21），P=0.040］，見圖 5。
圖5
示顯性基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.5 隱性基因模型
異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=47.2，P=0.041），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，病例組和對照組的 TT 基因型和 CT+CC 基因型頻率比較差異有統計學意義 ［OR=1.19，95% CI 為（1.10，1.30），P<0.001］，見圖 6。
圖6
示隱性基因模型與乳腺癌易感性關系的 meta 分析結果
2.3.6 敏感性分析
逐一剔除每篇文獻，再對剩余文獻進行 meta 分析，以探討單項研究對 meta 分析結果的影響。在各種模型下，敏感性分析研究結果與原 meta 分析結果均一致，提示 meta 分析結論穩定性好，見圖 7。
圖7
示 5 種模型下的敏感性分析結果
a：等位基因模型；b：雜合子模型；c：純合子模型；d：顯性基因模型；e：隱性基因模型
2.4 發表偏倚
采用 Begg’s 秩和檢驗分析發表偏倚，結果分別為：等位基因模型，P=0.242；雜合子模型，P=0.513；純合子模型，P=0.029；顯性基因模型，P=0.456；隱性基因模型，P=0.099。結果顯示：只有純合子模型下的發表偏倚可能性大，其余模型下均無發表偏倚，見圖 8。
圖8
示各模型下的 Begg 漏斗圖
a：等位基因模型；b：雜合子模型；c：純合子模型；d：顯性基因模型；e：隱性基因模型
3 討論
研究[1]顯示：我國女性乳腺癌的疾病負擔呈現日趨加重的趨勢。乳腺癌的發病機制仍不明確，但其發生與環境和遺傳基因密切相關。目前普遍認為，乳腺癌的發生是多因素和多階段的發展過程，其中環境因素是乳腺癌發生的啟動因素，而個體攜帶的遺傳基因決定了罹患乳腺癌的易感性。FGFR2 基因是近年來關注較多的基因，該基因定位于染色體 10q26，屬于酪氨酸激酶家族受體的重要成員，其與配體結合后，受體發生二聚化和磷酸化，使得酪氨酸激酶被激活，進而調控腫瘤細胞的增殖、遷移、血管形成等[18]。研究[19]表明：FGFR2 基因在乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌等多種惡性腫瘤中均顯著高表達，FGFR2 基因的擴增、突變等在多種惡性腫瘤中普遍存在，提示 FGFR2 基因在惡性腫瘤的發生、發展及轉移過程中均發揮了重要作用[4]。
乳腺癌的發病存在著明顯的地區差異及遺傳異質性，為此，本研究只納入基于中國人群的病例對照研究進行 meta 分析，結果表明：在 5 種模型下，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的易感性均存在相關性，敏感性分析結果也顯示該結果的穩定性較好，提示 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性增加了乳腺癌的發病風險。與等位基因模型 C 相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 T 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 7% ［OR=1.07，95% CI 為（1.01，1.14）］；與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 CT 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 12% ［OR=1.12，95% CI 為（1.01，1.24）］；與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 TT 基因型的人群，乳腺癌的發病率增加了 19% ［OR=1.19，95% CI 為（1.05，1.34）］。提示與 CC 基因型相比，FGFR2 基因 rs2981582 位點攜帶 CT 和 TT 基因型是乳腺癌的危險因素，且攜帶 TT 基因型的人群患乳腺癌的風險高于 CT 基因型。Yang 等[20]早期的1 篇 meta 分析也評價了 FGFR2 基因核苷酸多態性與乳腺癌發病風險之間的相關性，但是該研究僅納入了 2014 年之前發表的文獻。2016 年 Cui 等[5]的1 篇 meta 分析也表明，FGFR2 基因 rs1078806、rs11200014、rs1219648、rs2420946、rs2981578、rs2981579、rs2981582、rs3135718、rs10736303 與 rs3750817 位點的多態性均增加了乳腺癌的發病風險，但該研究只檢索了 PubMed 和 MEDLINE 數據庫，只是分析了等位基因模型、純合子模型及雜合子模型與乳腺癌的相關性。本研究結論與上述2 篇 meta 分析結果基本一致，但本研究納入文獻更多，樣本量更大，納入研究方法學質量較好，因此結論較為可信，可以認為 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的易感性相關。因此，開展 FGFR2 基因多態性與環境交互作用對乳腺癌易感性的研究具有重要的意義。
本研究結果與國外權威研究結果也基本一致。Easton 等[21]對 21 860 例乳腺癌患者和 22 578 例健康對照的基因型進行分析后發現，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與歐洲裔婦女乳腺癌的發病風險顯著相關。Garcia-Closas 等[22]分析了 13 527 例乳腺癌患者的 FGFR2 基因的多態性與臨床病理學特征參數及預后的相關性，發現 FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與雌激素受體陽性（ER+）、孕激素受體陽性（PR+）、低分化及淋巴結陽性顯著相關，提示 FGFR2 基因的多態性還與乳腺癌患者的臨床病理學特征密切相關。趙洪猛等[8]分析了 956 例乳腺癌患者和 471 例乳腺良性疾病患者的基因型，結果也顯示，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與 ER+ 乳腺癌的發生顯著相關。張敬平等[9]也分析了 673 例乳腺癌患者和 787 例正常對照者的 FGFR2 基因型，發現 FGFR2 基因 rs2981582、rs2420946 以及 rs1219648 的多態性增加了中國人群乳腺癌的發病風險。本研究結果表明，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性與中國人群乳腺癌的發生相關。此外，目前已證實，乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）和乳腺癌易感基因 2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）基因突變系遺傳性乳腺癌的高危因素[23]。Antoniou 等[24]分析了 10 358 例 BRCA1 和 BRCA2 基因突變患者的 FGFR2 基因的核苷酸多態性，結果表明，FGFR2 基因 rs2981582 位點的多態性增加了 BRCA2 突變者發生乳腺癌的風險，提示 FGFR2 基因多態性與 BRCA2 基因突變存在基因-基因交互作用。
本研究的局限性：① 乳腺癌是一類高度異質性的腫瘤，其生物學特性、免疫表型、組織分型、治療反應及預后方面均存在很大差異，乳腺癌的發生受年齡、家族史、月經初潮年齡、絕經年齡、生育史、哺乳史、生活方式、飲食習慣、環境因素等影響，且各亞型的危險因素、治療方法及預后均存在差異[22, 25]，提示各亞型的發生發展機制也存在差異，這在一定程度上會影響本研究的內在真實性；② meta 分析屬于二次研究，受原始研究固有缺陷的影響，無法獲取單例患者的臨床信息，無法分析年齡、絕經年齡、激素水平、環境因素等其他危險因素與 FGFR2 基因多態性之間的相關性，也無法分析 FGFR2 基因與其他混雜因素之間的交互作用；③ FGFR2 基因常見的基因多態性位點有：rs2981579、rs2981582、rs1219648、rs2420946 及 rs2912778，且有研究[13]表明，單一位點的突變不能完全影響 FGFR2 蛋白的表達水平，FGFR2 基因多個位點多態性的共同作用才可能會改變個體患乳腺癌的易感性。
