引用本文： 侯圣忠, 龍海若, 田伯樂. 慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的發生機制及處理. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(12): 1521-1526. doi: 10.7507/1007-9424.201806038 復制
慢性胰腺炎是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，其基本病理特征包括胰腺實質慢性炎癥損害、間質纖維化、胰腺實質鈣化、胰管擴張、胰管結石等改變，臨床主要表現為反復發作的上腹部疼痛和胰腺內、外分泌功能不全[1]。胰腺是僅次于肝臟的人體第二大外分泌器官，兼有內分泌和外分泌功能，所以當慢性胰腺炎發生時，胰腺實質及間質都會受到損害，故往往會同時出現胰腺內、外分泌功能不全。近幾年對慢性胰腺炎時出現胰腺內、外分泌功能不全有了很多新的研究和發現，筆者現就慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的發生機制及處理的研究進展綜述如下。
1 慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的發生機制
1.1 胰腺外分泌功能不全
胰腺外分泌功能不全是指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步而導致患者出現脂肪瀉、體質量下降、營養消化吸收不良等癥狀[2]。胰腺外分泌部由腺泡、腺管和間質組成，腺泡是合成、貯存和分泌消化酶的組織，腺管分泌水和電解質并輸送胰液。維持正常的消化功能需要足量的胰液、通暢的胰管引流及食物與胰液充分的混合。慢性胰腺炎的病理變化為進行性、不可逆的胰腺組織破壞或纖維化，存在胰腺實質功能衰退或損傷，胰腺合成能力下降，同時可能存在胰管阻塞，所以慢性胰腺炎導致的多是原發性胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全患者早期無特殊臨床癥狀，后期可出現脂肪瀉、消瘦、營養不良等臨床表現，現主要通過胰腺外分泌功能不全的臨床表現來闡述其發生機制。
1.1.1 脂肪瀉
在慢性胰腺炎患者中，胰腺實質功能衰退、損害，導致胰酶分泌減少，胰酶中的脂肪酶分泌減少又早于淀粉酶和蛋白酶，而腸道對脂肪酶的降解能力又強于對其他酶；胰液中的碳酸氫鹽分泌減少，脂肪酶的活性又受到了小腸低 pH 環境的影響；同時存在具有乳化脂肪作用的膽酸分泌減少；即使腸道中脂肪酶代償性升高，但仍不足以彌補慢性胰腺炎發生時胰腺自身脂肪酶的分泌減少[3-7]。綜合以上原因，發生慢性胰腺炎時，脂肪吸收不良早于碳水化合物及蛋白質，而當脂肪酶的分泌量僅為正常水平的 5%～10% 時，脂類物質隨糞便過多排出而出現脂肪瀉，常表現為松散、多脂及伴有惡臭的糞便[3]。相對于碳水化合物及蛋白質，脂肪產能更多，故嚴重脂肪瀉時會導致慢性胰腺炎患者體質量下降。
1.1.2 營養不良相關并發癥
慢性胰腺炎患者的基礎能量消耗增加、腹痛、糖尿病和酗酒都會導致營養不良，但營養不良最主要的原因仍是胰腺外分泌功能不全[8]。胰腺外分泌功能不全患者胰酶（脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等）分泌減少會造成一系列營養不良的相關并發癥。① 脂肪酶減少時，脂肪吸收不良的同時影響了脂溶性維生素（維生素 A、D、E、K）的代謝，維生素 A 缺乏時會對弱光敏感度降低，嚴重時會發生夜盲癥；維生素 D 缺乏時鈣、磷吸收減少，兒童可發生佝僂病，成人引起軟骨病；維生素 E、K 缺乏時，往往引起神經功能疾病及凝血功能紊亂[9-13]。② 蛋白酶減少時，蛋白質吸收不良導致必需氨基酸和脂蛋白水平降低，患者免疫力低下，增加感染風險。若患者體內循環缺乏微量營養素、脂溶性維生素和脂蛋白，心血管事件風險顯著增加[2]。
以上研究結果提示，慢性胰腺炎時胰腺外分泌功能不全的發生機制主要是因為患者胰酶（脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等）分泌減少，尤其是脂肪酶的分泌減少，從而導致脂類物質的過多排出以及脂溶性維生素、必需氨基酸、脂蛋白等的吸收不良。
1.2 胰腺內分泌功能不全
胰腺內分泌功能不全是慢性胰腺炎時胰腺外分泌腺體損傷伴隨胰島組織一定程度的破壞及功能受損而導致胰腺分泌各種激素（胰島素、胰高血糖素、胰多肽等）的紊亂，從而表現出糖耐量異常或顯性糖尿病。慢性胰腺炎引起的糖尿病不同于 1 型及 2 型糖尿病，美國糖尿病協會將其歸類于Ⅲc 型糖尿病來研究[14]。目前的研究認為，胰島細胞如β、α、胰多肽細胞等大量被破壞是慢性胰腺炎進展為Ⅲc 型糖尿病的主要原因[15]，其中又以 β 細胞被破壞為主[16]。現從胰腺內分泌細胞（β、α、胰多肽細胞）及其他內分泌細胞（胃腸道內分泌細胞）的方面來闡述慢性胰腺炎時胰腺內分泌功能不全的發生機制。
1.2.1 β 細胞
β 細胞分泌胰島素功能下降是糖耐量異常的主要原因。從組織學上看，慢性胰腺炎時胰腺總體質量可減輕約 21%，β 細胞則減少約 29%[17]。提示當慢性胰腺炎發生時，β 細胞大量減少，相應胰島素分泌減少，從而出現糖耐量異常，至晚期則表現為糖尿病。
1.2.2 胰多肽細胞
慢性胰腺炎時，胰多肽細胞的分泌功能也會隨著胰島損傷而下降[18]。因胰多肽細胞分布在胰島的外周，分散在腺泡細胞及腺管細胞之間，Hennig 等[19]認為，位于胰島中央的β 細胞受胰多肽細胞的保護，胰多肽細胞分泌水平的下降是胰島受損的早期表現。胰多肽對糖代謝的作用主要通過調節肝糖輸出，從而影響肝臟對胰島素的敏感性[18]；同時，胰多肽抑制胃的興奮、刺激胃分泌及延緩胃排空[20]。結果提示，胰多肽分泌受損是Ⅲc 型糖尿病的重要標志[21]。
1.2.3 α 細胞
慢性胰腺炎時，α 細胞受損較輕，相應分泌胰高血糖素的減少程度也較輕。α 細胞的受損導致胰高血糖素的減少對慢性胰腺炎后胰腺內分泌功能不全影響很小，反而在某種程度上減緩了慢性胰腺炎患者出現顯性糖尿病的病程。
1.2.4 胃腸道內分泌細胞
另一種非胰腺的胃腸道內分泌細胞分泌的激素——腸降糖素在慢性胰腺炎中的分泌異常也參與了慢性胰腺炎糖尿病發病機制。腸降糖素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高糖素樣肽 1 兩類，二者均有促進葡萄糖誘導的胰島素分泌作用。正常情況下，胰島分泌的激素與胃腸道內分泌細胞分泌的激素互相影響、互相促進，對內環境的穩定起到一定作用，即所謂的腸-胰島軸。而也早有研究[22]證明，在慢性胰腺炎時，存在腸-胰島軸紊亂，葡萄糖依賴性促胰島素多肽在慢性胰腺炎糖尿病患者中明顯降低，故其促胰島素作用減弱，從而導致了慢性胰腺炎患者的糖耐量異常。
綜上，慢性胰腺炎時胰腺內分泌功能不全的發生機制主要是由于慢性胰腺炎時胰腺外分泌腺體及胰島組織的損傷導致胰腺內分泌細胞、其他內分泌細胞的破壞以及腸-胰島軸紊亂，繼而出現各種激素（胰島素、胰高血糖素、胰多肽等）的紊亂，最終表現出糖耐量異常或顯性糖尿病。
2 慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的處理原則及方案
2.1 胰腺外分泌功能不全的處理
胰腺外分泌功能不全不僅會引起患者腹脹、消化不良、脂肪瀉等癥狀，還會導致營養不良，如體內必需氨基酸、脂肪酸、微量營養物、脂溶性維生素、高密度脂蛋白 c、載脂蛋白 A-Ⅰ、脂蛋白 A 等水平降低，以及由此導致的骨質疏松、免疫力下降等表現，嚴重影響患者生活質量和威脅患者生命[2]。所以在臨床上筆者所在醫療團隊將早期、及時、長期治療作為其治療原則。當前的治療方法包括針對病因治療、飲食調節及胰酶替代治療。
針對病因治療主要包括針對慢性胰腺炎的內鏡微創治療、體外震波碎石、外科手術等，繼發性胰腺外分泌功能不全應注重原發疾病的治療，原發疾病經過有效治療后可以部分改善胰腺外分泌功能。
飲食調節包括患者戒酒，少食多餐，每天至少進食一餐正常的脂肪飲食，在飲食期間同步服用胰酶制劑。經胰酶替代治療后癥狀不能緩解者可考慮補充中鏈三酰甘油。患者應每年監測一次維生素水平，按需補充。
慢性胰腺炎導致的胰腺外分泌功能不全，胰酶替代治療是首選治療方法。胰酶替代治療主要通過改善消化和營養吸收不良的問題，不僅促進了營養物質的消化和吸收，而且顯著改善了慢性胰腺炎患者的生活質量。雖然脂肪、碳水化合物、蛋白質的消化不良存在于胰腺外分泌功能不全的整個過程中，但是主要研究和探討的是脂肪瀉，因為脂肪瀉在慢性胰腺炎早期頻繁發生[23-24]。最初，胰酶替代治療被推薦用于：中度以上脂肪瀉患者（>15 g/d）[25]；13C-甘油三酯呼吸試驗證實的脂肪吸收不良[26]；存在腹瀉、體質量下降或者存在其他實驗室證據及臨床癥狀的營養不良患者[25-26]。而胰酶替代治療用于輕度脂肪瀉患者（7～15 g/d）則仍存在爭議。之前有隨機、雙盲研究證實，用于慢性胰腺炎相關胰腺外分泌功能不全的胰酶替代治療的胰酶制劑中，超微微粒或者腸溶包衣微粒的療效更佳[27-28]。胰酶的使用劑量必須足以替代胰腺外分泌功能，雖然沒有比較不同劑量胰酶療效的隨機試驗，但有研究[26-29]顯示，正餐時胰酶制劑的最小使用劑量為 40 000～50 000 U 脂肪酶/餐（歐洲藥典單位）、輔餐時胰酶制劑的使用劑量為 20 000～25 000 U 脂肪酶/餐時在臨床上取得了比較好的療效；同時推薦胰腺外分泌功能不全患者餐中服用胰酶制劑的效果優于餐前和餐后服用。在使用胰酶制劑時，盡管制定了最佳的給藥方案，選擇了合適劑量的腸溶包衣超微微粒膠囊，仍存在大約 40% 的胰腺外分泌功能不全患者的脂肪消化功能沒有得到改善[26, 30]，分析其治療失敗的原因主要是患者依從性不足、大多數患者存在胃酸過多和腸道細菌過度生長。消化道胃酸過多時，pH 值較低可破壞腸溶胰酶的釋放，降低其有效性，而抑酸劑可提供更有利于發揮高效率酶功能的消化道環境，改善脂肪吸收，因此對于足量的胰酶替代治療后仍持續存在胰腺外分泌功能不全癥狀的患者，推薦聯合服用質子泵抑制劑，可顯著提高療效[30]。慢性胰腺炎導致的胰腺外分泌功能不全患者，在胰酶替代治療之后，腹瀉、腹脹、體質量下降等癥狀得到緩解并不能確保其消化和營養狀況已經處于正常水平[26, 29]。因此，無論是監測患者消化能力的正常化，還是營養狀況的標準化等治療效果指標都應基于客觀參數。由于診斷試驗的可用性有限，營養參數（體質量、體質量指數、血漿蛋白、脂溶性維生素、鎂和淋巴細胞計數等）的正常化和癥狀的改善足以確定大多數情況下胰酶替代治療的有效性。de la Iglesia-García 等[31]對大量慢性胰腺炎患者的系統性回顧及 meta 分析指出，胰酶替代治療可糾正慢性胰腺炎中的胰腺外分泌功能不全和營養不良，并可通過較高劑量、腸溶包衣、餐中給藥、合并抑酸藥同時使用等方法提高療效。
綜合以上的研究及探討，筆者所在的醫療團隊作出以下推薦：① 口服胰酶治療被推薦用于：中度及以上脂肪瀉患者；試驗診斷為脂肪吸收不良的患者；存在腹瀉、體質量下降或者存在其他實驗室證據及臨床癥狀的營養不良患者。② 在選擇用于慢性胰腺炎相關胰腺外分泌功能不全的胰酶制劑時，推薦使用超微微粒或者腸溶包衣微粒膠囊；推薦使用含高活性脂肪酶的制劑且正餐的最小使用劑量為 40 000～50 000 U 脂肪酶/餐，輔餐的使用劑量為 20 000～25 000 U 脂肪酶/餐，并且推薦胰腺外分泌功能不全患者餐中服用胰酶制劑。③ 對于足量的胰酶替代治療后仍持續存在胰腺外分泌功能不全癥狀的患者，推薦聯合質子泵抑制劑等抑制胃酸藥物治療。④ 為了評估酶替代療法的療效，在大多數情況下，營養參數的正常化和癥狀的改善足以確定胰酶替代治療的有效性。
2.2 胰腺內分泌功能不全的處理
由于慢性胰腺炎引起的胰腺內分泌功能不全主要表現為慢性胰腺炎糖尿病，它不同于 1 型和 2 型糖尿病，如胰高血糖素的分泌改變導致低血糖的風險更高，這在依從性差、嗜酒或自主神經病變的患者中尤為突出[32]，因此對慢性胰腺炎糖尿病患者應提倡使用動態血糖監測系統，可以連續、全面地監測全天血糖的信息，提供可靠的血糖波動趨勢，及時發現或預測無癥狀的低血糖[33]；慢性胰腺炎糖尿病發生糖尿病酮癥酸中毒的風險較 1、2 型糖尿病低；慢性胰腺炎糖尿病的管理比較困難，尤其是在胰腺內分泌功能不全的晚期和胰腺手術術后[34]；慢性胰腺炎糖尿病在微血管病變的發生率方面與 1 型和 2 型糖尿病無明顯差異。
2 型糖尿病的管理治療方案（首選二甲雙胍，二甲雙胍不能有效控制血糖時聯合使用胰島素促泌劑）可以用于慢性胰腺炎糖尿病，然而這必須根據糖尿病病程、體質量指數和合并癥來制定個性化的治療方案[35-36]，但腸促胰島素類似物（DPP4 酶抑制劑和胰高糖素樣肽 1 受體激動劑）治療與輕度胰腺炎之間可能存在的聯系阻礙了這種管理治療方案在慢性胰腺炎糖尿病患者中的應用，這種治療方法以后是否能用于慢性胰腺炎糖尿病仍需更多的研究來證實[37]。
慢性胰腺炎糖尿病患者出現癥狀性高血糖、C 肽基礎水平<1 μg/L、口服降糖藥治療不耐受或無效（糖化血紅蛋白或糖化血紅蛋白診斷時>9.5%），均決定了胰島素用于慢性胰腺炎糖尿病治療的必要性。筆者所在的醫療團隊推薦使用基礎胰島素類似物（地特胰島素、甘精胰島素）作為單藥治療或與餐前胰島素類似物（門冬胰島素、賴脯胰島素及賴谷胰島素）聯合使用，上述胰島素治療方案可降低低血糖的風險。來自隊列研究的數據[38-39]表明，至少一半繼發于慢性胰腺炎的糖尿病患者接受了胰島素治療，且取得了很好的療效。胰島素治療也逆轉了慢性胰腺炎患者的分解代謝狀態[40]。自注型胰高血糖素制劑也是控制嚴重低血糖發生的重要措施。
此外，治療應包括慢性胰腺炎糖尿病患者的自我健康管理，如少食多餐；戒酒；有規律的體育活動以及長期規律的胰酶治療。慢性胰腺炎中胰酶治療對糖代謝的影響目前尚存在爭議，一方面，補充胰酶升高腸降糖素可加強其促胰島素作用[41]，也有研究[42]發現胰酶補充對控制血糖不利。但無論如何，胰酶對于慢性胰腺炎胃腸道癥狀、脂肪瀉、營養不良等改善作用是確切的。
胰島細胞治療也是慢性胰腺炎糖尿病尤其是合并嚴重低血糖患者的選擇之一，由于伴有難治的劇烈腹痛，慢性胰腺炎患者行全胰腺切除術或胰腺部分切除術的比例在增加，對此類患者可考慮行胰島細胞移植，從而保留術后的胰腺內分泌功能。慢性胰腺炎患者的胰島細胞自體移植是胰島細胞治療的主流[43]。
慢性胰腺炎糖尿病患者的代謝控制目標應根據預后情況和是否反復發生低血糖來制定，但總的目標是糖化血紅蛋白值小于 7%[44]。
綜合以上研究及討論，筆者所在的醫療團隊作出以下推薦：慢性胰腺炎糖尿病的治療與 1 型和 2 型糖尿病的治療方案沒有明顯的差別，但強化胰島素治療方案仍是慢性胰腺炎糖尿病的首選，以達到最低的低血糖發生率，以維持慢性胰腺炎患者最佳的代謝狀態，這也是目前慢性胰腺炎糖尿病治療的目標，這需要消化、內分泌、營養學等多學科共同合作來完成[45]。
3 小結
慢性胰腺炎在國內發病率有逐年增高的趨勢，但尚缺乏確切的流行病學資料。胰腺外分泌功能不全和胰腺內分泌功能不全在慢性胰腺炎的發生、發展中又起著十分重要的作用，但有關其發病機制、診療方案尚無突破性的進展，檢測方法也無統一的學會標準，療效缺乏大樣本、多中心的臨床對照研究。探索更加優化的檢測手段、建立完善的治療體系是未來的發展趨勢及研究的重點。
慢性胰腺炎是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，其基本病理特征包括胰腺實質慢性炎癥損害、間質纖維化、胰腺實質鈣化、胰管擴張、胰管結石等改變，臨床主要表現為反復發作的上腹部疼痛和胰腺內、外分泌功能不全[1]。胰腺是僅次于肝臟的人體第二大外分泌器官，兼有內分泌和外分泌功能，所以當慢性胰腺炎發生時，胰腺實質及間質都會受到損害，故往往會同時出現胰腺內、外分泌功能不全。近幾年對慢性胰腺炎時出現胰腺內、外分泌功能不全有了很多新的研究和發現，筆者現就慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的發生機制及處理的研究進展綜述如下。
1 慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的發生機制
1.1 胰腺外分泌功能不全
胰腺外分泌功能不全是指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步而導致患者出現脂肪瀉、體質量下降、營養消化吸收不良等癥狀[2]。胰腺外分泌部由腺泡、腺管和間質組成，腺泡是合成、貯存和分泌消化酶的組織，腺管分泌水和電解質并輸送胰液。維持正常的消化功能需要足量的胰液、通暢的胰管引流及食物與胰液充分的混合。慢性胰腺炎的病理變化為進行性、不可逆的胰腺組織破壞或纖維化，存在胰腺實質功能衰退或損傷，胰腺合成能力下降，同時可能存在胰管阻塞，所以慢性胰腺炎導致的多是原發性胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全患者早期無特殊臨床癥狀，后期可出現脂肪瀉、消瘦、營養不良等臨床表現，現主要通過胰腺外分泌功能不全的臨床表現來闡述其發生機制。
1.1.1 脂肪瀉
在慢性胰腺炎患者中，胰腺實質功能衰退、損害，導致胰酶分泌減少，胰酶中的脂肪酶分泌減少又早于淀粉酶和蛋白酶，而腸道對脂肪酶的降解能力又強于對其他酶；胰液中的碳酸氫鹽分泌減少，脂肪酶的活性又受到了小腸低 pH 環境的影響；同時存在具有乳化脂肪作用的膽酸分泌減少；即使腸道中脂肪酶代償性升高，但仍不足以彌補慢性胰腺炎發生時胰腺自身脂肪酶的分泌減少[3-7]。綜合以上原因，發生慢性胰腺炎時，脂肪吸收不良早于碳水化合物及蛋白質，而當脂肪酶的分泌量僅為正常水平的 5%～10% 時，脂類物質隨糞便過多排出而出現脂肪瀉，常表現為松散、多脂及伴有惡臭的糞便[3]。相對于碳水化合物及蛋白質，脂肪產能更多，故嚴重脂肪瀉時會導致慢性胰腺炎患者體質量下降。
1.1.2 營養不良相關并發癥
慢性胰腺炎患者的基礎能量消耗增加、腹痛、糖尿病和酗酒都會導致營養不良，但營養不良最主要的原因仍是胰腺外分泌功能不全[8]。胰腺外分泌功能不全患者胰酶（脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等）分泌減少會造成一系列營養不良的相關并發癥。① 脂肪酶減少時，脂肪吸收不良的同時影響了脂溶性維生素（維生素 A、D、E、K）的代謝，維生素 A 缺乏時會對弱光敏感度降低，嚴重時會發生夜盲癥；維生素 D 缺乏時鈣、磷吸收減少，兒童可發生佝僂病，成人引起軟骨病；維生素 E、K 缺乏時，往往引起神經功能疾病及凝血功能紊亂[9-13]。② 蛋白酶減少時，蛋白質吸收不良導致必需氨基酸和脂蛋白水平降低，患者免疫力低下，增加感染風險。若患者體內循環缺乏微量營養素、脂溶性維生素和脂蛋白，心血管事件風險顯著增加[2]。
以上研究結果提示，慢性胰腺炎時胰腺外分泌功能不全的發生機制主要是因為患者胰酶（脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等）分泌減少，尤其是脂肪酶的分泌減少，從而導致脂類物質的過多排出以及脂溶性維生素、必需氨基酸、脂蛋白等的吸收不良。
1.2 胰腺內分泌功能不全
胰腺內分泌功能不全是慢性胰腺炎時胰腺外分泌腺體損傷伴隨胰島組織一定程度的破壞及功能受損而導致胰腺分泌各種激素（胰島素、胰高血糖素、胰多肽等）的紊亂，從而表現出糖耐量異常或顯性糖尿病。慢性胰腺炎引起的糖尿病不同于 1 型及 2 型糖尿病，美國糖尿病協會將其歸類于Ⅲc 型糖尿病來研究[14]。目前的研究認為，胰島細胞如β、α、胰多肽細胞等大量被破壞是慢性胰腺炎進展為Ⅲc 型糖尿病的主要原因[15]，其中又以 β 細胞被破壞為主[16]。現從胰腺內分泌細胞（β、α、胰多肽細胞）及其他內分泌細胞（胃腸道內分泌細胞）的方面來闡述慢性胰腺炎時胰腺內分泌功能不全的發生機制。
1.2.1 β 細胞
β 細胞分泌胰島素功能下降是糖耐量異常的主要原因。從組織學上看，慢性胰腺炎時胰腺總體質量可減輕約 21%，β 細胞則減少約 29%[17]。提示當慢性胰腺炎發生時，β 細胞大量減少，相應胰島素分泌減少，從而出現糖耐量異常，至晚期則表現為糖尿病。
1.2.2 胰多肽細胞
慢性胰腺炎時，胰多肽細胞的分泌功能也會隨著胰島損傷而下降[18]。因胰多肽細胞分布在胰島的外周，分散在腺泡細胞及腺管細胞之間，Hennig 等[19]認為，位于胰島中央的β 細胞受胰多肽細胞的保護，胰多肽細胞分泌水平的下降是胰島受損的早期表現。胰多肽對糖代謝的作用主要通過調節肝糖輸出，從而影響肝臟對胰島素的敏感性[18]；同時，胰多肽抑制胃的興奮、刺激胃分泌及延緩胃排空[20]。結果提示，胰多肽分泌受損是Ⅲc 型糖尿病的重要標志[21]。
1.2.3 α 細胞
慢性胰腺炎時，α 細胞受損較輕，相應分泌胰高血糖素的減少程度也較輕。α 細胞的受損導致胰高血糖素的減少對慢性胰腺炎后胰腺內分泌功能不全影響很小，反而在某種程度上減緩了慢性胰腺炎患者出現顯性糖尿病的病程。
1.2.4 胃腸道內分泌細胞
另一種非胰腺的胃腸道內分泌細胞分泌的激素——腸降糖素在慢性胰腺炎中的分泌異常也參與了慢性胰腺炎糖尿病發病機制。腸降糖素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高糖素樣肽 1 兩類，二者均有促進葡萄糖誘導的胰島素分泌作用。正常情況下，胰島分泌的激素與胃腸道內分泌細胞分泌的激素互相影響、互相促進，對內環境的穩定起到一定作用，即所謂的腸-胰島軸。而也早有研究[22]證明，在慢性胰腺炎時，存在腸-胰島軸紊亂，葡萄糖依賴性促胰島素多肽在慢性胰腺炎糖尿病患者中明顯降低，故其促胰島素作用減弱，從而導致了慢性胰腺炎患者的糖耐量異常。
綜上，慢性胰腺炎時胰腺內分泌功能不全的發生機制主要是由于慢性胰腺炎時胰腺外分泌腺體及胰島組織的損傷導致胰腺內分泌細胞、其他內分泌細胞的破壞以及腸-胰島軸紊亂，繼而出現各種激素（胰島素、胰高血糖素、胰多肽等）的紊亂，最終表現出糖耐量異常或顯性糖尿病。
2 慢性胰腺炎時胰腺內、外分泌功能不全的處理原則及方案
2.1 胰腺外分泌功能不全的處理
胰腺外分泌功能不全不僅會引起患者腹脹、消化不良、脂肪瀉等癥狀，還會導致營養不良，如體內必需氨基酸、脂肪酸、微量營養物、脂溶性維生素、高密度脂蛋白 c、載脂蛋白 A-Ⅰ、脂蛋白 A 等水平降低，以及由此導致的骨質疏松、免疫力下降等表現，嚴重影響患者生活質量和威脅患者生命[2]。所以在臨床上筆者所在醫療團隊將早期、及時、長期治療作為其治療原則。當前的治療方法包括針對病因治療、飲食調節及胰酶替代治療。
針對病因治療主要包括針對慢性胰腺炎的內鏡微創治療、體外震波碎石、外科手術等，繼發性胰腺外分泌功能不全應注重原發疾病的治療，原發疾病經過有效治療后可以部分改善胰腺外分泌功能。
飲食調節包括患者戒酒，少食多餐，每天至少進食一餐正常的脂肪飲食，在飲食期間同步服用胰酶制劑。經胰酶替代治療后癥狀不能緩解者可考慮補充中鏈三酰甘油。患者應每年監測一次維生素水平，按需補充。
慢性胰腺炎導致的胰腺外分泌功能不全，胰酶替代治療是首選治療方法。胰酶替代治療主要通過改善消化和營養吸收不良的問題，不僅促進了營養物質的消化和吸收，而且顯著改善了慢性胰腺炎患者的生活質量。雖然脂肪、碳水化合物、蛋白質的消化不良存在于胰腺外分泌功能不全的整個過程中，但是主要研究和探討的是脂肪瀉，因為脂肪瀉在慢性胰腺炎早期頻繁發生[23-24]。最初，胰酶替代治療被推薦用于：中度以上脂肪瀉患者（>15 g/d）[25]；13C-甘油三酯呼吸試驗證實的脂肪吸收不良[26]；存在腹瀉、體質量下降或者存在其他實驗室證據及臨床癥狀的營養不良患者[25-26]。而胰酶替代治療用于輕度脂肪瀉患者（7～15 g/d）則仍存在爭議。之前有隨機、雙盲研究證實，用于慢性胰腺炎相關胰腺外分泌功能不全的胰酶替代治療的胰酶制劑中，超微微粒或者腸溶包衣微粒的療效更佳[27-28]。胰酶的使用劑量必須足以替代胰腺外分泌功能，雖然沒有比較不同劑量胰酶療效的隨機試驗，但有研究[26-29]顯示，正餐時胰酶制劑的最小使用劑量為 40 000～50 000 U 脂肪酶/餐（歐洲藥典單位）、輔餐時胰酶制劑的使用劑量為 20 000～25 000 U 脂肪酶/餐時在臨床上取得了比較好的療效；同時推薦胰腺外分泌功能不全患者餐中服用胰酶制劑的效果優于餐前和餐后服用。在使用胰酶制劑時，盡管制定了最佳的給藥方案，選擇了合適劑量的腸溶包衣超微微粒膠囊，仍存在大約 40% 的胰腺外分泌功能不全患者的脂肪消化功能沒有得到改善[26, 30]，分析其治療失敗的原因主要是患者依從性不足、大多數患者存在胃酸過多和腸道細菌過度生長。消化道胃酸過多時，pH 值較低可破壞腸溶胰酶的釋放，降低其有效性，而抑酸劑可提供更有利于發揮高效率酶功能的消化道環境，改善脂肪吸收，因此對于足量的胰酶替代治療后仍持續存在胰腺外分泌功能不全癥狀的患者，推薦聯合服用質子泵抑制劑，可顯著提高療效[30]。慢性胰腺炎導致的胰腺外分泌功能不全患者，在胰酶替代治療之后，腹瀉、腹脹、體質量下降等癥狀得到緩解并不能確保其消化和營養狀況已經處于正常水平[26, 29]。因此，無論是監測患者消化能力的正常化，還是營養狀況的標準化等治療效果指標都應基于客觀參數。由于診斷試驗的可用性有限，營養參數（體質量、體質量指數、血漿蛋白、脂溶性維生素、鎂和淋巴細胞計數等）的正常化和癥狀的改善足以確定大多數情況下胰酶替代治療的有效性。de la Iglesia-García 等[31]對大量慢性胰腺炎患者的系統性回顧及 meta 分析指出，胰酶替代治療可糾正慢性胰腺炎中的胰腺外分泌功能不全和營養不良，并可通過較高劑量、腸溶包衣、餐中給藥、合并抑酸藥同時使用等方法提高療效。
綜合以上的研究及探討，筆者所在的醫療團隊作出以下推薦：① 口服胰酶治療被推薦用于：中度及以上脂肪瀉患者；試驗診斷為脂肪吸收不良的患者；存在腹瀉、體質量下降或者存在其他實驗室證據及臨床癥狀的營養不良患者。② 在選擇用于慢性胰腺炎相關胰腺外分泌功能不全的胰酶制劑時，推薦使用超微微粒或者腸溶包衣微粒膠囊；推薦使用含高活性脂肪酶的制劑且正餐的最小使用劑量為 40 000～50 000 U 脂肪酶/餐，輔餐的使用劑量為 20 000～25 000 U 脂肪酶/餐，并且推薦胰腺外分泌功能不全患者餐中服用胰酶制劑。③ 對于足量的胰酶替代治療后仍持續存在胰腺外分泌功能不全癥狀的患者，推薦聯合質子泵抑制劑等抑制胃酸藥物治療。④ 為了評估酶替代療法的療效，在大多數情況下，營養參數的正常化和癥狀的改善足以確定胰酶替代治療的有效性。
2.2 胰腺內分泌功能不全的處理
由于慢性胰腺炎引起的胰腺內分泌功能不全主要表現為慢性胰腺炎糖尿病，它不同于 1 型和 2 型糖尿病，如胰高血糖素的分泌改變導致低血糖的風險更高，這在依從性差、嗜酒或自主神經病變的患者中尤為突出[32]，因此對慢性胰腺炎糖尿病患者應提倡使用動態血糖監測系統，可以連續、全面地監測全天血糖的信息，提供可靠的血糖波動趨勢，及時發現或預測無癥狀的低血糖[33]；慢性胰腺炎糖尿病發生糖尿病酮癥酸中毒的風險較 1、2 型糖尿病低；慢性胰腺炎糖尿病的管理比較困難，尤其是在胰腺內分泌功能不全的晚期和胰腺手術術后[34]；慢性胰腺炎糖尿病在微血管病變的發生率方面與 1 型和 2 型糖尿病無明顯差異。
2 型糖尿病的管理治療方案（首選二甲雙胍，二甲雙胍不能有效控制血糖時聯合使用胰島素促泌劑）可以用于慢性胰腺炎糖尿病，然而這必須根據糖尿病病程、體質量指數和合并癥來制定個性化的治療方案[35-36]，但腸促胰島素類似物（DPP4 酶抑制劑和胰高糖素樣肽 1 受體激動劑）治療與輕度胰腺炎之間可能存在的聯系阻礙了這種管理治療方案在慢性胰腺炎糖尿病患者中的應用，這種治療方法以后是否能用于慢性胰腺炎糖尿病仍需更多的研究來證實[37]。
慢性胰腺炎糖尿病患者出現癥狀性高血糖、C 肽基礎水平<1 μg/L、口服降糖藥治療不耐受或無效（糖化血紅蛋白或糖化血紅蛋白診斷時>9.5%），均決定了胰島素用于慢性胰腺炎糖尿病治療的必要性。筆者所在的醫療團隊推薦使用基礎胰島素類似物（地特胰島素、甘精胰島素）作為單藥治療或與餐前胰島素類似物（門冬胰島素、賴脯胰島素及賴谷胰島素）聯合使用，上述胰島素治療方案可降低低血糖的風險。來自隊列研究的數據[38-39]表明，至少一半繼發于慢性胰腺炎的糖尿病患者接受了胰島素治療，且取得了很好的療效。胰島素治療也逆轉了慢性胰腺炎患者的分解代謝狀態[40]。自注型胰高血糖素制劑也是控制嚴重低血糖發生的重要措施。
此外，治療應包括慢性胰腺炎糖尿病患者的自我健康管理，如少食多餐；戒酒；有規律的體育活動以及長期規律的胰酶治療。慢性胰腺炎中胰酶治療對糖代謝的影響目前尚存在爭議，一方面，補充胰酶升高腸降糖素可加強其促胰島素作用[41]，也有研究[42]發現胰酶補充對控制血糖不利。但無論如何，胰酶對于慢性胰腺炎胃腸道癥狀、脂肪瀉、營養不良等改善作用是確切的。
胰島細胞治療也是慢性胰腺炎糖尿病尤其是合并嚴重低血糖患者的選擇之一，由于伴有難治的劇烈腹痛，慢性胰腺炎患者行全胰腺切除術或胰腺部分切除術的比例在增加，對此類患者可考慮行胰島細胞移植，從而保留術后的胰腺內分泌功能。慢性胰腺炎患者的胰島細胞自體移植是胰島細胞治療的主流[43]。
慢性胰腺炎糖尿病患者的代謝控制目標應根據預后情況和是否反復發生低血糖來制定，但總的目標是糖化血紅蛋白值小于 7%[44]。
綜合以上研究及討論，筆者所在的醫療團隊作出以下推薦：慢性胰腺炎糖尿病的治療與 1 型和 2 型糖尿病的治療方案沒有明顯的差別，但強化胰島素治療方案仍是慢性胰腺炎糖尿病的首選，以達到最低的低血糖發生率，以維持慢性胰腺炎患者最佳的代謝狀態，這也是目前慢性胰腺炎糖尿病治療的目標，這需要消化、內分泌、營養學等多學科共同合作來完成[45]。
3 小結
慢性胰腺炎在國內發病率有逐年增高的趨勢，但尚缺乏確切的流行病學資料。胰腺外分泌功能不全和胰腺內分泌功能不全在慢性胰腺炎的發生、發展中又起著十分重要的作用，但有關其發病機制、診療方案尚無突破性的進展，檢測方法也無統一的學會標準，療效缺乏大樣本、多中心的臨床對照研究。探索更加優化的檢測手段、建立完善的治療體系是未來的發展趨勢及研究的重點。