引用本文： 李富宇, 程南生, 馬文杰. 肝門部膽管癌根治與淋巴結清掃范圍. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(8): 993-996. doi: 10.7507/1007-9424.201805063 復制
由于膽管壁較薄，淋巴結轉移在肝門部膽管癌中較為常見，是影響預后的最重要因素之一[1-2]。文獻[2]報道，在可切除肝門部膽管癌患者中，淋巴結轉移發生率高達 31%～58%。因此，淋巴結清掃范圍一直是肝門部膽管癌根治術中的一個熱點問題。有研究[3]表明，肝門部膽管癌的淋巴結轉移與肝門部膽管癌浸潤程度（T）和 Bismuth 分型呈正相關。但肝門部膽管癌中淋巴結清掃范圍在患者預后中的作用尚未達成共識，且肝門部膽管周圍的解剖結構比較復雜，故肝門部膽管癌的淋巴結清掃范圍仍存在爭議。
1 肝門部膽管的淋巴引流
由于肝門部膽管癌淋巴液的轉移路徑與肝門部膽管淋巴液的引流路徑密切相關，因此，了解肝門部膽管淋巴液的引流路徑對指導肝門部膽管癌根治術規范淋巴結清掃至關重要。從 20 世紀 90 年代初到 2013 年的 20 年間，日本學者 Ito 等[4]、Shirai 等[5]、Sato 等[6]及 Kayahara 等[7]對肝門部膽管淋巴液的引流路徑進行了深入研究，發現肝門部膽管的淋巴液引流遵循 3 個路徑（圖 1）：① 沿膽總管（No.12b）下行，引流至胰頭后上方淋巴結（No.13），然后引流至腹主動脈淋巴結（No.16）；② 沿肝固有動脈（No.12a）經肝總動脈淋巴結（No.8a 和 No.8b）引流至腹腔干淋巴結（No.9）；③ 沿門靜脈（No.12p）左路引流至腸系膜上靜脈淋巴結（No.14）。其中，前兩條路徑作為主要引流路徑，在肝門部膽管的淋巴液引流中發揮重要作用。
圖1
示肝門部膽管的淋巴液引流示意圖
No.8a：肝總動脈前淋巴結；No.8b：肝總動脈后淋巴結；No.9：腹腔干淋巴結；No.12a: 肝十二指腸韌帶內沿肝動脈淋巴結；No.12b：肝十二指腸韌帶內沿膽管淋巴結；No.12p：肝十二指腸韌帶內沿門靜脈后淋巴結；No.13：胰頭后淋巴結；No.14：腸系膜上淋巴結；No.16：腹主動脈淋巴結
2 淋巴結清掃范圍的爭議
根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）和國家抗癌聯盟（UICC）聯合發布的 2010 年第 7 版肝門部膽管癌 TNM 分期標準[8]，N1 為區域淋巴結轉移，沿膽囊管、膽總管、肝動脈、門靜脈淋巴結轉移，N2 為腹主動脈旁、下腔靜脈旁、腹腔干動脈和（或）腸系膜上靜脈周圍淋巴結轉移，同時 N1、N2 分別為ⅢB 期及ⅣB 期的臨床分期指征。相比于 2010 年第 7 版 AJCC TNM 分期，2015 年日本肝膽胰外科協會（JSHBPS）發布的第 3 版肝門部膽管癌 TNM 分期標準[9]，N1 為區域淋巴結轉移，包括膽囊管、膽總管、肝動脈、門靜脈以及胰頭后上方淋巴結轉移；超過以上區域淋巴結的轉移則均被視為遠處轉移（M1）。
肝門膽管癌中，膽總管旁淋巴結最常受累（27.1%～42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結（30.9%～35.7%）、肝總動脈淋巴結（27.3%～31.3%）、腹主動脈旁淋巴結（17.3%）、胰十二指腸后方淋巴結（14.5%～50.0%）和腹腔干周圍淋巴結（6.4%～14.3%）[10-11]。
美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）肝膽腫瘤指南[12]建議，肝門部膽管癌根治術淋巴結標準清掃范圍包括肝十二指腸韌帶周圍及胰頭周圍的淋巴結，即 No.12 和 No.13 淋巴結，建議超過肝十二指腸韌帶及胰頭周圍淋巴結轉移視為根治性手術禁忌。不同于 NCCN 肝門部膽管癌指南，JSHBPS 對肝門部膽管癌根治術的淋巴結清掃范圍做了更為詳細的描述。Mantel 等[13]報道，門靜脈周圍、肝總動脈和胰頭后方淋巴結中常可見淋巴結轉移或微轉移，在 N0 患者中發生淋巴結微轉移患者的 5 年生存率較未發生淋巴結微轉移患者明顯降低（27% 比 54%，P=0.01），與 N1 患者比較差異無統計學意義（27% 比 15%，P=0.54）。由此，JSHBPS 推薦清掃肝門部膽管癌第 1 站及第 2 站淋巴結，即 No.8、No.12、No.13 淋巴結顯得更為合理。同時Miyazaki 等[14]認為，No.16 淋巴結轉移為手術禁忌。但Bagante 等[10]和 Nagakawa 等[15]發現，在肝門部膽管癌可切除患者中，4.6%～20% 的患者伴有腸系膜上淋巴結（No.14）轉移，12.6% 的患者伴有腹主動脈旁淋巴結（No.16）轉移。因此，Kitagawa 等[11]將包括腹主動脈旁、腸系膜上、腹腔干淋巴結的清掃定義為擴大淋巴結清掃，其研究結果顯示，52 例無淋巴結轉移患者的 3 年及 5 年生存率分別為 31.8% 和 14.6%，39 例區域淋巴結轉移患者分別為 31.8% 和 14.7%，19 例伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者分別為 12.3% 和 12.3%。19 例伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者中有 7 例術中并無明顯淋巴結受累征象，術后病理才獲得證實，其生存期顯著優于 12 例術中即證實為陽性轉移患者，與區域淋巴結轉移患者相當。以上結果提示，對于潛在腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，擴大淋巴結清掃仍能帶來一定生存獲益，并使得患者腫瘤分期更為準確，而且不增加相關并發癥發生率[11, 16-19]。因此，Kitagawa 等[11]和 Nagakawa 等[15]建議，在可切除情況下，應行擴大淋巴結清掃術。但是，由于膽囊癌及胰腺癌相關文獻[20-23]報道擴大淋巴結切除不能為患者帶來生存獲益，因此有學者[13]認為，術中冰凍病理學檢查發現 No.16 淋巴結轉移患者應視為手術禁忌。同時，有學者[2-3, 24]發現，N1 和 N2 淋巴結轉移患者的生存期比較差異無統計學意義，這對 2010 年第 7 版 AJCC TNM 分期以淋巴結轉移部位作為腫瘤淋巴結分期依據的準確性提出了挑戰。
3 淋巴結清掃的新定義
一方面，由于淋巴結清掃范圍在肝門膽管癌手術治療中并未達成共識，以淋巴結累及部位作為腫瘤分期依據的準確性存在爭議，作為指導臨床治療的證據效力不足。另一方面，由于淋巴結清掃總數、淋巴結陽性比在胃腸道腫瘤中指導預后分層發揮的良好作用，于是肝膽外科醫師也嘗試將淋巴結清掃總數及淋巴結陽性比應用于肝門部膽管癌中，以期指導淋巴結清掃范圍及預后分層[3, 25-30]。
3.1 關于淋巴結清掃總數
2007 年，Schwarz 等[26]納入美國 SEER 數據庫中 1 518 例肝外膽管癌患者的回顧性隊列研究發現，淋巴結清掃總數>10 枚的患者預后生存期顯著長于淋巴結清掃總數<10 枚的患者。2010 年，Ito 等[27]納入 320 例肝門部膽管癌患者的隊列研究結果顯示，在 R0N0 患者中，淋巴結清掃總數>7 枚的患者預后顯著好于淋巴結清掃總數<7 枚的患者。2015 年，一項納入 20 項回顧性研究的系統評價研究[30]顯示，淋巴結清掃總數 7～9 枚時，即可最大化發現陽性淋巴結的總數，并可最大限度避免低估患者的腫瘤分期。2016 年，Bagante 等[10]納入 437 例患者的回顧性隊列研究顯示，隨著淋巴結清掃總數的增加，不但讓 N0 患者的 5 年生存率獲得明顯改善，還使得 N1 患者的檢出率明顯升高，其建議最少清掃淋巴結數為 4 枚。雖然以上研究建議的總淋巴結清掃數目不同，但是均得出一個結論，即只有在總淋巴結清掃數目足夠的情況下才能對腫瘤進行準確的淋巴結分期。
當淋巴結清掃數目不足時，部分淋巴結轉移存在漏診可能，從而導致對腫瘤分期的不準確（低估），使得患者的實際生存期低于預期，表現為淋巴結清掃數目較少的患者預后較差。同時，Bagante 等[10]發現，在淋巴結轉移患者中，≤3 枚淋巴結轉移患者的 5 年生存率顯著好于>3 枚淋巴結轉移患者（18.6% 比 11.1%，P=0.02）。因此，2017 年公布的第 8 版 AJCC 肝門部膽管癌 TNM 分期標準[31]中建議淋巴結清掃數目最少為 5 枚，并對淋巴結分期進行更改，即 N1 為 1～3 枚淋巴結轉移，N2 為>3 枚淋巴結轉移。
3.2 關于淋巴結陽性比
有學者認為，應將淋巴結陽性比作為肝門部膽管癌腫瘤分期的依據。Guglielmi 等[25, 28]分別于 2011 年和 2013 年分析了 62 例和 75 例肝門部膽管癌手術切除患者的淋巴結陽性比，結果顯示，淋巴結陽性比為 0.25 或更低的患者其生存期明顯更好，認為淋巴結陽性比具有較高的預后預測價值。2011 年，Oshiro 等[32]評估了 60 例肝外膽管癌切除患者（肝門，n=31；遠端，n=29）的淋巴結陽性比，發現淋巴結陽性比為 0.2 或更低的患者其生存期明顯更好，認為淋巴結陽性比是肝外膽管癌手術切除后的有效預后因素。2013 年，Aoba 等[3]納入 320 例肝門部膽管癌患者的研究結果顯示，淋巴結陽性比為 0.2 或更低的患者其生存期顯著好于淋巴結陽性比高于 0.2 的患者，但是該研究中也發現，淋巴結清掃總數≥16 枚的患者其淋巴結陽性比顯著小于淋巴結清掃總數為 3～5 枚或 6～10 枚的患者其淋巴結陽性比；在多因素分析中，淋巴結陽性比并不是影響預后的獨立因素。雖然在多項研究[1-2, 10, 24, 28-29, 33]中均證實淋巴結陽性比對患者的預后分層效果好于以淋巴結轉移部位對腫瘤進行預后分層，但是以上研究的中位淋巴結清掃總數多數為 3 枚 。
雖然淋巴結陽性比能夠標準化比較所有患者的淋巴結轉移、最小化淋巴結評估中的不一致性和可變性，但是淋巴結陽性比在很大程度上受淋巴結清掃總數的影響，即淋巴結清掃總數越大，淋巴結陽性比越小。與胃癌或結直腸癌不同，肝門部膽管癌中淋巴結清掃總數通常少于 10 枚，在這種情況下，淋巴結陽性比很可能產生誤差。因此，淋巴結陽性比在肝門部膽管癌中的臨床應用價值需在獲得充足的淋巴結清掃總數的情況下進行驗證。
行擴大淋巴結清掃術可顯著提高淋巴結清掃數目，Kambakamba 等[30]證實行擴大淋巴結清掃術可獲得至少 15 枚淋巴結；同時 Aoba 等[3]發現行擴大淋巴結清掃術患者的生存期顯著好于未切除患者，且在淋巴結多發轉移患者中，淋巴結遠處轉移（No.14 或 No.16）患者與區域淋巴結轉移患者的生存期相當。以上結果提示，擴大淋巴結清掃除能獲取足夠數量淋巴結以對腫瘤進行準確分期外，還能為淋巴結遠處轉移患者帶來一定生存獲益。
4 肝門部膽管癌淋巴結清掃范圍的展望
經歷了對肝門部膽管癌根治術淋巴結清掃的探索及淋巴結分期的重新定義，外科學界基本上達成了肝門部膽管癌根治術應盡可能多地獲取淋巴結以準確對患者腫瘤進行分期的共識。但是對于某些具體的淋巴結是否應該清掃仍存在爭議，其中以 No.16 淋巴結爭議最大。
對于認為清掃 No.16 淋巴結不能為肝門部膽管癌患者帶來生存獲益的學者，筆者整理其文獻報道后發現，其觀點要么來源于既往膽囊癌或胰腺癌的文獻[26]報道，或者是直接將 No.16 淋巴結轉移視為手術禁忌[13, 28]，并未對其進行深入探討，僅有極少量的研究[11, 34]證實包括 No.16 的擴大淋巴結清掃能為患者帶來一定生存獲益，但其 5 年生存率僅為 12.3%；同時已有研究[10-11]報道，胰頭后方淋巴結轉移率為 14.5%～50%，且胰頭后方淋巴結引流的下一站即是No.16淋巴結。但由于中國病例就診較晚，No.13 淋巴結實際轉移率應遠高于以上數字，且臨床中所見 No.16 腫大淋巴結并不少見。
雖然文獻[11]報道 No.16 淋巴結轉移率不高（17.3%），但在術后復查過程中，由于炎癥或轉移等因素，術后復查見 No.16 淋巴結腫大的病例確實很普遍，給術后判定是由炎癥或轉移引起以及確定下一步診治方案帶來了極大困擾。自 2015 年開始，筆者所在科室開始行肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃相關研究，清掃范圍為 No.8、No.9、No.12、No.13 及 No.16 淋巴結及右腎周筋膜，整塊切除膽管與肝動脈和門靜脈間的神經纖維淋巴結組織，發現淋巴結總體陽性率為 43.9%，局部清掃組術后 No.12 淋巴結陽性率為 42.3%，擴大清掃組術后淋巴結陽性率 No.12 為 45.5%、No.8 為 30.2%、No.9 為 10.1%、No.13 為 18.1% 及 No.16 為 19.4%。目前擴大淋巴結清掃組隨訪中有部分患者生存期已超過 2 年，遠期生存情況仍在觀察中，淋巴結擴大清掃的療效尚需多中心大樣本驗證。
因此筆者認為，對于肝門部膽管癌可切除患者，隨著外科技術的提高，在不增加并發癥的前提下，包括 No.16 淋巴結的整塊淋巴結擴大清掃術較術中取單個 No.16 腫大淋巴結活檢，除可獲得更多淋巴結以降低淋巴結清掃總數對淋巴結陽性率的影響并對患者進行準確的腫瘤分期外，還可預防淋巴結微轉移的發生，避免術后對 No.16 淋巴結腫大原因的判定困難，從而更符合腫瘤淋巴結清掃原則。
由于膽管壁較薄，淋巴結轉移在肝門部膽管癌中較為常見，是影響預后的最重要因素之一[1-2]。文獻[2]報道，在可切除肝門部膽管癌患者中，淋巴結轉移發生率高達 31%～58%。因此，淋巴結清掃范圍一直是肝門部膽管癌根治術中的一個熱點問題。有研究[3]表明，肝門部膽管癌的淋巴結轉移與肝門部膽管癌浸潤程度（T）和 Bismuth 分型呈正相關。但肝門部膽管癌中淋巴結清掃范圍在患者預后中的作用尚未達成共識，且肝門部膽管周圍的解剖結構比較復雜，故肝門部膽管癌的淋巴結清掃范圍仍存在爭議。
1 肝門部膽管的淋巴引流
由于肝門部膽管癌淋巴液的轉移路徑與肝門部膽管淋巴液的引流路徑密切相關，因此，了解肝門部膽管淋巴液的引流路徑對指導肝門部膽管癌根治術規范淋巴結清掃至關重要。從 20 世紀 90 年代初到 2013 年的 20 年間，日本學者 Ito 等[4]、Shirai 等[5]、Sato 等[6]及 Kayahara 等[7]對肝門部膽管淋巴液的引流路徑進行了深入研究，發現肝門部膽管的淋巴液引流遵循 3 個路徑（圖 1）：① 沿膽總管（No.12b）下行，引流至胰頭后上方淋巴結（No.13），然后引流至腹主動脈淋巴結（No.16）；② 沿肝固有動脈（No.12a）經肝總動脈淋巴結（No.8a 和 No.8b）引流至腹腔干淋巴結（No.9）；③ 沿門靜脈（No.12p）左路引流至腸系膜上靜脈淋巴結（No.14）。其中，前兩條路徑作為主要引流路徑，在肝門部膽管的淋巴液引流中發揮重要作用。
圖1
示肝門部膽管的淋巴液引流示意圖
No.8a：肝總動脈前淋巴結；No.8b：肝總動脈后淋巴結；No.9：腹腔干淋巴結；No.12a: 肝十二指腸韌帶內沿肝動脈淋巴結；No.12b：肝十二指腸韌帶內沿膽管淋巴結；No.12p：肝十二指腸韌帶內沿門靜脈后淋巴結；No.13：胰頭后淋巴結；No.14：腸系膜上淋巴結；No.16：腹主動脈淋巴結
2 淋巴結清掃范圍的爭議
根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）和國家抗癌聯盟（UICC）聯合發布的 2010 年第 7 版肝門部膽管癌 TNM 分期標準[8]，N1 為區域淋巴結轉移，沿膽囊管、膽總管、肝動脈、門靜脈淋巴結轉移，N2 為腹主動脈旁、下腔靜脈旁、腹腔干動脈和（或）腸系膜上靜脈周圍淋巴結轉移，同時 N1、N2 分別為ⅢB 期及ⅣB 期的臨床分期指征。相比于 2010 年第 7 版 AJCC TNM 分期，2015 年日本肝膽胰外科協會（JSHBPS）發布的第 3 版肝門部膽管癌 TNM 分期標準[9]，N1 為區域淋巴結轉移，包括膽囊管、膽總管、肝動脈、門靜脈以及胰頭后上方淋巴結轉移；超過以上區域淋巴結的轉移則均被視為遠處轉移（M1）。
肝門膽管癌中，膽總管旁淋巴結最常受累（27.1%～42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結（30.9%～35.7%）、肝總動脈淋巴結（27.3%～31.3%）、腹主動脈旁淋巴結（17.3%）、胰十二指腸后方淋巴結（14.5%～50.0%）和腹腔干周圍淋巴結（6.4%～14.3%）[10-11]。
美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）肝膽腫瘤指南[12]建議，肝門部膽管癌根治術淋巴結標準清掃范圍包括肝十二指腸韌帶周圍及胰頭周圍的淋巴結，即 No.12 和 No.13 淋巴結，建議超過肝十二指腸韌帶及胰頭周圍淋巴結轉移視為根治性手術禁忌。不同于 NCCN 肝門部膽管癌指南，JSHBPS 對肝門部膽管癌根治術的淋巴結清掃范圍做了更為詳細的描述。Mantel 等[13]報道，門靜脈周圍、肝總動脈和胰頭后方淋巴結中常可見淋巴結轉移或微轉移，在 N0 患者中發生淋巴結微轉移患者的 5 年生存率較未發生淋巴結微轉移患者明顯降低（27% 比 54%，P=0.01），與 N1 患者比較差異無統計學意義（27% 比 15%，P=0.54）。由此，JSHBPS 推薦清掃肝門部膽管癌第 1 站及第 2 站淋巴結，即 No.8、No.12、No.13 淋巴結顯得更為合理。同時Miyazaki 等[14]認為，No.16 淋巴結轉移為手術禁忌。但Bagante 等[10]和 Nagakawa 等[15]發現，在肝門部膽管癌可切除患者中，4.6%～20% 的患者伴有腸系膜上淋巴結（No.14）轉移，12.6% 的患者伴有腹主動脈旁淋巴結（No.16）轉移。因此，Kitagawa 等[11]將包括腹主動脈旁、腸系膜上、腹腔干淋巴結的清掃定義為擴大淋巴結清掃，其研究結果顯示，52 例無淋巴結轉移患者的 3 年及 5 年生存率分別為 31.8% 和 14.6%，39 例區域淋巴結轉移患者分別為 31.8% 和 14.7%，19 例伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者分別為 12.3% 和 12.3%。19 例伴腹主動脈旁淋巴結轉移患者中有 7 例術中并無明顯淋巴結受累征象，術后病理才獲得證實，其生存期顯著優于 12 例術中即證實為陽性轉移患者，與區域淋巴結轉移患者相當。以上結果提示，對于潛在腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，擴大淋巴結清掃仍能帶來一定生存獲益，并使得患者腫瘤分期更為準確，而且不增加相關并發癥發生率[11, 16-19]。因此，Kitagawa 等[11]和 Nagakawa 等[15]建議，在可切除情況下，應行擴大淋巴結清掃術。但是，由于膽囊癌及胰腺癌相關文獻[20-23]報道擴大淋巴結切除不能為患者帶來生存獲益，因此有學者[13]認為，術中冰凍病理學檢查發現 No.16 淋巴結轉移患者應視為手術禁忌。同時，有學者[2-3, 24]發現，N1 和 N2 淋巴結轉移患者的生存期比較差異無統計學意義，這對 2010 年第 7 版 AJCC TNM 分期以淋巴結轉移部位作為腫瘤淋巴結分期依據的準確性提出了挑戰。
3 淋巴結清掃的新定義
一方面，由于淋巴結清掃范圍在肝門膽管癌手術治療中并未達成共識，以淋巴結累及部位作為腫瘤分期依據的準確性存在爭議，作為指導臨床治療的證據效力不足。另一方面，由于淋巴結清掃總數、淋巴結陽性比在胃腸道腫瘤中指導預后分層發揮的良好作用，于是肝膽外科醫師也嘗試將淋巴結清掃總數及淋巴結陽性比應用于肝門部膽管癌中，以期指導淋巴結清掃范圍及預后分層[3, 25-30]。
3.1 關于淋巴結清掃總數
2007 年，Schwarz 等[26]納入美國 SEER 數據庫中 1 518 例肝外膽管癌患者的回顧性隊列研究發現，淋巴結清掃總數>10 枚的患者預后生存期顯著長于淋巴結清掃總數<10 枚的患者。2010 年，Ito 等[27]納入 320 例肝門部膽管癌患者的隊列研究結果顯示，在 R0N0 患者中，淋巴結清掃總數>7 枚的患者預后顯著好于淋巴結清掃總數<7 枚的患者。2015 年，一項納入 20 項回顧性研究的系統評價研究[30]顯示，淋巴結清掃總數 7～9 枚時，即可最大化發現陽性淋巴結的總數，并可最大限度避免低估患者的腫瘤分期。2016 年，Bagante 等[10]納入 437 例患者的回顧性隊列研究顯示，隨著淋巴結清掃總數的增加，不但讓 N0 患者的 5 年生存率獲得明顯改善，還使得 N1 患者的檢出率明顯升高，其建議最少清掃淋巴結數為 4 枚。雖然以上研究建議的總淋巴結清掃數目不同，但是均得出一個結論，即只有在總淋巴結清掃數目足夠的情況下才能對腫瘤進行準確的淋巴結分期。
當淋巴結清掃數目不足時，部分淋巴結轉移存在漏診可能，從而導致對腫瘤分期的不準確（低估），使得患者的實際生存期低于預期，表現為淋巴結清掃數目較少的患者預后較差。同時，Bagante 等[10]發現，在淋巴結轉移患者中，≤3 枚淋巴結轉移患者的 5 年生存率顯著好于>3 枚淋巴結轉移患者（18.6% 比 11.1%，P=0.02）。因此，2017 年公布的第 8 版 AJCC 肝門部膽管癌 TNM 分期標準[31]中建議淋巴結清掃數目最少為 5 枚，并對淋巴結分期進行更改，即 N1 為 1～3 枚淋巴結轉移，N2 為>3 枚淋巴結轉移。
3.2 關于淋巴結陽性比
有學者認為，應將淋巴結陽性比作為肝門部膽管癌腫瘤分期的依據。Guglielmi 等[25, 28]分別于 2011 年和 2013 年分析了 62 例和 75 例肝門部膽管癌手術切除患者的淋巴結陽性比，結果顯示，淋巴結陽性比為 0.25 或更低的患者其生存期明顯更好，認為淋巴結陽性比具有較高的預后預測價值。2011 年，Oshiro 等[32]評估了 60 例肝外膽管癌切除患者（肝門，n=31；遠端，n=29）的淋巴結陽性比，發現淋巴結陽性比為 0.2 或更低的患者其生存期明顯更好，認為淋巴結陽性比是肝外膽管癌手術切除后的有效預后因素。2013 年，Aoba 等[3]納入 320 例肝門部膽管癌患者的研究結果顯示，淋巴結陽性比為 0.2 或更低的患者其生存期顯著好于淋巴結陽性比高于 0.2 的患者，但是該研究中也發現，淋巴結清掃總數≥16 枚的患者其淋巴結陽性比顯著小于淋巴結清掃總數為 3～5 枚或 6～10 枚的患者其淋巴結陽性比；在多因素分析中，淋巴結陽性比并不是影響預后的獨立因素。雖然在多項研究[1-2, 10, 24, 28-29, 33]中均證實淋巴結陽性比對患者的預后分層效果好于以淋巴結轉移部位對腫瘤進行預后分層，但是以上研究的中位淋巴結清掃總數多數為 3 枚 。
雖然淋巴結陽性比能夠標準化比較所有患者的淋巴結轉移、最小化淋巴結評估中的不一致性和可變性，但是淋巴結陽性比在很大程度上受淋巴結清掃總數的影響，即淋巴結清掃總數越大，淋巴結陽性比越小。與胃癌或結直腸癌不同，肝門部膽管癌中淋巴結清掃總數通常少于 10 枚，在這種情況下，淋巴結陽性比很可能產生誤差。因此，淋巴結陽性比在肝門部膽管癌中的臨床應用價值需在獲得充足的淋巴結清掃總數的情況下進行驗證。
行擴大淋巴結清掃術可顯著提高淋巴結清掃數目，Kambakamba 等[30]證實行擴大淋巴結清掃術可獲得至少 15 枚淋巴結；同時 Aoba 等[3]發現行擴大淋巴結清掃術患者的生存期顯著好于未切除患者，且在淋巴結多發轉移患者中，淋巴結遠處轉移（No.14 或 No.16）患者與區域淋巴結轉移患者的生存期相當。以上結果提示，擴大淋巴結清掃除能獲取足夠數量淋巴結以對腫瘤進行準確分期外，還能為淋巴結遠處轉移患者帶來一定生存獲益。
4 肝門部膽管癌淋巴結清掃范圍的展望
經歷了對肝門部膽管癌根治術淋巴結清掃的探索及淋巴結分期的重新定義，外科學界基本上達成了肝門部膽管癌根治術應盡可能多地獲取淋巴結以準確對患者腫瘤進行分期的共識。但是對于某些具體的淋巴結是否應該清掃仍存在爭議，其中以 No.16 淋巴結爭議最大。
對于認為清掃 No.16 淋巴結不能為肝門部膽管癌患者帶來生存獲益的學者，筆者整理其文獻報道后發現，其觀點要么來源于既往膽囊癌或胰腺癌的文獻[26]報道，或者是直接將 No.16 淋巴結轉移視為手術禁忌[13, 28]，并未對其進行深入探討，僅有極少量的研究[11, 34]證實包括 No.16 的擴大淋巴結清掃能為患者帶來一定生存獲益，但其 5 年生存率僅為 12.3%；同時已有研究[10-11]報道，胰頭后方淋巴結轉移率為 14.5%～50%，且胰頭后方淋巴結引流的下一站即是No.16淋巴結。但由于中國病例就診較晚，No.13 淋巴結實際轉移率應遠高于以上數字，且臨床中所見 No.16 腫大淋巴結并不少見。
雖然文獻[11]報道 No.16 淋巴結轉移率不高（17.3%），但在術后復查過程中，由于炎癥或轉移等因素，術后復查見 No.16 淋巴結腫大的病例確實很普遍，給術后判定是由炎癥或轉移引起以及確定下一步診治方案帶來了極大困擾。自 2015 年開始，筆者所在科室開始行肝門部膽管癌擴大淋巴結清掃相關研究，清掃范圍為 No.8、No.9、No.12、No.13 及 No.16 淋巴結及右腎周筋膜，整塊切除膽管與肝動脈和門靜脈間的神經纖維淋巴結組織，發現淋巴結總體陽性率為 43.9%，局部清掃組術后 No.12 淋巴結陽性率為 42.3%，擴大清掃組術后淋巴結陽性率 No.12 為 45.5%、No.8 為 30.2%、No.9 為 10.1%、No.13 為 18.1% 及 No.16 為 19.4%。目前擴大淋巴結清掃組隨訪中有部分患者生存期已超過 2 年，遠期生存情況仍在觀察中，淋巴結擴大清掃的療效尚需多中心大樣本驗證。
因此筆者認為，對于肝門部膽管癌可切除患者，隨著外科技術的提高，在不增加并發癥的前提下，包括 No.16 淋巴結的整塊淋巴結擴大清掃術較術中取單個 No.16 腫大淋巴結活檢，除可獲得更多淋巴結以降低淋巴結清掃總數對淋巴結陽性率的影響并對患者進行準確的腫瘤分期外，還可預防淋巴結微轉移的發生，避免術后對 No.16 淋巴結腫大原因的判定困難，從而更符合腫瘤淋巴結清掃原則。
