引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎, 黃斌, 袁丁, 楊軼, 曾國軍, 熊飛, 陳熹陽, 王鐵皓, 郭強. 甲狀腺癌與靜脈血栓栓塞癥關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(12): 1531-1536. doi: 10.7507/1007-9424.201805055 復制
靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），其風險度在各種惡性腫瘤中是不同的[1]。目前關于甲狀腺癌與 VTE 風險的關系的文獻報道較少，已有的 VTE 研究并未將甲狀腺癌納入其中[1-7]。甲狀腺癌可以通過壓迫血管[8-9]或侵入誘導血栓形成[10-13]。然而，關于甲狀腺癌和 VTE 及其高凝血風險的研究很少。筆者現就甲狀腺癌患者發生 VTE 和血栓前狀態的風險進行綜述。
1 甲狀腺癌患者年齡與 VTE
濾泡細胞來源的甲狀腺癌包括高分化的乳頭狀癌、濾泡狀癌、低分化癌和間變性（未分化）癌[14]。在所有甲狀腺癌病例中，分化癌占 95%[15]。甲狀腺癌的年發病率大約是所有新發惡性腫瘤的 1%，并且在過去的 10 年中有所增加，這主要是由于診斷甲狀腺惡變結節的能力提高所導致的[16]。
目前，已有的回顧性隊列研究未發現甲狀腺切除者中 VTE 與甲狀腺癌之間存在獨立關聯性[17]，甲狀腺切除術和甲狀旁腺切除術后的總 VTE 發生率為 16%，比甲狀腺結節患者的 VTE 風險度（96%）低 5 倍，反映了其非常低的發生率[18]。在一項大型前瞻性隊列研究[19]中，年齡>60 歲的甲狀腺癌患者的 VTE 發生風險為 9.5/1 000 人·年 ［95% CI 為（4.3，21）］，而年齡<60 歲的患者為 0.6/1 000 人·年 ［95% CI 為（0.1，4.3）］，年齡>60 歲的甲狀腺癌患者組的風險是年齡<60 歲的 15.8 倍；關于甲狀腺癌明確診斷后發生 VTE 的時間：在 0–3 個月內，VTE 的發病風險為 30/1 000 人·年 ［95% CI 為（9.6，92）］，3–12 個月為 11/1 000 人·年 ［95% CI 為（3.5，33）］，而>12 個月為 0.5/1 000 人·年 ［95% CI 為（0.1，3.8）］。發生 VTE 的風險度在有無甲狀腺結節的人群中沒有顯著差異，但文獻[19]的數據顯示，年齡和甲狀腺癌確診時間對 VTE 的風險度有明顯的影響。
2 甲狀腺癌與血栓前狀態
VTE 的血栓前狀態可能與年齡有關，檢測到 FⅤ、FⅦ、FⅧ 和 FⅨ 水平隨患者年齡的增加而增高[20]。相對于無癥狀的甲狀腺癌，甲狀腺功能狀態明顯改變和經過甲狀腺激素治療后的患者，其 VTE 發生風險更高，提示甲狀腺激素有可能促進血栓的形成[21-23]。
甲狀腺結節的診斷和過度治療也引起了關注[16]。在歐洲和北美診斷的所有甲狀腺癌中，有 10%～20%是甲狀腺乳頭狀癌的囊狀濾泡變體[24]。基于該腫瘤的無痛性和非常低的不良結局風險，則提出了新的名稱，即“具有類乳頭狀核特征的非侵入性濾泡狀甲狀腺腫瘤”（NIFTP）[24-25]。這一新的分類將顯著減少該類癌癥的臨床誤診率，減輕患者由此產生的相應心理負擔[26]。另一方面，發病率高但 VTE 率低的惡性腫瘤（例如白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲狀腺癌，其每 100 000 例患者的 VTE 年發病率分別為 13.5、19.5 和 13.9）可以顯著影響 VTE 的總體發生率[27]。胰腺癌和胃癌患者的 VTE 發病率最高，非霍奇金淋巴瘤和白血病患者的 VTE 發病率本身較低，但由于基數較大，VTE 發病人數的絕對值可較高[27]。這種情況也見于甲狀腺癌，發病率高但 VTE 發生率低。甲狀腺癌與 VTE 發生的具體風險目前仍不清楚[17]。
甲狀腺髓樣癌具有代謝特征，并與副腫瘤綜合征相關[28]。嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀腺髓樣癌的兒茶酚胺和血清素水平升高，這可能有助于血小板的活化和聚集，從而導致血液出現高凝狀態[29-30]。血清素通過增加血小板與富含組織因子的微泡的結合，使血小板活化增強，或通過修改血小板表面的 N-聚糖含量，導致血小板聚集增加和促血栓形成狀態[31-32]。既往報道的 1 例復發性卒中同時伴有腦矢狀竇血栓形成的轉移性甲狀腺髓樣癌病例，患者的 D-二聚體和正常纖維蛋白原升高[28]；甲狀腺髓樣癌患者的高凝狀態已出現，FⅧ、纖維蛋白原和抗凝血酶 Ⅲ 水平均升高[33]。其他類型的甲狀腺包括濾泡型和透明細胞型[34]，以及許特爾氏細胞癌[35]和甲狀腺未分化癌[36]患者也存在高凝狀態。一般而言，癌癥與凝血系統的不平衡會誘導血栓形成的狀態；然而，癌癥相關性凝血的發病機制十分復雜[37-38]。癌癥患者通常表現出異常的凝血因子水平，如纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ、FⅨ 和 FⅪ 水平異常，以及纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物比值和血小板計數升高[39]。甲狀腺癌的凝血情況可能取決于疾病的嚴重程度[40]。目前尚未廣泛研究甲狀腺癌中纖溶系統的改變。平均血小板體積及其含量升高已被認為是甲狀腺乳頭狀癌發生 VTE 風險度的生物標志物[41]。
血氧合酶-1（hemeoxygenase-1）在甲狀腺癌細胞系中的表達上調。一氧化碳在體外和體內可顯著增強血液凝固，并且通過結合纖維蛋白原相關血紅素基團來增強纖維蛋白原基質的活性，使得血液出現高凝狀態。在甲狀腺癌中，碳氧血紅蛋白濃度增加（2.4%），一氧化碳介導的血凝速度增加，導致血漿處于高凝狀態，后者可通過血栓彈性描記法確定，從而對進一步研究這種酶在甲狀腺癌中的作用提供了依據[42]。
既往研究根據惡性腫瘤患者的單核細胞數量和凝血酶原活性判斷發生 VTE 的風險[43-44]，但由于甲狀腺癌出現 VTE 的患者數量非常少，研究存在局限性，故而缺乏普遍性。
纖溶酶原激活系統（PAS）中各種組分在 VTE 形成中的作用，特別是尿激酶-纖溶酶原激活劑（uPA）和纖溶酶原激活劑抑制劑類型 1（PAI-1）在甲狀腺癌進展和預后方面的作用已有報道[45-49]。惡性腫瘤中 uPA 受體表達與侵襲性相關，并且分化較差的甲狀腺癌表現得更具有侵襲性，但其對凝血改變的作用尚未闡明。
總之，甲狀腺癌是否與 VTE 風險增加相關尚未得到證實。誘發血栓前狀態的甲狀腺癌的機制研究更少。兒茶酚胺和（或）血清素代謝異常繼發的血小板活化和（或）聚集增加是可能的機制。任何內皮功能紊亂和原發性/繼發性血液凝固級聯反應以及纖維蛋白溶解途徑（尤其是 PAS 成分）的紊亂都會加強上述血液凝固反應，但這需要進一步的研究來驗證。
3 甲狀腺癌與血管侵犯及壓迫
甲狀腺惡性腫瘤中的癌栓和壓迫導致遠端血管血栓形成并不是本綜述討論的重點，但它可能在甲狀腺癌中促進血栓發生。高風險乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌可能會侵犯頸部和上縱隔的大血管[10-13]，但在極少數情況下，癌栓還可影響遠端解剖部位，如大腦中動脈[50]。影響頸靜脈的臨床表現可以從無癥狀到上腔靜脈綜合征[51-54]。5 507 例行甲狀腺切除的甲狀腺惡性腫瘤患者中，有 9 例有癌栓[55]。盡管腫瘤壓迫和（或）腫瘤侵襲/癌栓不被認為是 VTE 血栓形成的主要風險因素，但這兩種情況均有可能增加血栓形成的風險。與沒有這些情況的那些甲狀腺癌患者相比，伴有腫瘤壓迫和（或）腫瘤侵襲/癌栓的甲狀腺癌患者可能具有更高的 VTE 風險，但在這方面需要進一步的研究。
4 甲狀腺癌藥物治療與 VTE 風險
甲狀腺癌的藥物和外科管理策略在不斷發展[56]，盡管左旋甲狀腺素治療可能引起血栓前狀態[21-23]，但這一方法對甲狀腺癌患者的 VTE 事件有何作用尚不清楚[57]。
一般來說，在癌癥患者中，細胞化療毒性與 VTE 的發生有關[58-60]。目前有幾項關于阿霉素、索拉非尼、司美替尼、依維莫司、瓦他拉尼和樂伐替尼治療各種類型甲狀腺癌的臨床試驗正在進行[61]，所有這些正在進行的試驗中，FDA 批準的用于分化型甲狀腺癌的生物靶向化療藥物有阿霉素、索拉非尼和樂伐替尼[62]，用于甲狀腺髓樣癌的藥物有凡德他尼和卡博替尼[63-64]，這些藥物可能對晚期低分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌也具有一定的應用前景[61]。
多激酶抑制劑（MKI）或酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可用于各種類型的甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌和放射性碘難治的分化型甲狀腺癌[65-66]。MKI 如 FDA 批準的索拉非尼用于分化型甲狀腺癌，其與動脈血栓形成和 VTE 都有關[65, 67-68]。 TKIs 與甲狀腺機能減退相關，凡德他尼治療組的 VTE 發病率高達 32%[66, 69]。中度和（或）亞臨床甲狀腺功能減退可能誘發血栓前狀態，但藥物引起的甲狀腺功能減退與 VTE 發生風險的關系尚不清楚。卡博替尼已用于治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌，其 VTE 發生率約為 4%[70]，已經有研究[71]報道，莫泰沙尼在治療侵襲性分化型甲狀腺癌過程中可以導致甲狀腺功能減退癥和 VTE。樂伐替尼治療甲狀腺癌組與安慰劑組之間的 PE 發生率比較無顯著差異[72]。盡管 VTE 被列入 TKIs 的藥理學不良反應，但使用凡德他尼或卡博替尼是否與甲狀腺癌治療中 VTE 增加相關尚待闡明[63-64, 73-74]。
有 11%的來那度胺使用者發生了 PE[75]。使用泊馬度胺、來那度胺和沙利度胺治療者的 VTE 發生率為 9%至 22%[65]。依維莫司已用于甲狀腺未分化癌的治療[76]，癌癥患者每日使用依維莫司加低劑量順鉑靜脈滴注，可使血栓形成發生率增加[77]。威羅菲尼用于間變性癌，可以導致晚期惡性黑色素瘤患者出現彌散性血管內凝血[78]。伏立諾他是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，已用于治療分化型和甲狀腺髓樣癌，并且有研究[79]報道，出現了由于藥物使用而導致的 DVT，系 3 級不良事件。
5 甲狀腺癌中 VTE 的預防
關于各種類型的甲狀腺癌，其嚴重程度、發展階段及其治療副作用與 VTE 發生風險的報道較少，需要以人群為基礎的前瞻性隊列研究和臨床試驗。在此之前，臨床上甲狀腺癌血栓預防的建議均由美國癌癥協會提出，用于預防和治療癌癥相關的 VTE[80-84]。對患者 VTE 的體征和癥狀的評估應該是由腫瘤專業人員完成[85]。此外，建議使用經過驗證的風險評估工具，例如 Khorana 評分來區分低危、中危和高危患者[58, 83]。
6 小結
盡管癌癥通常會增加血栓形成傾向，但少有甲狀腺癌對血栓形成的影響的研究。年齡較大（> 60 歲）被報道為 VTE 的可能危險因素，但是，由于缺乏足夠多的文獻支持，這些假設需要進一步驗證[19]。目前有必要對各種亞型和（或）嚴重程度甲狀腺癌的 VTE 發病率進行研究。甲狀腺癌不僅可能易患原發性血栓前狀態，而且其治療如生物靶向化學療法、抑制性左旋甲狀腺素治療和（或）其治療的副作用（如生物學化療引起的甲狀腺機能障礙）[65, 67-68, 70, 86-88]，可能會增加 VTE 發生的風險[21, 23, 66, 69]。有關甲狀腺癌及其亞型和血液凝固改變關系的文獻很少。在血小板黏附和聚集方面，各種凝血因子、PAS 成分、內皮功能和促凝血分子[29, 39, 43, 45-49, 86]，如組織因子陽性微肽、癌癥衍生組織因子、癌癥促凝血和乙酰肝素酶，在甲狀腺癌的 VTE 研究中研究它們的變化也是需要的[37-38, 45-49]。開展設計良好的大規模前瞻性研究和臨床試驗，用以闡明 VTE 是否與甲狀腺癌的各種類型和階段相關，是非常有必要的。
靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），其風險度在各種惡性腫瘤中是不同的[1]。目前關于甲狀腺癌與 VTE 風險的關系的文獻報道較少，已有的 VTE 研究并未將甲狀腺癌納入其中[1-7]。甲狀腺癌可以通過壓迫血管[8-9]或侵入誘導血栓形成[10-13]。然而，關于甲狀腺癌和 VTE 及其高凝血風險的研究很少。筆者現就甲狀腺癌患者發生 VTE 和血栓前狀態的風險進行綜述。
1 甲狀腺癌患者年齡與 VTE
濾泡細胞來源的甲狀腺癌包括高分化的乳頭狀癌、濾泡狀癌、低分化癌和間變性（未分化）癌[14]。在所有甲狀腺癌病例中，分化癌占 95%[15]。甲狀腺癌的年發病率大約是所有新發惡性腫瘤的 1%，并且在過去的 10 年中有所增加，這主要是由于診斷甲狀腺惡變結節的能力提高所導致的[16]。
目前，已有的回顧性隊列研究未發現甲狀腺切除者中 VTE 與甲狀腺癌之間存在獨立關聯性[17]，甲狀腺切除術和甲狀旁腺切除術后的總 VTE 發生率為 16%，比甲狀腺結節患者的 VTE 風險度（96%）低 5 倍，反映了其非常低的發生率[18]。在一項大型前瞻性隊列研究[19]中，年齡>60 歲的甲狀腺癌患者的 VTE 發生風險為 9.5/1 000 人·年 ［95% CI 為（4.3，21）］，而年齡<60 歲的患者為 0.6/1 000 人·年 ［95% CI 為（0.1，4.3）］，年齡>60 歲的甲狀腺癌患者組的風險是年齡<60 歲的 15.8 倍；關于甲狀腺癌明確診斷后發生 VTE 的時間：在 0–3 個月內，VTE 的發病風險為 30/1 000 人·年 ［95% CI 為（9.6，92）］，3–12 個月為 11/1 000 人·年 ［95% CI 為（3.5，33）］，而>12 個月為 0.5/1 000 人·年 ［95% CI 為（0.1，3.8）］。發生 VTE 的風險度在有無甲狀腺結節的人群中沒有顯著差異，但文獻[19]的數據顯示，年齡和甲狀腺癌確診時間對 VTE 的風險度有明顯的影響。
2 甲狀腺癌與血栓前狀態
VTE 的血栓前狀態可能與年齡有關，檢測到 FⅤ、FⅦ、FⅧ 和 FⅨ 水平隨患者年齡的增加而增高[20]。相對于無癥狀的甲狀腺癌，甲狀腺功能狀態明顯改變和經過甲狀腺激素治療后的患者，其 VTE 發生風險更高，提示甲狀腺激素有可能促進血栓的形成[21-23]。
甲狀腺結節的診斷和過度治療也引起了關注[16]。在歐洲和北美診斷的所有甲狀腺癌中，有 10%～20%是甲狀腺乳頭狀癌的囊狀濾泡變體[24]。基于該腫瘤的無痛性和非常低的不良結局風險，則提出了新的名稱，即“具有類乳頭狀核特征的非侵入性濾泡狀甲狀腺腫瘤”（NIFTP）[24-25]。這一新的分類將顯著減少該類癌癥的臨床誤診率，減輕患者由此產生的相應心理負擔[26]。另一方面，發病率高但 VTE 率低的惡性腫瘤（例如白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲狀腺癌，其每 100 000 例患者的 VTE 年發病率分別為 13.5、19.5 和 13.9）可以顯著影響 VTE 的總體發生率[27]。胰腺癌和胃癌患者的 VTE 發病率最高，非霍奇金淋巴瘤和白血病患者的 VTE 發病率本身較低，但由于基數較大，VTE 發病人數的絕對值可較高[27]。這種情況也見于甲狀腺癌，發病率高但 VTE 發生率低。甲狀腺癌與 VTE 發生的具體風險目前仍不清楚[17]。
甲狀腺髓樣癌具有代謝特征，并與副腫瘤綜合征相關[28]。嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀腺髓樣癌的兒茶酚胺和血清素水平升高，這可能有助于血小板的活化和聚集，從而導致血液出現高凝狀態[29-30]。血清素通過增加血小板與富含組織因子的微泡的結合，使血小板活化增強，或通過修改血小板表面的 N-聚糖含量，導致血小板聚集增加和促血栓形成狀態[31-32]。既往報道的 1 例復發性卒中同時伴有腦矢狀竇血栓形成的轉移性甲狀腺髓樣癌病例，患者的 D-二聚體和正常纖維蛋白原升高[28]；甲狀腺髓樣癌患者的高凝狀態已出現，FⅧ、纖維蛋白原和抗凝血酶 Ⅲ 水平均升高[33]。其他類型的甲狀腺包括濾泡型和透明細胞型[34]，以及許特爾氏細胞癌[35]和甲狀腺未分化癌[36]患者也存在高凝狀態。一般而言，癌癥與凝血系統的不平衡會誘導血栓形成的狀態；然而，癌癥相關性凝血的發病機制十分復雜[37-38]。癌癥患者通常表現出異常的凝血因子水平，如纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ、FⅨ 和 FⅪ 水平異常，以及纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物比值和血小板計數升高[39]。甲狀腺癌的凝血情況可能取決于疾病的嚴重程度[40]。目前尚未廣泛研究甲狀腺癌中纖溶系統的改變。平均血小板體積及其含量升高已被認為是甲狀腺乳頭狀癌發生 VTE 風險度的生物標志物[41]。
血氧合酶-1（hemeoxygenase-1）在甲狀腺癌細胞系中的表達上調。一氧化碳在體外和體內可顯著增強血液凝固，并且通過結合纖維蛋白原相關血紅素基團來增強纖維蛋白原基質的活性，使得血液出現高凝狀態。在甲狀腺癌中，碳氧血紅蛋白濃度增加（2.4%），一氧化碳介導的血凝速度增加，導致血漿處于高凝狀態，后者可通過血栓彈性描記法確定，從而對進一步研究這種酶在甲狀腺癌中的作用提供了依據[42]。
既往研究根據惡性腫瘤患者的單核細胞數量和凝血酶原活性判斷發生 VTE 的風險[43-44]，但由于甲狀腺癌出現 VTE 的患者數量非常少，研究存在局限性，故而缺乏普遍性。
纖溶酶原激活系統（PAS）中各種組分在 VTE 形成中的作用，特別是尿激酶-纖溶酶原激活劑（uPA）和纖溶酶原激活劑抑制劑類型 1（PAI-1）在甲狀腺癌進展和預后方面的作用已有報道[45-49]。惡性腫瘤中 uPA 受體表達與侵襲性相關，并且分化較差的甲狀腺癌表現得更具有侵襲性，但其對凝血改變的作用尚未闡明。
總之，甲狀腺癌是否與 VTE 風險增加相關尚未得到證實。誘發血栓前狀態的甲狀腺癌的機制研究更少。兒茶酚胺和（或）血清素代謝異常繼發的血小板活化和（或）聚集增加是可能的機制。任何內皮功能紊亂和原發性/繼發性血液凝固級聯反應以及纖維蛋白溶解途徑（尤其是 PAS 成分）的紊亂都會加強上述血液凝固反應，但這需要進一步的研究來驗證。
3 甲狀腺癌與血管侵犯及壓迫
甲狀腺惡性腫瘤中的癌栓和壓迫導致遠端血管血栓形成并不是本綜述討論的重點，但它可能在甲狀腺癌中促進血栓發生。高風險乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌可能會侵犯頸部和上縱隔的大血管[10-13]，但在極少數情況下，癌栓還可影響遠端解剖部位，如大腦中動脈[50]。影響頸靜脈的臨床表現可以從無癥狀到上腔靜脈綜合征[51-54]。5 507 例行甲狀腺切除的甲狀腺惡性腫瘤患者中，有 9 例有癌栓[55]。盡管腫瘤壓迫和（或）腫瘤侵襲/癌栓不被認為是 VTE 血栓形成的主要風險因素，但這兩種情況均有可能增加血栓形成的風險。與沒有這些情況的那些甲狀腺癌患者相比，伴有腫瘤壓迫和（或）腫瘤侵襲/癌栓的甲狀腺癌患者可能具有更高的 VTE 風險，但在這方面需要進一步的研究。
4 甲狀腺癌藥物治療與 VTE 風險
甲狀腺癌的藥物和外科管理策略在不斷發展[56]，盡管左旋甲狀腺素治療可能引起血栓前狀態[21-23]，但這一方法對甲狀腺癌患者的 VTE 事件有何作用尚不清楚[57]。
一般來說，在癌癥患者中，細胞化療毒性與 VTE 的發生有關[58-60]。目前有幾項關于阿霉素、索拉非尼、司美替尼、依維莫司、瓦他拉尼和樂伐替尼治療各種類型甲狀腺癌的臨床試驗正在進行[61]，所有這些正在進行的試驗中，FDA 批準的用于分化型甲狀腺癌的生物靶向化療藥物有阿霉素、索拉非尼和樂伐替尼[62]，用于甲狀腺髓樣癌的藥物有凡德他尼和卡博替尼[63-64]，這些藥物可能對晚期低分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌也具有一定的應用前景[61]。
多激酶抑制劑（MKI）或酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可用于各種類型的甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌和放射性碘難治的分化型甲狀腺癌[65-66]。MKI 如 FDA 批準的索拉非尼用于分化型甲狀腺癌，其與動脈血栓形成和 VTE 都有關[65, 67-68]。 TKIs 與甲狀腺機能減退相關，凡德他尼治療組的 VTE 發病率高達 32%[66, 69]。中度和（或）亞臨床甲狀腺功能減退可能誘發血栓前狀態，但藥物引起的甲狀腺功能減退與 VTE 發生風險的關系尚不清楚。卡博替尼已用于治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌，其 VTE 發生率約為 4%[70]，已經有研究[71]報道，莫泰沙尼在治療侵襲性分化型甲狀腺癌過程中可以導致甲狀腺功能減退癥和 VTE。樂伐替尼治療甲狀腺癌組與安慰劑組之間的 PE 發生率比較無顯著差異[72]。盡管 VTE 被列入 TKIs 的藥理學不良反應，但使用凡德他尼或卡博替尼是否與甲狀腺癌治療中 VTE 增加相關尚待闡明[63-64, 73-74]。
有 11%的來那度胺使用者發生了 PE[75]。使用泊馬度胺、來那度胺和沙利度胺治療者的 VTE 發生率為 9%至 22%[65]。依維莫司已用于甲狀腺未分化癌的治療[76]，癌癥患者每日使用依維莫司加低劑量順鉑靜脈滴注，可使血栓形成發生率增加[77]。威羅菲尼用于間變性癌，可以導致晚期惡性黑色素瘤患者出現彌散性血管內凝血[78]。伏立諾他是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，已用于治療分化型和甲狀腺髓樣癌，并且有研究[79]報道，出現了由于藥物使用而導致的 DVT，系 3 級不良事件。
5 甲狀腺癌中 VTE 的預防
關于各種類型的甲狀腺癌，其嚴重程度、發展階段及其治療副作用與 VTE 發生風險的報道較少，需要以人群為基礎的前瞻性隊列研究和臨床試驗。在此之前，臨床上甲狀腺癌血栓預防的建議均由美國癌癥協會提出，用于預防和治療癌癥相關的 VTE[80-84]。對患者 VTE 的體征和癥狀的評估應該是由腫瘤專業人員完成[85]。此外，建議使用經過驗證的風險評估工具，例如 Khorana 評分來區分低危、中危和高危患者[58, 83]。
6 小結
盡管癌癥通常會增加血栓形成傾向，但少有甲狀腺癌對血栓形成的影響的研究。年齡較大（> 60 歲）被報道為 VTE 的可能危險因素，但是，由于缺乏足夠多的文獻支持，這些假設需要進一步驗證[19]。目前有必要對各種亞型和（或）嚴重程度甲狀腺癌的 VTE 發病率進行研究。甲狀腺癌不僅可能易患原發性血栓前狀態，而且其治療如生物靶向化學療法、抑制性左旋甲狀腺素治療和（或）其治療的副作用（如生物學化療引起的甲狀腺機能障礙）[65, 67-68, 70, 86-88]，可能會增加 VTE 發生的風險[21, 23, 66, 69]。有關甲狀腺癌及其亞型和血液凝固改變關系的文獻很少。在血小板黏附和聚集方面，各種凝血因子、PAS 成分、內皮功能和促凝血分子[29, 39, 43, 45-49, 86]，如組織因子陽性微肽、癌癥衍生組織因子、癌癥促凝血和乙酰肝素酶，在甲狀腺癌的 VTE 研究中研究它們的變化也是需要的[37-38, 45-49]。開展設計良好的大規模前瞻性研究和臨床試驗，用以闡明 VTE 是否與甲狀腺癌的各種類型和階段相關，是非常有必要的。