引用本文： 程鵬瑞, 蘇洋. 肝門部膽管癌的診治現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1398-1402. doi: 10.7507/1007-9424.201804058 復制
肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）的發病率逐年升高[1]，是當代肝膽外科領域研究的熱點。HC 起病隱匿，早期不易被發現，患者多于出現黃疸、腹痛等明顯癥狀時才就診，而此時多已進展至中晚期。同時，因 HC 的解剖部位特殊，總體手術切除率不高，預后較差。回顧近半個多世紀的發展歷程，該病的研究進展相對緩滯，術前診斷技術單一，手術根治性切除率低，仍存在許多難題亟待攻克。近年來，一些新式診治技術的相繼涌現，為 HC 的臨床發展帶來了曙光。筆者就 HC 的診療新進展做一綜述，以期為臨床提供新的思路。
1 HC 的診斷進展
1.1 分子標志物
尋找特異性高和敏感性強的分子標志物一直是腫瘤分子生物學研究致力的方向。截至目前（2018 年），糖鏈抗原 19-9（CA19-9）及癌胚抗原（CEA）仍然是診斷 HC 的意義最大的腫瘤標志物。研究[2]表明，CA19-9 與 CEA 單獨診斷 HC 的敏感性和特異性均較低，而同時監測二者并結合影像學方法則可以彌補單項檢驗的不足，顯著提高診斷的敏感性和特異性。此外，有國內文獻[3]報道，血清 CA19-9 和 CEA 水平與 HC 的臨床分期存在相關性，術前血清 CA19-9 及 CEA 水平越高，TNM 分期越晚，提示手術切除機會越小，預后越差。我國海軍軍醫大學的一項大樣本臨床研究[4]也表明，術前 CA19-9 水平與 HC 的預后密切相關，并且該相關性不受膽管梗阻及膽紅素水平的影響。近幾年來，研究熱度較高的是一些具有研究價值的 HC 相關腫瘤分子標志物，如結腸癌-1 轉移相關因子（metastasis-associated in colon caner 1，MACC1）。有研究者[5]認為，MACC1 水平與 HC 的復發率呈正相關，是影響 HC 患者生存和預后的獨立危險因素。國內學者[6]通過研究發現，FXYD6 蛋白在 HC 組織中的表達與 HC 的分化程度相關，認為其可能是 HC 的一種新型的腫瘤標志物。
1.2 影像學檢查
影像診斷技術的快速發展不僅提高了 HC 的早期診斷率，同時也為 HC 的精準外科治療提供了有力武器。不同的影像學診斷方法在 HC 的診療中發揮著不同的作用。超聲（ultrasonography，US）對于發現膽管擴張具有較高的敏感性[7]，但對腫瘤浸潤程度的判斷能力有限，因此目前主要用于 HC 的臨床篩查以及術前輔助減黃處理。增強 CT 檢查可較好地明確膽管病變部位、浸潤程度以及鄰近膽管的擴張情況，是術前對腫瘤進行臨床分期、判斷其可切除性及生存預后的重要影像依據。Ruys 等[8]開展的系統性回顧分析結果表明，增強 CT 檢查對于膽管、門靜脈及肝動脈浸潤的診斷準確率高達 80% 以上。此外，基于 CT 的三維重建技術將 HC 的診療帶入了三維時代，使腫瘤的臨床分期、可切除性評估及預后判斷更加精確化。精確的術前肝體積計算不僅提高了 HC 擴大根治術的成功率，同時也在很大程度上降低了術后肝功能衰竭等并發癥的發生率，是 HC 精準外科治療的重要技術支撐。文獻[9]報道，術前三維重建手術規劃與術中實際手術方式的符合率為 82.4%。林科燦等[10]亦發現，術前通過三維重建技術進行手術方案規劃可顯著減少術中出血量，提高手術的安全性。增強 MRI 檢查的診斷價值與增強 CT 檢查相似，但其組織分辨率更高，可為手術方案的制定提供重要補充。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatograph，MRCP）目前已成為 HC 患者術前的必檢項目，是術前進行 Bismuth-Corlette 分型的主要依據。研究[11]表明，MRCP 與 MRI 合用時對 HC 定位診斷的準確率為 100%，定性診斷準確率可達 95%。雖然近年來關于正電子發射計算機斷層顯像/X 線計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）的臨床研究正不斷深入且成果顯著，如 PET/CT 對于淋巴結轉移診斷的特異性高于其他影像學檢查方法[12]，18-F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 的應用改變了 30% 患者的外科治療方式[13]，但由于其價格昂貴、對腹膜轉移診斷價值低等局限性[14]，目前主要用于發現惡性腫瘤的遠處轉移灶。
2 HC 術前準備與評估的進展
2.1 腫瘤分期和分型
HC 術前的分期和分型對于手術治療和判斷預后均具有重要的指導價值。目前臨床應用最廣泛的分期和分型系統分別為 TNM 分期和 Bismuth-Corlette 分型。由美國癌癥聯合委員會（The American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布的 TNM 分期以病理學為基礎，將 HC 分為 Ⅰ～Ⅳ 期，主要用于判斷預后。2018 年 1 月，AJCC 在全球范圍內啟用第 8 版腫瘤 TNM 分期系統[15]，該版分期系統在第 7 版的基礎上作了較大改動，其中最主要的更改點為下調了 T 分期（將 T4 期從 ⅣA 期降至 ⅢB 期）及上調了 N 分期（將 N1 期從 ⅢB 期升至 ⅢC 期，將 N2 期劃入 ⅣA 期）。以上更新點表明，目前外科手術技術的進步已經可以使 T4 期患者獲得根治性手術機會，而對于合并淋巴結轉移的患者，單純手術治療已無法明顯改善預后，需要多學科參與的綜合療法才能使患者獲益。Bismuth-Corlette 分型[16]充分描述了膽管受累的情況，廣泛用于指導手術切除范圍，但由于該系統無法評價血管侵犯、淋巴結轉移、肝轉移等腫瘤生物學信息[17]，因此對腫瘤可切除性及預后評估的價值有限。通過對 HC 臨床實踐的不斷總結，國外學者也提出了一些新式的分期或分型方法。紀念斯隆凱特琳癌癥中心分型（Memorial Sloan Katering Cancer Center Classification，MSKCC）[18]納入了膽管受累、血管浸潤、肝葉萎縮情況等指標，可更好地指導手術和評估預后。有文獻[19]報道，MSKCC 分期對總生存期的預測能力甚至優于 TNM 分期。2011 年國際膽管癌協作組（International Cholangiocarcinoma Working Group，ICWG）[20]針對 HC 提出了更加詳細的分期系統，該系統囊括了膽管浸潤程度、血管受侵情況、腫瘤直徑、剩余肝體積、淋巴結及其他臟器轉移、肝臟基礎疾病評估等諸多項目，進一步提高了對 HC 術前評估的準確性，但由于該分期系統涉及指標較多，相對繁瑣，目前尚未被臨床廣泛采納。
2.2 關于術前減黃
關于 HC 術前是否需要進行減黃這一問題，國際上一直沒有定論。隨著多中心研究的不斷開展，分歧也越來越大。理論上黃疸會不同程度影響肝臟儲備功能及凝血功能，降低患者對手術的耐受性，術后并發癥發生率及死亡率也會相應升高。因此，術前減黃有助于提高手術安全性及成功率。但近年來有學者[21]通過研究發現，術前減黃不僅積極作用有限，相反減黃期間可能會錯過最佳治療時機；同時，還會引起膽管感染、出血、膽汁漏等一系列并發癥，無益于 HC 患者術后生存率的改善。我國肝膽外科專家黃志強院士[22]主張，HC 術前無需常規減黃處理，應盡早手術；只有擬行廣泛肝切除或不宜早期手術且血清總膽紅素>400 μmol/L 的患者，術前才需減黃。而對于術前需減黃處理的患者，采用何種引流方式也存在爭議。目前可用于臨床的引流方式主要有經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）、內鏡鼻膽管引流（ENBD）及內鏡下膽管支架置入，不同的引流方式各有其優缺點。ENBD 因其損傷小、并發癥少、腫瘤細胞播散可能性低等特點，成為國外學者推薦的首選引流方式[23]。但也有研究[24]表明，PTCD 的短期引流效果優于 ENBD，且行 ENBD 引流時需切開乳頭肌，也會引起不可忽視的操作并發癥。綜合來看，應根據患者病情決定術前是否需要減黃處理，并制定個體化引流方案，在充分發揮減黃作用的同時減少并發癥的發生。
2.3 關于術前增加預留肝體積
聯合肝葉切除是近年來改善 HC 根治性切除率的重要手段。隨著圍手術期管理機制的進一步優化，聯合肝葉切除的擴大根治術也逐漸開展。由于 HC 患者伴有不同程度的黃疸，肝功能較差，一期手術切除易引起術后肝功能衰竭。有報道[25]稱，HC 聯合大范圍肝切除術后肝功能衰竭的發生率可達 30%，因此，術前精確評估肝功能，增加預留肝體積顯得尤為重要。選擇性門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）用于 HC 術前增加預留肝體積已有多年，其臨床效果已被大多數外科醫生所認可。美國肝膽胰協會（American Hepto-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）在 2015 年發布的“肝門部膽管癌專家共識”[26]中提到，術后剩余肝體積<30% 是實施 PVE 的最適指征。Marti 等[27]發現，術前實施 PVE 可使預留肝體積增加約 30%，顯著降低了術后肝功能衰竭的發生率。然而最近有學者[28]認為，采用 PVE 增加預留肝體積花費的時間較長，增加的肝體積較少，這對于 HC 根治性手術是不利的。因此，能夠在短期內大量增加預留肝體積的聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）逐漸引起了臨床醫生的廣泛關注。據報道[29]，ALPPS 在 7 d 內可使預留肝體積增加 74%～87%，極大地縮短了兩次手術的間隔時間。但是，經典的 ALPPS 的手術創傷大，術后并發癥發生率及病死率較高，其臨床價值仍然存在爭議。近年來，有學者[30]對 ALPPS 進行了改進，將兩步開腹手術均微創化，甚至將離斷肝實質改為不離斷肝實質的止血帶 Glisson 鞘外結扎法，旨在減輕創傷應激，提高手術安全性。不過鑒于 ALPPS 仍處于早期探索階段，其臨床可行性仍有待進一步研究。
3 HC 治療的進展
3.1 根治性手術切除
傳統的 HC 根治性切除范圍是根據 Bismuth-Corlette 分型制定的，包括整塊肝外膽道切除附加部分肝切除、肝門部血管“骨骼化”、十二指腸韌帶內脂肪組織和神經的廓清以及擴大淋巴結清掃。雖然聯合肝葉切除的擴大根治術可顯著提高切緣的陰性率，但也增加了術后肝功能衰竭的風險。因此，一直以來，臨床醫生在肝切除范圍的把握上相對保守，根治性切除率低，患者術后復發率高，預后并不理想。近年來，隨著影像學技術的發展和 HC 術前評估體系的進一步完善，國內一些較大規模的中心[31-35]已成功開展了聯合擴大肝葉切除的根治術。但目前來看，國際上對于肝切除范圍仍未形成統一意見。以英國為代表的歐洲國家認為，肝切除僅適用于 Bismuth Ⅲ 和 Ⅳ 型患者，且范圍至少是半肝切除[36]。美國“肝門部膽管癌專家共識”（2015 版）[26]指出，對于 HC 患者，聯合肝葉切除特別是尾狀葉切除應成為手術治療的常規。日本在 2015 年發布的“膽管癌診治臨床實踐指南”[37]中也指出，聯合尾狀葉切除對于提高 R0 切除率和降低復發率極為重要。我國在 2015 年前后也發布了多個關于 HC 規范化治療的指南及共識。中華醫學會外科學分會膽道外科學組、解放軍全軍肝膽外科專業委員會在 2013 年發布的“肝門部膽管癌診斷和治療指南”[38]中指出，對于 BismuthⅠ 型患者，是否需聯合肝切除應視情況而定。如部分 Ⅰ 型患者合并右肝動脈浸潤但無法切除重建，應聯合右半肝切除；而對于 BismuthⅡ 型患者，除少數可僅聯合 Ⅳb 段切除外，均需聯合左、右半肝切除；Bismuth Ⅲ 型患者常需聯合半肝或擴大半肝切除；至于 Bismuth Ⅳ 型患者，多數需聯合左右三葉的擴大肝切除術。由于尾狀葉膽管開口距左右肝管匯合部較近，是腫瘤殘留及復發的常見部位，因此該指南建議對于 Bismuth Ⅱ、Ⅲ 及 Ⅳ 型患者應常規行尾狀葉切除[38]。另外，國際肝膽胰學會中國分會、中華醫學會外科學分會肝膽外科學組在 2015 年共同發表的“膽管癌診斷與治療—外科專家共識”[39]中闡述了不同于前的肝切除范圍標準：BismuthⅠ 型，僅左右肝管肝外部分長度小于 1 cm 時需聯合 Ⅳb 段切除；BismuthⅡ 型，左右肝管匯合部位于肝外時切除 Ⅳb 段即可，而對于左右肝管匯合部位于肝內的患者，還需聯合 Ⅴ 段切除；BismuthⅢ 型，需常規聯合 Ⅳb 段+Ⅴ 段切除；Bismuth Ⅳ 型，行 Ⅳb 段+Ⅴ 段切除，如腫瘤侵犯次級膽管，應聯合 Ⅳb 段+Ⅴ 段+Ⅷ 段切除。在 Bismuth 各型患者中，Ⅰ 段僅在有明確侵犯時才予以切除[39]。血管侵犯是 HC 根治性切除需要解決的另一個問題。鑒于門靜脈對于肝臟的重要作用，對侵犯門靜脈系統的 HC 患者進行門靜脈切除重建是必要的。Olthof 等[40]通過系統研究后認為，行門靜脈切除重建可以改善 HC 患者的長期生存率。我國“膽管癌診斷與治療—外科專家共識”（2015 版）[39]中提到，如腫瘤侵犯門靜脈右支且長度小于 1 cm，可行門靜脈切除重建；如長度大于 1 cm，則需切除右半肝。如果腫瘤侵犯門靜脈左支，則建議行左半肝切除[39]。需要注意的是，門靜脈切除重建勢必會增加手術難度，同時血管切除可能會造成腫瘤的轉移。因此，術前應精確評估腫瘤的可切除性，術中要嚴格遵守“non-touch”原則，避免觸及腫瘤造成播散，術后應密切關注患者的病情變化，即所謂的“精于術前、嚴于術中、勤于術后”。而受累肝動脈切除重建的效果尚待大量臨床研究來證實，需謹慎開展。
3.2 肝移植
對于腫瘤邊界超出雙側膽管切除極點且不伴有淋巴結及遠處轉移的 HC 患者，肝移植可能是唯一可以達到根治目的治療手段，但受肝源短缺、移植術后復發率及死亡率高等問題的影響，肝移植在治療肝膽系統惡性腫瘤方面的應用價值一直存在爭議。不過，聯合新輔助放化療的肝移植技術似乎可以較好地解決這一問題。Rea 等[41]通過對 38 例行肝移植結合放化療的 HC 患者進行隨訪后發現，其 5 年生存率為 82%，而同期行單純手術切除的 26 例 HC 患者的術后 5 年生存率僅為 21%。Robles 等[42]通過研究發現，對于不可切除的非轉移型 HC 患者，單純行肝移植治療，5 年生存率為 38%，而聯合肝移植和新輔助治療（化療和放療）可將 5 年生存率提高至 65%。Loveday 等[43]的研究也證實，新輔助放療聯合肝移植治療不可切除的早期 HC 具有一定的可行性。
3.3 放療和化療
放化療對于 HC 的臨床價值不再局限于晚期患者的姑息性治療。Ghiassi-Nejad 等[44]在一項隨機對照研究中發現，手術聯合放療組患者的術后 5 年復發率（11.8%）明顯低于單純手術組（56.1%）。Krasnick 等[45]通過研究認為，手術聯合吉西他濱化療可能是提高 HC 患者術后生存率的一種有效方式。而對于無法行手術切除的 HC 患者，采用多種姑息性療法相結合的方式也可有效緩解黃疸癥狀，提高生活質量，延緩病情的進一步發展。如我國學者李志海[46]在一項關于經內鏡置入金屬支架結合局部放療對晚期 HC 患者療效的研究中發現，行局部放療聯合金屬支架置入術后患者的 1 年生存率可高達 45.5%，且未出現嚴重不良反應。
3.4 光動力療法（photon dynamic treatment，PDT）
PDT 被認為是“HC 領域的靶向治療”，其興起為 HC 的姑息性治療提供了新的選擇。目前，針對 PDT 的研究主要集中在國外，國內鮮有開展。其原理為通過注射對腫瘤細胞親和力較強的光敏劑，并應用激光激活光敏劑產生具有細胞毒性的氧自由基，從而誘導腫瘤細胞凋亡。文獻[47]報道，PDT 與傳統的姑息性療法相比具有創傷小、療效好、可重復性高等眾多優點，有望在 HC 的臨床治療中發揮重要的作用。
4 小結與展望
總體來看，HC 患者術后中位生存時間已得到明顯改善。然而，精準醫學時代 HC 的診療不僅需要新型技術，更需要人們轉變思路。僅僅依靠擴大根治性切除已無法進一步改善 HC 患者的生存和預后，多種方式相結合的綜合診療模式將成為 HC 發展的必然方向。
肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）的發病率逐年升高[1]，是當代肝膽外科領域研究的熱點。HC 起病隱匿，早期不易被發現，患者多于出現黃疸、腹痛等明顯癥狀時才就診，而此時多已進展至中晚期。同時，因 HC 的解剖部位特殊，總體手術切除率不高，預后較差。回顧近半個多世紀的發展歷程，該病的研究進展相對緩滯，術前診斷技術單一，手術根治性切除率低，仍存在許多難題亟待攻克。近年來，一些新式診治技術的相繼涌現，為 HC 的臨床發展帶來了曙光。筆者就 HC 的診療新進展做一綜述，以期為臨床提供新的思路。
1 HC 的診斷進展
1.1 分子標志物
尋找特異性高和敏感性強的分子標志物一直是腫瘤分子生物學研究致力的方向。截至目前（2018 年），糖鏈抗原 19-9（CA19-9）及癌胚抗原（CEA）仍然是診斷 HC 的意義最大的腫瘤標志物。研究[2]表明，CA19-9 與 CEA 單獨診斷 HC 的敏感性和特異性均較低，而同時監測二者并結合影像學方法則可以彌補單項檢驗的不足，顯著提高診斷的敏感性和特異性。此外，有國內文獻[3]報道，血清 CA19-9 和 CEA 水平與 HC 的臨床分期存在相關性，術前血清 CA19-9 及 CEA 水平越高，TNM 分期越晚，提示手術切除機會越小，預后越差。我國海軍軍醫大學的一項大樣本臨床研究[4]也表明，術前 CA19-9 水平與 HC 的預后密切相關，并且該相關性不受膽管梗阻及膽紅素水平的影響。近幾年來，研究熱度較高的是一些具有研究價值的 HC 相關腫瘤分子標志物，如結腸癌-1 轉移相關因子（metastasis-associated in colon caner 1，MACC1）。有研究者[5]認為，MACC1 水平與 HC 的復發率呈正相關，是影響 HC 患者生存和預后的獨立危險因素。國內學者[6]通過研究發現，FXYD6 蛋白在 HC 組織中的表達與 HC 的分化程度相關，認為其可能是 HC 的一種新型的腫瘤標志物。
1.2 影像學檢查
影像診斷技術的快速發展不僅提高了 HC 的早期診斷率，同時也為 HC 的精準外科治療提供了有力武器。不同的影像學診斷方法在 HC 的診療中發揮著不同的作用。超聲（ultrasonography，US）對于發現膽管擴張具有較高的敏感性[7]，但對腫瘤浸潤程度的判斷能力有限，因此目前主要用于 HC 的臨床篩查以及術前輔助減黃處理。增強 CT 檢查可較好地明確膽管病變部位、浸潤程度以及鄰近膽管的擴張情況，是術前對腫瘤進行臨床分期、判斷其可切除性及生存預后的重要影像依據。Ruys 等[8]開展的系統性回顧分析結果表明，增強 CT 檢查對于膽管、門靜脈及肝動脈浸潤的診斷準確率高達 80% 以上。此外，基于 CT 的三維重建技術將 HC 的診療帶入了三維時代，使腫瘤的臨床分期、可切除性評估及預后判斷更加精確化。精確的術前肝體積計算不僅提高了 HC 擴大根治術的成功率，同時也在很大程度上降低了術后肝功能衰竭等并發癥的發生率，是 HC 精準外科治療的重要技術支撐。文獻[9]報道，術前三維重建手術規劃與術中實際手術方式的符合率為 82.4%。林科燦等[10]亦發現，術前通過三維重建技術進行手術方案規劃可顯著減少術中出血量，提高手術的安全性。增強 MRI 檢查的診斷價值與增強 CT 檢查相似，但其組織分辨率更高，可為手術方案的制定提供重要補充。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatograph，MRCP）目前已成為 HC 患者術前的必檢項目，是術前進行 Bismuth-Corlette 分型的主要依據。研究[11]表明，MRCP 與 MRI 合用時對 HC 定位診斷的準確率為 100%，定性診斷準確率可達 95%。雖然近年來關于正電子發射計算機斷層顯像/X 線計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）的臨床研究正不斷深入且成果顯著，如 PET/CT 對于淋巴結轉移診斷的特異性高于其他影像學檢查方法[12]，18-F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 的應用改變了 30% 患者的外科治療方式[13]，但由于其價格昂貴、對腹膜轉移診斷價值低等局限性[14]，目前主要用于發現惡性腫瘤的遠處轉移灶。
2 HC 術前準備與評估的進展
2.1 腫瘤分期和分型
HC 術前的分期和分型對于手術治療和判斷預后均具有重要的指導價值。目前臨床應用最廣泛的分期和分型系統分別為 TNM 分期和 Bismuth-Corlette 分型。由美國癌癥聯合委員會（The American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布的 TNM 分期以病理學為基礎，將 HC 分為 Ⅰ～Ⅳ 期，主要用于判斷預后。2018 年 1 月，AJCC 在全球范圍內啟用第 8 版腫瘤 TNM 分期系統[15]，該版分期系統在第 7 版的基礎上作了較大改動，其中最主要的更改點為下調了 T 分期（將 T4 期從 ⅣA 期降至 ⅢB 期）及上調了 N 分期（將 N1 期從 ⅢB 期升至 ⅢC 期，將 N2 期劃入 ⅣA 期）。以上更新點表明，目前外科手術技術的進步已經可以使 T4 期患者獲得根治性手術機會，而對于合并淋巴結轉移的患者，單純手術治療已無法明顯改善預后，需要多學科參與的綜合療法才能使患者獲益。Bismuth-Corlette 分型[16]充分描述了膽管受累的情況，廣泛用于指導手術切除范圍，但由于該系統無法評價血管侵犯、淋巴結轉移、肝轉移等腫瘤生物學信息[17]，因此對腫瘤可切除性及預后評估的價值有限。通過對 HC 臨床實踐的不斷總結，國外學者也提出了一些新式的分期或分型方法。紀念斯隆凱特琳癌癥中心分型（Memorial Sloan Katering Cancer Center Classification，MSKCC）[18]納入了膽管受累、血管浸潤、肝葉萎縮情況等指標，可更好地指導手術和評估預后。有文獻[19]報道，MSKCC 分期對總生存期的預測能力甚至優于 TNM 分期。2011 年國際膽管癌協作組（International Cholangiocarcinoma Working Group，ICWG）[20]針對 HC 提出了更加詳細的分期系統，該系統囊括了膽管浸潤程度、血管受侵情況、腫瘤直徑、剩余肝體積、淋巴結及其他臟器轉移、肝臟基礎疾病評估等諸多項目，進一步提高了對 HC 術前評估的準確性，但由于該分期系統涉及指標較多，相對繁瑣，目前尚未被臨床廣泛采納。
2.2 關于術前減黃
關于 HC 術前是否需要進行減黃這一問題，國際上一直沒有定論。隨著多中心研究的不斷開展，分歧也越來越大。理論上黃疸會不同程度影響肝臟儲備功能及凝血功能，降低患者對手術的耐受性，術后并發癥發生率及死亡率也會相應升高。因此，術前減黃有助于提高手術安全性及成功率。但近年來有學者[21]通過研究發現，術前減黃不僅積極作用有限，相反減黃期間可能會錯過最佳治療時機；同時，還會引起膽管感染、出血、膽汁漏等一系列并發癥，無益于 HC 患者術后生存率的改善。我國肝膽外科專家黃志強院士[22]主張，HC 術前無需常規減黃處理，應盡早手術；只有擬行廣泛肝切除或不宜早期手術且血清總膽紅素>400 μmol/L 的患者，術前才需減黃。而對于術前需減黃處理的患者，采用何種引流方式也存在爭議。目前可用于臨床的引流方式主要有經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）、內鏡鼻膽管引流（ENBD）及內鏡下膽管支架置入，不同的引流方式各有其優缺點。ENBD 因其損傷小、并發癥少、腫瘤細胞播散可能性低等特點，成為國外學者推薦的首選引流方式[23]。但也有研究[24]表明，PTCD 的短期引流效果優于 ENBD，且行 ENBD 引流時需切開乳頭肌，也會引起不可忽視的操作并發癥。綜合來看，應根據患者病情決定術前是否需要減黃處理，并制定個體化引流方案，在充分發揮減黃作用的同時減少并發癥的發生。
2.3 關于術前增加預留肝體積
聯合肝葉切除是近年來改善 HC 根治性切除率的重要手段。隨著圍手術期管理機制的進一步優化，聯合肝葉切除的擴大根治術也逐漸開展。由于 HC 患者伴有不同程度的黃疸，肝功能較差，一期手術切除易引起術后肝功能衰竭。有報道[25]稱，HC 聯合大范圍肝切除術后肝功能衰竭的發生率可達 30%，因此，術前精確評估肝功能，增加預留肝體積顯得尤為重要。選擇性門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）用于 HC 術前增加預留肝體積已有多年，其臨床效果已被大多數外科醫生所認可。美國肝膽胰協會（American Hepto-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）在 2015 年發布的“肝門部膽管癌專家共識”[26]中提到，術后剩余肝體積<30% 是實施 PVE 的最適指征。Marti 等[27]發現，術前實施 PVE 可使預留肝體積增加約 30%，顯著降低了術后肝功能衰竭的發生率。然而最近有學者[28]認為，采用 PVE 增加預留肝體積花費的時間較長，增加的肝體積較少，這對于 HC 根治性手術是不利的。因此，能夠在短期內大量增加預留肝體積的聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）逐漸引起了臨床醫生的廣泛關注。據報道[29]，ALPPS 在 7 d 內可使預留肝體積增加 74%～87%，極大地縮短了兩次手術的間隔時間。但是，經典的 ALPPS 的手術創傷大，術后并發癥發生率及病死率較高，其臨床價值仍然存在爭議。近年來，有學者[30]對 ALPPS 進行了改進，將兩步開腹手術均微創化，甚至將離斷肝實質改為不離斷肝實質的止血帶 Glisson 鞘外結扎法，旨在減輕創傷應激，提高手術安全性。不過鑒于 ALPPS 仍處于早期探索階段，其臨床可行性仍有待進一步研究。
3 HC 治療的進展
3.1 根治性手術切除
傳統的 HC 根治性切除范圍是根據 Bismuth-Corlette 分型制定的，包括整塊肝外膽道切除附加部分肝切除、肝門部血管“骨骼化”、十二指腸韌帶內脂肪組織和神經的廓清以及擴大淋巴結清掃。雖然聯合肝葉切除的擴大根治術可顯著提高切緣的陰性率，但也增加了術后肝功能衰竭的風險。因此，一直以來，臨床醫生在肝切除范圍的把握上相對保守，根治性切除率低，患者術后復發率高，預后并不理想。近年來，隨著影像學技術的發展和 HC 術前評估體系的進一步完善，國內一些較大規模的中心[31-35]已成功開展了聯合擴大肝葉切除的根治術。但目前來看，國際上對于肝切除范圍仍未形成統一意見。以英國為代表的歐洲國家認為，肝切除僅適用于 Bismuth Ⅲ 和 Ⅳ 型患者，且范圍至少是半肝切除[36]。美國“肝門部膽管癌專家共識”（2015 版）[26]指出，對于 HC 患者，聯合肝葉切除特別是尾狀葉切除應成為手術治療的常規。日本在 2015 年發布的“膽管癌診治臨床實踐指南”[37]中也指出，聯合尾狀葉切除對于提高 R0 切除率和降低復發率極為重要。我國在 2015 年前后也發布了多個關于 HC 規范化治療的指南及共識。中華醫學會外科學分會膽道外科學組、解放軍全軍肝膽外科專業委員會在 2013 年發布的“肝門部膽管癌診斷和治療指南”[38]中指出，對于 BismuthⅠ 型患者，是否需聯合肝切除應視情況而定。如部分 Ⅰ 型患者合并右肝動脈浸潤但無法切除重建，應聯合右半肝切除；而對于 BismuthⅡ 型患者，除少數可僅聯合 Ⅳb 段切除外，均需聯合左、右半肝切除；Bismuth Ⅲ 型患者常需聯合半肝或擴大半肝切除；至于 Bismuth Ⅳ 型患者，多數需聯合左右三葉的擴大肝切除術。由于尾狀葉膽管開口距左右肝管匯合部較近，是腫瘤殘留及復發的常見部位，因此該指南建議對于 Bismuth Ⅱ、Ⅲ 及 Ⅳ 型患者應常規行尾狀葉切除[38]。另外，國際肝膽胰學會中國分會、中華醫學會外科學分會肝膽外科學組在 2015 年共同發表的“膽管癌診斷與治療—外科專家共識”[39]中闡述了不同于前的肝切除范圍標準：BismuthⅠ 型，僅左右肝管肝外部分長度小于 1 cm 時需聯合 Ⅳb 段切除；BismuthⅡ 型，左右肝管匯合部位于肝外時切除 Ⅳb 段即可，而對于左右肝管匯合部位于肝內的患者，還需聯合 Ⅴ 段切除；BismuthⅢ 型，需常規聯合 Ⅳb 段+Ⅴ 段切除；Bismuth Ⅳ 型，行 Ⅳb 段+Ⅴ 段切除，如腫瘤侵犯次級膽管，應聯合 Ⅳb 段+Ⅴ 段+Ⅷ 段切除。在 Bismuth 各型患者中，Ⅰ 段僅在有明確侵犯時才予以切除[39]。血管侵犯是 HC 根治性切除需要解決的另一個問題。鑒于門靜脈對于肝臟的重要作用，對侵犯門靜脈系統的 HC 患者進行門靜脈切除重建是必要的。Olthof 等[40]通過系統研究后認為，行門靜脈切除重建可以改善 HC 患者的長期生存率。我國“膽管癌診斷與治療—外科專家共識”（2015 版）[39]中提到，如腫瘤侵犯門靜脈右支且長度小于 1 cm，可行門靜脈切除重建；如長度大于 1 cm，則需切除右半肝。如果腫瘤侵犯門靜脈左支，則建議行左半肝切除[39]。需要注意的是，門靜脈切除重建勢必會增加手術難度，同時血管切除可能會造成腫瘤的轉移。因此，術前應精確評估腫瘤的可切除性，術中要嚴格遵守“non-touch”原則，避免觸及腫瘤造成播散，術后應密切關注患者的病情變化，即所謂的“精于術前、嚴于術中、勤于術后”。而受累肝動脈切除重建的效果尚待大量臨床研究來證實，需謹慎開展。
3.2 肝移植
對于腫瘤邊界超出雙側膽管切除極點且不伴有淋巴結及遠處轉移的 HC 患者，肝移植可能是唯一可以達到根治目的治療手段，但受肝源短缺、移植術后復發率及死亡率高等問題的影響，肝移植在治療肝膽系統惡性腫瘤方面的應用價值一直存在爭議。不過，聯合新輔助放化療的肝移植技術似乎可以較好地解決這一問題。Rea 等[41]通過對 38 例行肝移植結合放化療的 HC 患者進行隨訪后發現，其 5 年生存率為 82%，而同期行單純手術切除的 26 例 HC 患者的術后 5 年生存率僅為 21%。Robles 等[42]通過研究發現，對于不可切除的非轉移型 HC 患者，單純行肝移植治療，5 年生存率為 38%，而聯合肝移植和新輔助治療（化療和放療）可將 5 年生存率提高至 65%。Loveday 等[43]的研究也證實，新輔助放療聯合肝移植治療不可切除的早期 HC 具有一定的可行性。
3.3 放療和化療
放化療對于 HC 的臨床價值不再局限于晚期患者的姑息性治療。Ghiassi-Nejad 等[44]在一項隨機對照研究中發現，手術聯合放療組患者的術后 5 年復發率（11.8%）明顯低于單純手術組（56.1%）。Krasnick 等[45]通過研究認為，手術聯合吉西他濱化療可能是提高 HC 患者術后生存率的一種有效方式。而對于無法行手術切除的 HC 患者，采用多種姑息性療法相結合的方式也可有效緩解黃疸癥狀，提高生活質量，延緩病情的進一步發展。如我國學者李志海[46]在一項關于經內鏡置入金屬支架結合局部放療對晚期 HC 患者療效的研究中發現，行局部放療聯合金屬支架置入術后患者的 1 年生存率可高達 45.5%，且未出現嚴重不良反應。
3.4 光動力療法（photon dynamic treatment，PDT）
PDT 被認為是“HC 領域的靶向治療”，其興起為 HC 的姑息性治療提供了新的選擇。目前，針對 PDT 的研究主要集中在國外，國內鮮有開展。其原理為通過注射對腫瘤細胞親和力較強的光敏劑，并應用激光激活光敏劑產生具有細胞毒性的氧自由基，從而誘導腫瘤細胞凋亡。文獻[47]報道，PDT 與傳統的姑息性療法相比具有創傷小、療效好、可重復性高等眾多優點，有望在 HC 的臨床治療中發揮重要的作用。
4 小結與展望
總體來看，HC 患者術后中位生存時間已得到明顯改善。然而，精準醫學時代 HC 的診療不僅需要新型技術，更需要人們轉變思路。僅僅依靠擴大根治性切除已無法進一步改善 HC 患者的生存和預后，多種方式相結合的綜合診療模式將成為 HC 發展的必然方向。