引用本文： 高磊, 黃野, 陳亞峰, 李紅昌, 奉典旭. microRNA 在急性胰腺炎中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1259-1263. doi: 10.7507/1007-9424.201804045 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是急腹癥中最常見的胃腸道疾病之一[1]，主要分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中度重癥急性胰腺炎（MSAP）及重癥急性胰腺炎（SAP）[2]，是多種病因導致的胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身的炎癥反應，總體病死率為 5%～10%[3]，其中 SAP 占 36%～50%[4]。急性胰腺炎主要由膽道疾病、膽管阻塞、膽道微結石、長期過量攝取乙醇、高脂血癥、暴飲暴食、藥物、手術和創傷、寄生蟲感染等引發[5]，而膽源性胰腺炎是我國最主要的 AP[6]。microRNA（miR）是一種非編碼 RNA，其表達在許多重要的生理過程中具有重要的作用[7]。研究證實，成熟的 miR 通過互補堿基配對，結合目標基因的 3′非翻譯區，降解靶 mRNA 或抑制靶 mRNA 的翻譯，以調控基因的表達[8]，即 miR 在轉錄后水平調節基因表達[9]。miR 在很多疾病當中具有十分重要的作用，特別是在癌癥中，miR 已成為新型治療方法的有效工具和靶點[10]。miR 在胰腺疾病中也發揮著重要作用[11]，筆者現就 miR 在 AP 中的相關作用進行綜述。
1 miR 是 AP 診斷和肺損傷（LI）預測的生物標志物
1.1 miR 是診斷 AP 的標志物
Lu 等[12]通過檢測 80 例 SAP 患者和 80 例 MAP 患者血清中的 miR-7、miR-9、miR-122 和 miR-141 的表達水平，發現 4 種 miRs 的表達水平顯著升高，有效治療后這些 miRs 的水平顯著下降，提示這4 種 miRs 可作為 AP 診斷和預后的生物標志物。Liu 等[13]檢測了 12 例不同疾病嚴重程度的 AP 患者和3 例健康者血清中的 多種 miRs 的表達水平，發現 AP 患者血清中 miR-92b、miR-10a 和 miR-7 的表達水平可用于 AP 的早期診斷，miR-551b-5p 可用于預測 AP 的嚴重程度。Zhang 等[14]則進一步開展了研究，分析測量了 MAP、SAP 和健康對照者的血清 miR-551b-5p 的表達水平，以評估其對炎癥的影響，發現 MAP 和 SAP 患者血清中 miR-551b-5p 的表達水平升高，miR-551b-5p 參與炎癥反應的調節，故認為 miR-551b-5p 可能是評估 SAP 嚴重程度的有用的生物標志物。而 Zhang 等[15]研究了血清 miR-216 作為胰腺炎嚴重程度標志物的價值，通過動物實驗和對患者血漿樣本的檢測，得出血清中 miR-216a 的表達水平與胰腺組織的病理學評分呈正相關，與胰腺組織中 miR-216a 的表達水平呈負相關（r=–0.483，P=0.009）；而與 MAP/MSAP 患者相比，SAP 患者的血清中 miR-216a 的表達水平顯著上調（SAP 比 MAP，P=0.04；SAP 比 MSAP，P=0.00），但 MAP 患者和 MSAP 患者比較差異沒有統計學意義（P=0.73），因此循環 miR-216a 可能是早期識別 SAP 的潛在的生物標志物。孫濤[16]為研究 SAP 與 MAP 和 MSAP 患者之間循環血血清中 miRs 的表達差異，以尋找早期診斷 SAP 的 miR 標志物，抽取了 107 例 AP 患者的循環血，采用實時熒光定量 PCR（RT-qPCR）的方法，檢測了患者循環血血漿中特定 miRs 的表達水平，并分析各組間的差異，結果有 12 種 miRs（miR-1208、miR-3127-5p、miR-3180-3p、miR-3187-3p、miR-4265、miR-4294、miR-4513、miR-4725-3p、miR-4776-5p、miR-516a-3p、miR-6083 和 miR-770-5p）在 SAP 患者血漿中的表達水平顯著升高，與 MAP 組和 MSAP 組患者相比，差異均具有統計學意義（P<0.05），其中 miR-1208、miR-3180-3p、miR-4265 和 miR-4776-5p 用于判斷 AP 病情嚴重程度分級的效果較好，具有較高的敏感性和特異性。
1.2 miR 是預測 AP-LI 的標志物
Shi 等[17]通過對大鼠給予逆行胰膽管造影注射 0.5%或 3.5%牛磺膽酸鈉的方法，誘導 AP 輕度或重度 LI，通過相關實驗發現，發生嚴重 LI 的 AP 大鼠中，于處理后 6 h 和 24 h 均檢測到大鼠肺內 miR-127 表達的上調。同時他們還發現，在 AP-LI 患者中，血漿 miR-127 的表達水平顯著下調，故認為 miR-127 可作為預測 AP-LI 的潛在標志物[17]。Lu 等[18]通過收集 24 份血清樣本，采用微陣列分析確定 miR 表達譜，結果發現，有急性肺損傷（ALI）的 SAP 患者和 ALI 患者比較，有 12 種 miRs 存在差異表達：hsa-miR-1260b、miR-762、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-23b 和 hsa-miR-23a 的表達有不同程度的上調，hsa-miR-550a、hsa-miR-324-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-342-3p 和 hsa-miR-150 的表達有不同程度的下調；與沒有 ALI 的 SAP 患者相比，患有 ALI 的 SAP 患者的這些 miRs 更易受到調節，提示這些 miRs 是預測 SAP 后 ALI 的生物標志物。
2 miR 調控 AP 的程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）
PCD 是由細胞內程序介導的任何形式的細胞死亡[19]。PCD 是在生物過程中進行的，通常對生物體的生命周期是有益的。研究[20]發現，PCD 主要包括程序性壞死、凋亡、自噬等，而在之前的研究中細胞凋亡通常被認為是 PCD 的唯一形式。近年來研究[21]發現，miR 在 PCD 中有著很重要的作用。胰腺腺泡細胞損傷在 AP 的發病機制中具有重要作用，而胰腺腺泡細胞死亡主要通過細胞凋亡、自噬或壞死發生[22]。
2.1 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的凋亡
有實驗[23]證實，miR 可以通過調控細胞的凋亡而影響疾病。Qin 等[24]證實，在急性水腫性胰腺炎（AEP）體內和體外模型中，與正常組相比，miR-22 和 miR-135a 的表達水平均顯著升高，其通過在胰腺腺泡細胞中抑制其靶基因表皮生長因子受體 3（ErbB3）和蛋白酪氨酸激酶 2（Ptk2）的表達來促進胰腺腺泡細胞凋亡。Fu 等[25]也是通過 AEP 的體內體外模型，發現與對照組相比，miR-29a 的表達顯著上調；此外，通過后續實驗證實，miR-29a 可能通過上調靶基因 TNFRSF1A 基因的表達來促進胰腺炎模型的 AR42J 細胞凋亡。
2.2 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的程序性壞死
然而，miR 具有兩面性[26]，凋亡和程序性壞死正是 2 個相反的方面[27]。之前的觀點認為，PCD 只有凋亡，而壞死則是不受細胞內外信號調控的細胞在極端條件下發生的被動死亡方式。但近年來研究[28]顯示，細胞壞死也可以由相關分子調控，其中就有程序性細胞壞死。Zhang 等[29]發現，受體相關蛋白 3（RIP3）是腫瘤壞死因子（TNF）誘導的 NIH 3T3 細胞凋亡和壞死之間的轉換因子，并發現 RIP3 是其他細胞壞死所必需的，且 RIP3 不影響 RIP1 介導的凋亡。在此理論上，Ma 等[30]證明，miR-21 在涉及 RIP3 調節程序性壞死的 AP 鼠模型中是過表達的，并且使用鎖定核酸修飾寡核苷酸以抑制 miR-21 的方法有效降低了胰腺炎的嚴重程度，故認為 miR-21 是程序性壞死的關鍵參與者，miR-21 通過負調節與死亡受體介導的內在凋亡途徑相關的腫瘤抑制基因來增強細胞壞死，可作為預防病理性壞死的治療靶點。Hu 等[31]研究了 miR-19b 在急性壞死性胰腺炎組織中的表達及其在 SD 大鼠腺泡細胞壞死中的功能，通過動物實驗發現，急性壞死性胰腺炎組大鼠的 miR-19b 的表達水平明顯高于對照組；在體外誘導 AR42J 細胞壞死后，與對照組相比，miR-19b 的表達水平顯著增加；此外，miR-19b 的上調可促進胰腺腺泡細胞的壞死，miR-19b 缺陷可能降低胰腺腺泡細胞的壞死率。
2.3 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的自噬
miR 可以通過調節細胞的自噬而對疾病產生影響[32]。Gao 等[8]使用 AR42J 饑餓誘導的胰腺腺泡細胞系建立了體外胰腺腺泡細胞自噬模型，使用 miR 微陣列方法鑒定了 20 種差異表達的 miRs，這 20 種 miRs 調節了 593 種目標基因的表達（P<0.05），其中 10 種基因與自噬相關，這為自噬促進 AP 和 AP 治療的機制研究提供了新的方向。高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）可以減輕胰腺炎的全身炎癥反應[33]，而有實驗[34]證實，HMGB1 是一種保守的核蛋白，在自噬過程中起著亞細胞定位依賴性的作用。在此基礎上，Zhu 等[35]探討了 miR-141 在體內中對 AP 的治療潛力，通過小鼠實驗發現，miR-141 通過抑制 HMGB1，可能使 HMGB1/Beclin-1 途徑形成自噬體的過程被阻斷，故而 miR-141 似乎是 AP 基因治療的候選靶點之一。Yu 等[36]也發現，在急性壞死性胰腺炎模型中，HMGB1 最初在細胞核中的表達水平增加以引發自噬，隨后進入細胞質，與 Beclin-1 相互作用以增強自噬，引起血液中 HMGB1 的表達水平升高，導致急性壞死性胰腺炎的惡化。
3 miR 調控 AP 的炎癥及其并發癥
3.1 miR 調控 AP 的炎癥
Wang 等[37]通過對 AP 患者臨床樣品的研究發現，miR-155 的抑制顯著逆轉了應激誘導的 Th17/Treg 比值的增加，還發現 miR-155 通過靶向細胞因子信號抑制物 1（SOCS1）增強 Th17 介導的炎癥反應，后期通過抑制 miR-155 在小鼠中的表達，而顯著改善了小鼠胰腺的病理學損傷。Qian 等[38]發現，miR-9 修飾的骨髓間充質干細胞（pri-miR-9-BMSCs）可顯著減輕胰腺水腫、浸潤、出血及壞死，以及減少淀粉酶和脂肪酶的釋放，既減輕局部/全身炎癥反應，還促進了受損胰腺的再生。骨髓間充質干細胞（BMSCs）向損傷的胰腺或外周血單核細胞（PBMC）遞送 miR-9 和核因子-κB1（NF-κB1）/p50基因，可以靶向 NF-κB 信號通路，表明 miR-9 是 BMSCs 靶向 NF-κB1/p50 基因并抑制 NF-κB 信號通路、進而抑制 SAP 炎癥過程中的關鍵旁分泌因子。Zhang 等[39]建立了雨蛙素誘導的 AP 小鼠模型，并用轉化生長因子-β（TGF-β）抑制劑 SB431542 進行預處理，通過一系列檢測，結果發現，TGF-β 通過誘導 miR-216a 靶向第 10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）和轉化生長因子 β 超家族細胞因子 7（Smad7），從而通過胞磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）和 TGF-β 反饋途徑促進 AP，這是 miR 在 AP 發病過程中的一種潛在機制。
3.2 miR 調控 AP 的并發癥
Tian 等[40]將 24 只雄性 BALB/c 小鼠隨機分為 SAP 組和對照組，發現與對照組相比，miR-155 在 SAP 小鼠的腸上皮細胞中顯著高表達，TNF-α 調節使 miR-155 過表達，抑制了緊密連接蛋白-1（ZO-1）和 E-鈣黏蛋白的頂端連接復合體（AJC）組分蛋白質合成，并破壞 SAP 小鼠的腸上皮屏障，引發 AP 腸損傷。Wu 等[41]通過小鼠研究發現，miR-339-3p 在 SAP-ALI 小鼠的肺組織中的表達水平較低，而膜聯蛋白 A3（Anxa3）的表達水平則相反，并且 miR-339-3p 是靶向 Anxa3；通過后續實驗證實，過表達的 miR-339-3p 可抑制 Anxa3 和蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信號通路，從而減輕 SAP-ALI 小鼠的組織水腫、炎癥等，還減輕 SAP-ALI 的程度。
4 miR 在 AP 中的其他作用
此外，Song 等[42]發現，在經牛磺膽酸鹽處理的 AR42J（胰腺細胞系）細胞以誘導胰蛋白酶原激活過程中，過表達的 miR-352 可下調溶酶體相關膜蛋白 2（LAMP2）和組織蛋白酶 L1（CTSL1）基因的表達，導致自噬溶酶體功能障礙，使胰蛋白酶原激活增強。Ye 等[43]在研究靶向纖維介素蛋白 2 （FGL2）的腺病毒（Ad-FGL2-miR）介導的人工 miR 在牛磺膽酸誘導的小鼠胰腺炎模型中的作用后發現，Ad-FGL2-miR 顯著抑制 FGL2 的表達，減輕胰腺損傷，同時促進 TNF-α 和白介素-1β（IL-1β）活化的增加，并且改善 SAP 早期的細胞凋亡。從而證實，FGL2 可能是減輕 SAP 嚴重程度的靶點之一，并且靶向 FGL2 的腺病毒介導的人工 miR 是一種治療 SAP 的潛在治療方法。
5 小結
綜上所述，miR 既能診斷 AP，同時也輔助鑒別 AP 的嚴重程度，即診斷患者是屬于 MAP、MSAP 還是 SAP。這對 AP 治療策略的規劃、病情轉歸及預后判斷都有很大幫助，并且也可作為診斷 AP-LI 的標志物。但作為胰腺炎的標志物，尚沒有特異性較強的某一類 miR 被明確。此外，雖然 miR 通過調節 PCD 來調控胰腺炎，特別是調控 AP 的發展，但其調控程序性死亡的具體機制尚不清楚。此外，miR 在 AP 的炎癥和并發癥方面也發揮著重要作用，但相關研究均無法徹底闡明其機制。如何通過深入研究，找到能夠作為藥物靶點來治療 AP 的 miR，并闡明其作用機制，是我們努力的方向。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是急腹癥中最常見的胃腸道疾病之一[1]，主要分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中度重癥急性胰腺炎（MSAP）及重癥急性胰腺炎（SAP）[2]，是多種病因導致的胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身的炎癥反應，總體病死率為 5%～10%[3]，其中 SAP 占 36%～50%[4]。急性胰腺炎主要由膽道疾病、膽管阻塞、膽道微結石、長期過量攝取乙醇、高脂血癥、暴飲暴食、藥物、手術和創傷、寄生蟲感染等引發[5]，而膽源性胰腺炎是我國最主要的 AP[6]。microRNA（miR）是一種非編碼 RNA，其表達在許多重要的生理過程中具有重要的作用[7]。研究證實，成熟的 miR 通過互補堿基配對，結合目標基因的 3′非翻譯區，降解靶 mRNA 或抑制靶 mRNA 的翻譯，以調控基因的表達[8]，即 miR 在轉錄后水平調節基因表達[9]。miR 在很多疾病當中具有十分重要的作用，特別是在癌癥中，miR 已成為新型治療方法的有效工具和靶點[10]。miR 在胰腺疾病中也發揮著重要作用[11]，筆者現就 miR 在 AP 中的相關作用進行綜述。
1 miR 是 AP 診斷和肺損傷（LI）預測的生物標志物
1.1 miR 是診斷 AP 的標志物
Lu 等[12]通過檢測 80 例 SAP 患者和 80 例 MAP 患者血清中的 miR-7、miR-9、miR-122 和 miR-141 的表達水平，發現 4 種 miRs 的表達水平顯著升高，有效治療后這些 miRs 的水平顯著下降，提示這4 種 miRs 可作為 AP 診斷和預后的生物標志物。Liu 等[13]檢測了 12 例不同疾病嚴重程度的 AP 患者和3 例健康者血清中的 多種 miRs 的表達水平，發現 AP 患者血清中 miR-92b、miR-10a 和 miR-7 的表達水平可用于 AP 的早期診斷，miR-551b-5p 可用于預測 AP 的嚴重程度。Zhang 等[14]則進一步開展了研究，分析測量了 MAP、SAP 和健康對照者的血清 miR-551b-5p 的表達水平，以評估其對炎癥的影響，發現 MAP 和 SAP 患者血清中 miR-551b-5p 的表達水平升高，miR-551b-5p 參與炎癥反應的調節，故認為 miR-551b-5p 可能是評估 SAP 嚴重程度的有用的生物標志物。而 Zhang 等[15]研究了血清 miR-216 作為胰腺炎嚴重程度標志物的價值，通過動物實驗和對患者血漿樣本的檢測，得出血清中 miR-216a 的表達水平與胰腺組織的病理學評分呈正相關，與胰腺組織中 miR-216a 的表達水平呈負相關（r=–0.483，P=0.009）；而與 MAP/MSAP 患者相比，SAP 患者的血清中 miR-216a 的表達水平顯著上調（SAP 比 MAP，P=0.04；SAP 比 MSAP，P=0.00），但 MAP 患者和 MSAP 患者比較差異沒有統計學意義（P=0.73），因此循環 miR-216a 可能是早期識別 SAP 的潛在的生物標志物。孫濤[16]為研究 SAP 與 MAP 和 MSAP 患者之間循環血血清中 miRs 的表達差異，以尋找早期診斷 SAP 的 miR 標志物，抽取了 107 例 AP 患者的循環血，采用實時熒光定量 PCR（RT-qPCR）的方法，檢測了患者循環血血漿中特定 miRs 的表達水平，并分析各組間的差異，結果有 12 種 miRs（miR-1208、miR-3127-5p、miR-3180-3p、miR-3187-3p、miR-4265、miR-4294、miR-4513、miR-4725-3p、miR-4776-5p、miR-516a-3p、miR-6083 和 miR-770-5p）在 SAP 患者血漿中的表達水平顯著升高，與 MAP 組和 MSAP 組患者相比，差異均具有統計學意義（P<0.05），其中 miR-1208、miR-3180-3p、miR-4265 和 miR-4776-5p 用于判斷 AP 病情嚴重程度分級的效果較好，具有較高的敏感性和特異性。
1.2 miR 是預測 AP-LI 的標志物
Shi 等[17]通過對大鼠給予逆行胰膽管造影注射 0.5%或 3.5%牛磺膽酸鈉的方法，誘導 AP 輕度或重度 LI，通過相關實驗發現，發生嚴重 LI 的 AP 大鼠中，于處理后 6 h 和 24 h 均檢測到大鼠肺內 miR-127 表達的上調。同時他們還發現，在 AP-LI 患者中，血漿 miR-127 的表達水平顯著下調，故認為 miR-127 可作為預測 AP-LI 的潛在標志物[17]。Lu 等[18]通過收集 24 份血清樣本，采用微陣列分析確定 miR 表達譜，結果發現，有急性肺損傷（ALI）的 SAP 患者和 ALI 患者比較，有 12 種 miRs 存在差異表達：hsa-miR-1260b、miR-762、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-23b 和 hsa-miR-23a 的表達有不同程度的上調，hsa-miR-550a、hsa-miR-324-5p、hsa-miR-484、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-342-3p 和 hsa-miR-150 的表達有不同程度的下調；與沒有 ALI 的 SAP 患者相比，患有 ALI 的 SAP 患者的這些 miRs 更易受到調節，提示這些 miRs 是預測 SAP 后 ALI 的生物標志物。
2 miR 調控 AP 的程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）
PCD 是由細胞內程序介導的任何形式的細胞死亡[19]。PCD 是在生物過程中進行的，通常對生物體的生命周期是有益的。研究[20]發現，PCD 主要包括程序性壞死、凋亡、自噬等，而在之前的研究中細胞凋亡通常被認為是 PCD 的唯一形式。近年來研究[21]發現，miR 在 PCD 中有著很重要的作用。胰腺腺泡細胞損傷在 AP 的發病機制中具有重要作用，而胰腺腺泡細胞死亡主要通過細胞凋亡、自噬或壞死發生[22]。
2.1 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的凋亡
有實驗[23]證實，miR 可以通過調控細胞的凋亡而影響疾病。Qin 等[24]證實，在急性水腫性胰腺炎（AEP）體內和體外模型中，與正常組相比，miR-22 和 miR-135a 的表達水平均顯著升高，其通過在胰腺腺泡細胞中抑制其靶基因表皮生長因子受體 3（ErbB3）和蛋白酪氨酸激酶 2（Ptk2）的表達來促進胰腺腺泡細胞凋亡。Fu 等[25]也是通過 AEP 的體內體外模型，發現與對照組相比，miR-29a 的表達顯著上調；此外，通過后續實驗證實，miR-29a 可能通過上調靶基因 TNFRSF1A 基因的表達來促進胰腺炎模型的 AR42J 細胞凋亡。
2.2 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的程序性壞死
然而，miR 具有兩面性[26]，凋亡和程序性壞死正是 2 個相反的方面[27]。之前的觀點認為，PCD 只有凋亡，而壞死則是不受細胞內外信號調控的細胞在極端條件下發生的被動死亡方式。但近年來研究[28]顯示，細胞壞死也可以由相關分子調控，其中就有程序性細胞壞死。Zhang 等[29]發現，受體相關蛋白 3（RIP3）是腫瘤壞死因子（TNF）誘導的 NIH 3T3 細胞凋亡和壞死之間的轉換因子，并發現 RIP3 是其他細胞壞死所必需的，且 RIP3 不影響 RIP1 介導的凋亡。在此理論上，Ma 等[30]證明，miR-21 在涉及 RIP3 調節程序性壞死的 AP 鼠模型中是過表達的，并且使用鎖定核酸修飾寡核苷酸以抑制 miR-21 的方法有效降低了胰腺炎的嚴重程度，故認為 miR-21 是程序性壞死的關鍵參與者，miR-21 通過負調節與死亡受體介導的內在凋亡途徑相關的腫瘤抑制基因來增強細胞壞死，可作為預防病理性壞死的治療靶點。Hu 等[31]研究了 miR-19b 在急性壞死性胰腺炎組織中的表達及其在 SD 大鼠腺泡細胞壞死中的功能，通過動物實驗發現，急性壞死性胰腺炎組大鼠的 miR-19b 的表達水平明顯高于對照組；在體外誘導 AR42J 細胞壞死后，與對照組相比，miR-19b 的表達水平顯著增加；此外，miR-19b 的上調可促進胰腺腺泡細胞的壞死，miR-19b 缺陷可能降低胰腺腺泡細胞的壞死率。
2.3 miR 調控 AP 時胰腺腺泡細胞的自噬
miR 可以通過調節細胞的自噬而對疾病產生影響[32]。Gao 等[8]使用 AR42J 饑餓誘導的胰腺腺泡細胞系建立了體外胰腺腺泡細胞自噬模型，使用 miR 微陣列方法鑒定了 20 種差異表達的 miRs，這 20 種 miRs 調節了 593 種目標基因的表達（P<0.05），其中 10 種基因與自噬相關，這為自噬促進 AP 和 AP 治療的機制研究提供了新的方向。高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）可以減輕胰腺炎的全身炎癥反應[33]，而有實驗[34]證實，HMGB1 是一種保守的核蛋白，在自噬過程中起著亞細胞定位依賴性的作用。在此基礎上，Zhu 等[35]探討了 miR-141 在體內中對 AP 的治療潛力，通過小鼠實驗發現，miR-141 通過抑制 HMGB1，可能使 HMGB1/Beclin-1 途徑形成自噬體的過程被阻斷，故而 miR-141 似乎是 AP 基因治療的候選靶點之一。Yu 等[36]也發現，在急性壞死性胰腺炎模型中，HMGB1 最初在細胞核中的表達水平增加以引發自噬，隨后進入細胞質，與 Beclin-1 相互作用以增強自噬，引起血液中 HMGB1 的表達水平升高，導致急性壞死性胰腺炎的惡化。
3 miR 調控 AP 的炎癥及其并發癥
3.1 miR 調控 AP 的炎癥
Wang 等[37]通過對 AP 患者臨床樣品的研究發現，miR-155 的抑制顯著逆轉了應激誘導的 Th17/Treg 比值的增加，還發現 miR-155 通過靶向細胞因子信號抑制物 1（SOCS1）增強 Th17 介導的炎癥反應，后期通過抑制 miR-155 在小鼠中的表達，而顯著改善了小鼠胰腺的病理學損傷。Qian 等[38]發現，miR-9 修飾的骨髓間充質干細胞（pri-miR-9-BMSCs）可顯著減輕胰腺水腫、浸潤、出血及壞死，以及減少淀粉酶和脂肪酶的釋放，既減輕局部/全身炎癥反應，還促進了受損胰腺的再生。骨髓間充質干細胞（BMSCs）向損傷的胰腺或外周血單核細胞（PBMC）遞送 miR-9 和核因子-κB1（NF-κB1）/p50基因，可以靶向 NF-κB 信號通路，表明 miR-9 是 BMSCs 靶向 NF-κB1/p50 基因并抑制 NF-κB 信號通路、進而抑制 SAP 炎癥過程中的關鍵旁分泌因子。Zhang 等[39]建立了雨蛙素誘導的 AP 小鼠模型，并用轉化生長因子-β（TGF-β）抑制劑 SB431542 進行預處理，通過一系列檢測，結果發現，TGF-β 通過誘導 miR-216a 靶向第 10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）和轉化生長因子 β 超家族細胞因子 7（Smad7），從而通過胞磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）和 TGF-β 反饋途徑促進 AP，這是 miR 在 AP 發病過程中的一種潛在機制。
3.2 miR 調控 AP 的并發癥
Tian 等[40]將 24 只雄性 BALB/c 小鼠隨機分為 SAP 組和對照組，發現與對照組相比，miR-155 在 SAP 小鼠的腸上皮細胞中顯著高表達，TNF-α 調節使 miR-155 過表達，抑制了緊密連接蛋白-1（ZO-1）和 E-鈣黏蛋白的頂端連接復合體（AJC）組分蛋白質合成，并破壞 SAP 小鼠的腸上皮屏障，引發 AP 腸損傷。Wu 等[41]通過小鼠研究發現，miR-339-3p 在 SAP-ALI 小鼠的肺組織中的表達水平較低，而膜聯蛋白 A3（Anxa3）的表達水平則相反，并且 miR-339-3p 是靶向 Anxa3；通過后續實驗證實，過表達的 miR-339-3p 可抑制 Anxa3 和蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信號通路，從而減輕 SAP-ALI 小鼠的組織水腫、炎癥等，還減輕 SAP-ALI 的程度。
4 miR 在 AP 中的其他作用
此外，Song 等[42]發現，在經牛磺膽酸鹽處理的 AR42J（胰腺細胞系）細胞以誘導胰蛋白酶原激活過程中，過表達的 miR-352 可下調溶酶體相關膜蛋白 2（LAMP2）和組織蛋白酶 L1（CTSL1）基因的表達，導致自噬溶酶體功能障礙，使胰蛋白酶原激活增強。Ye 等[43]在研究靶向纖維介素蛋白 2 （FGL2）的腺病毒（Ad-FGL2-miR）介導的人工 miR 在牛磺膽酸誘導的小鼠胰腺炎模型中的作用后發現，Ad-FGL2-miR 顯著抑制 FGL2 的表達，減輕胰腺損傷，同時促進 TNF-α 和白介素-1β（IL-1β）活化的增加，并且改善 SAP 早期的細胞凋亡。從而證實，FGL2 可能是減輕 SAP 嚴重程度的靶點之一，并且靶向 FGL2 的腺病毒介導的人工 miR 是一種治療 SAP 的潛在治療方法。
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綜上所述，miR 既能診斷 AP，同時也輔助鑒別 AP 的嚴重程度，即診斷患者是屬于 MAP、MSAP 還是 SAP。這對 AP 治療策略的規劃、病情轉歸及預后判斷都有很大幫助，并且也可作為診斷 AP-LI 的標志物。但作為胰腺炎的標志物，尚沒有特異性較強的某一類 miR 被明確。此外，雖然 miR 通過調節 PCD 來調控胰腺炎，特別是調控 AP 的發展，但其調控程序性死亡的具體機制尚不清楚。此外，miR 在 AP 的炎癥和并發癥方面也發揮著重要作用，但相關研究均無法徹底闡明其機制。如何通過深入研究，找到能夠作為藥物靶點來治療 AP 的 miR，并闡明其作用機制，是我們努力的方向。