引用本文： 粟喆, 胡亞. 甲狀腺髓樣癌的手術治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1276-1280. doi: 10.7507/1007-9424.201804026 復制
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種源于濾泡旁細胞的神經內分泌腫瘤，文獻[1-2]報道，MTC 的發生率占全部甲狀腺惡性腫瘤的 1%～4%。MTC 的分化程度介于分化型與未分化型甲狀腺癌之間，屬于中度惡性腫瘤。根據遺傳特點可將 MTC 分為散發型 MTC（約占 75%）及遺傳型 MTC（約占 25%）[3]。與分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）相比，MTC 的淋巴結轉移出現更早，并且淋巴結轉移率與 MTC 的預后密切相關[4]。由于 MTC 細胞對于放療及化療均不敏感，手術成為唯一可能治愈 MTC 的治療方式。大多數學者認為，對于 MTC 患者初次手術時應行甲狀腺切除及中央組淋巴結清掃術[5-6]，但是否進行側方淋巴結清掃及其評估標準尚有爭議。對于初次手術范圍不足、MTC 術后復發及伴有遠處轉移的 MTC，合理的疾病管理方案及手術方式有待討論。筆者根據國內外學者對 MTC 手術治療的相關研究，就不同類型 MTC 的評估方法、治療時機及手術治療進行綜述，從而提出有針對性的圍手術期管理方案及合理的手術治療方法。
1 MTC 的初次手術治療
1.1 散發型 MTC
確診時的疾病分期及初次手術治療效果是影響散發型 MTC 患者預后的重要因素。研究[7]表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期 MTC 患者的 10 年生存率分別為 100%、93%、71% 及 21%。由于濾泡旁細胞散在分布于甲狀腺組織中，且濾泡旁細胞增生是 MTC 的先期過程，臨床中約 20% 的散發型 MTC 表現為多灶性腫瘤[5]。因此，大部分學者主張所有 MTC 或可疑 MTC 患者均應進行甲狀腺全切除術，并根據術前超聲結果、降鈣素水平等指標決定具體的頸部淋巴結清掃范圍[8-9]。
與 DTC 相比，MTC 的淋巴結轉移出現更早。文獻[10]報道，約有 81% 的 MTC 患者在發現甲狀腺結節時即存在頸部淋巴結轉移。研究[6]表明，與僅接受甲狀腺全切除術的患者相比，同時進行頸部中央組淋巴結清掃患者的術后治愈率更高，復發率更低。該結論得到了 2015 年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[3]及 2016 年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[11]的共同推薦。ATA 指南[3]指出，臨床上診斷為 MTC 或高度懷疑 MTC 的患者，若原發腫瘤沒有局部侵犯依據，體檢和頸部超聲檢查也沒有證據證實頸部淋巴結轉移（cN0），則應行甲狀腺全切除術和預防性頸中央區淋巴結清掃，系 B 級推薦。
1.2 遺傳型 MTC
遺傳型 MTC 可見于多發性內分泌腺瘤病 2A 型（multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN2A）、多發性內分泌腺瘤病 2B 型（multiple endocrine neoplasia type 2B，MEN2B）及家族性 MTC（familial MTC，FMTC），均與 RET 基因的錯義突變相關。MEN2A 主要包括 MTC、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）、原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）等。FMTC 是 MEN2A 的臨床變異型，但不合并 PHEO 或 PHPT，侵襲性較低。MEN2B 伴發的髓樣癌發病早，腫瘤侵襲性高，不合并甲狀旁腺功能亢進，常常伴有明顯發育缺陷，約 40% 的患者合并 PHEO[12]。對合并有 PHEO 的 MEN2A 或 MEN2B 患者，應先治療 PHEO。
2015 年 ATA 指南[3]將遺傳型 MTC 劃分為最高風險（highest risk，HST）、高風險（high risk，H）以及中等風險（moderate risk，MOD）3 個等級。HST 等級患者中包含 MEN2B 患者或 RET 基因 M918T 突變患者，H 等級患者含有 634 位點上的所有突變以及 A883F 突變，MOD 患者包含除上述之外的其他基因突變患者。依據分級不同干預策略也有所不同。
MEN2B 患者通常在 1 歲時即可有 MTC 相關臨床表現并多伴有淋巴結轉移，因此建議，在 ATA 指南中分級為 HST 級的患兒在 1 歲內即進行甲狀腺全切除術，根據是否有淋巴結轉移及能否保留甲狀旁腺功能決定是否行中央組淋巴結清掃術[5]。嬰兒的甲狀旁腺很小且經常被突出的頸部胸腺組織覆蓋，給辨認帶來很大困難，因此尤其強調應由有經驗的外科醫師進行手術。如果術中不能夠確定保存了甲狀旁腺，應暫不行中央組淋巴結清掃，視病情適當推遲手術時間，在 2 歲內進行手術[13-14]。嬰幼兒術后應進行足量的甲狀腺激素替代治療，避免因甲狀腺激素缺乏帶來的生長遲緩、腦發育異常等問題。雖然存在 RET 基因 M918T 突變患者的預后更差，但近年來也有臨床試驗[15]表明，這部分患者對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）療法更加敏感。
H 及 MOD 等級的患兒一般建議在 5 歲前行預防性甲狀腺全切除術，依據降鈣素水平及影像學依據決定是否行中央組淋巴結清掃術[2]。雖然 MOD 級且降鈣素水平低于 40 pg/mL 的患兒在 5 歲前發生淋巴結轉移的概率較低，但也有研究[16]表明，預防性手術時間延后可能會增加術后復發率。
1.3 頸側方淋巴結的清掃指征
如果術前頸部超聲檢查提示側方有可疑轉移淋巴結，術中應對相應區域進行選擇性淋巴結清掃術。根據超聲表現，術前及術中可初步判斷頸部淋巴結是否存在轉移。Kim 等[8]通過回顧性分析散發型 MTC 患者的超聲結果，發現有“惡性”特點（如實性、分葉狀或邊緣毛糙、顯著低回聲伴有鈣化等）的甲狀腺 MTC 結節更有可能伴隨頸側方淋巴結轉移（17.1% 比 39.0%，P=0.014）。Shepet 等[16]對比分析了 26 例 MTC 合并頸部淋巴結轉移患者及 47 例 MTC 無頸部淋巴結轉移患者的術前臨床資料及超聲表現后認為，以下特點中具有 2 個或者2 個以上者，頸部淋巴結轉移的風險較高：術前降鈣素水平大于 65 pg/mL；腫瘤直徑大于 1.5 cm；腫瘤形狀不規則；腫瘤邊緣毛刺狀；腫瘤位于包膜下。少于 2 個預測指標可以不進行預防性淋巴結清掃[9]。
術前降鈣素水平有助于確定淋巴結清掃范圍。在一項針對 300 例 MTC 患者的回顧性分析[17]中，患者均接受甲狀腺全切除術及區域性淋巴結清掃術，隨血降鈣素水平上升，患側側方、對側中央組、對側側方及縱隔淋巴結的轉移風險增加。2015 年 ATA 指南提出：對于術前患側有可疑轉移表現而對側沒有可疑轉移表現，且血降鈣素大于 200 pg/mL 的患者，可考慮行預防性對側頸側方淋巴結清掃術（C 級推薦）[3]。對于超聲檢查沒有發現可疑淋巴結轉移但血降鈣素明顯升高的患者是否應行預防性頸側方淋巴結清掃，目前存有爭議。與 2009 年 ATA 指南相比，2015 年 ATA 指南[3]提出，對于術前評估沒有明確頸部及遠處轉移、而血降鈣素大于 200 pg/mL 的患者，可考慮行患側側方淋巴結清掃術，但編寫組成員并沒有就這一推薦達成共識。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平也是 MTC 預后的重要指標，但 CEA 的特異度及靈敏度不及降鈣素，臨床上仍有約 70% 的病例存在 CEA 升高，且當 CEA 水平大于 30 ng/mL 時，約有 70% 的患者存在淋巴結轉移[2]。
Moley[10]對 195 例 MTC 術后患者進行回顧性分析后發現，隨著中央組陽性淋巴結數增加，頸側方淋巴結受累風險隨之升高。Machens 等[18]對 195 例 MTC 患者的手術病理學結果進行回顧性分析后發現，在中央組淋巴結陰性患者中，有 10% 的患者存在患側方淋巴結轉移，而在中央組陽性淋巴結數大于 4 枚的患者中，有 98% 的患者存在患側頸淋巴結轉移（P=0.001）；中央組陽性淋巴結數的增加也會提高對側頸部淋巴結的轉移風險；中央組陰性及陽性淋巴結數大于 10 枚的患者中，存在對側淋巴結轉移的比例分別為 4.9% 及 77%（P=0.009）。由此該學者[18]提出，中央組淋巴結受累情況也對側方淋巴結是否需進行清掃有重要的提示作用，但這一結論并沒有得到指南推薦。
近年來，針對側方淋巴結是否存在轉移，有研究提出了新的評估方法。Puccini 等[19]提出，在術中切除前哨淋巴結進行活檢，認為能夠提供更加準確的 TNM 分期，從而更加明確初次手術的淋巴結清掃范圍。Jiang 等[20-21]認為，術前血小板與淋巴細胞的比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可能是影響側方淋巴結轉移及疾病復發的獨立因素，高水平的 PLR 提示可能合并頸側方淋巴結轉移及包膜侵犯。De Crea 等[22]對 11 例散發型 MTC 患者行甲狀腺全切除術及中央組淋巴結清掃術，術中進行大劑量鈣刺激試驗，并測定腫瘤切除后第 2、5 及 10 min 的血清降鈣素水平，以預測頸側方淋巴結轉移情況。Aubert 等[23]分析了 54 例 MTC 標本的資料后提出，腫瘤組織中 microRNA-21 以及促結締組織增生蛋白含量的升高提示合并有頸部淋巴結轉移（P=0.000 8，P=0.000 6）。但這些研究均缺乏多中心大樣本的臨床試驗進行驗證，因而尚未得到廣泛認可。
1.4 甲狀旁腺功能減低及喉返神經損傷
甲狀腺全切除聯合淋巴結清掃術后可能會導致甲狀旁腺功能減低及喉返神經損傷。術中應盡可能保護甲狀旁腺功能及喉返神經，是選擇原位保留甲狀旁腺還是選擇將腺體切除后行自體移植，目前尚無定論[24]。如前所述，雖然 MOD 級且降鈣素水平低于 40 pg/mL 的患兒在 5 歲前發生淋巴結轉移的概率較低，但也有研究[16]表明，預防性手術時間延后可能會增加術后復發率。
2 初次手術范圍不足的 MTC
臨床中，初次手術沒有切除全部甲狀腺或同時清掃中央組淋巴結的 MTC 患者并非個例[25]。術前診斷散發型 MTC 或可疑 MTC 較為困難。細針穿刺活檢（fine needle aspiration，FNA）對于 MTC 的靈敏度很低（有文獻[26-27]報道僅為 46%），多數患者無法通過 FNA 進行術前診斷及評估。雖然近年來有研究指出，血清降鈣素較 FNA 更加敏感（98.7% 比 51.3%[28]），但由于 MTC 僅占全部甲狀腺惡性腫瘤的 1%～4%[2]，針對術前是否常規測定血清降鈣素水平，目前仍有爭議。
單側甲狀腺切除術后經病理學檢查及基因檢測證實的散發型 MTC 患者，是否需立刻行甲狀腺全切除及頸中央區淋巴結清掃術尚無定論。近年來有研究者認為，雖然手術范圍的擴大可以提高 MTC 的整體生存率[26]，但對于病變局限的患者而言，再次手術對于疾病的預后沒有幫助，反而會帶來手術風險[29]。因此，有學者[30-32]提出，對于經術后病理學檢查確診且沒有病變殘留依據的散發型 MTC，如果在初次手術時沒有達到指南的推薦范圍，可以定期觀察而非立刻進行再次手術。在判斷患者可以隨訪觀察之前，必須嚴格排除患者存在殘留病灶或是患有遺傳型 MTC 的可能，包括進行基因檢測、頸部超聲檢查、生化指標檢驗（如降鈣素及 CEA）等。如不能排除，則應按照指南推薦范圍進行再次手術[30]。
3 持續或復發型 MTC
MTC 初次手術后，降鈣素水平持續或反復升高提示腫瘤殘余或復發。MTC 患者的生存期與生化指標水平及影像學提示的病灶緩解程度有關，達到生化治愈患者的 10 年生存率可達 100%，而對于沒有達到生化治愈的患者而言，10 年生存率僅為 73%[33]。因此，所有 MTC 患者應在術后 3 個月內開始進行降鈣素及 CEA 水平的監測，并在此后每半年隨訪 1 次以評估腫瘤負荷情況。Siironen 等[34]通過隨訪 54 例 MTC 術后患者發現，術后降鈣素水平升高的患者多合并有淋巴結轉移（P<0.001）以及遠處轉移（P=0.033）。降鈣素的倍增時間也是預測 MTC 病情變化的有效指標。近期一項研究[35]表明，降鈣素倍增時間長于 2 年的患者，其 10 年生存率為 100%，而倍增時間短于 6 個月的患者，10 年生存率僅為 8%。
有研究[36]表明，經驗豐富的主刀醫生可提高約 1/3 的生化治愈率。Machens 等[37]回顧性分析了 334 例術后降鈣素升高的病例后認為：MTC 復發患者能夠從再次手術清掃頸部淋巴結中獲得更高的生化治愈率（12% 比 44%）。再次手術的目的是徹底清除剩余的淋巴結組織以便有效降低降鈣素水平，包括對頸部中央組及側方所有淋巴結及脂肪組織進行徹底地清掃，必要時應考慮正中開胸以切除上縱隔淋巴結。再次手術出現胸導管漏、喉返神經損傷、甲狀旁腺功能低下等并發癥的風險明顯提高[38]。在 Machens 等[37]的研究中，有 18% 的患者術后表現為永久性單側喉返神經麻痹。連續的術中神經監測可能降低這一并發癥的發生概率[39]。
4 伴有遠處轉移的 MTC
一般認為，MTC 出現遠處轉移是無法治愈的。手術范圍的擴大更多地改善了局部病變患者的生存率，而對于存在遠處轉移的患者而言，生存率的改善更多地依賴于近年來系統療法的進步。姑息性腫瘤切除術可能對于已有全身癥狀（如腹瀉和疼痛）及腫瘤已侵犯氣道及大血管的患者有所幫助，其目的是緩解癥狀和保存主要功能（如發聲、吞咽、呼吸等），以提高生存質量。對于腫瘤復發的患者，再次手術前建議進行腫瘤轉移篩查，如腹腔鏡探查肝臟表面可能發現常規檢查不能發現的轉移性病灶。MTC 遠處轉移多見于肺、骨、肝、腦、皮膚等[40]。MTC 肺轉移多呈多灶性并合并縱隔淋巴結轉移，如累及中央氣道，可考慮激光治療、射頻消融、氣道支架置入術等。進展期 MTC 患者約有 45% 合并肝轉移，大且孤立的肝轉移灶可考慮手術切除，播散型轉移灶多采取栓塞化療或射頻消融治療[41-42]。骨轉移的治療以緩解癥狀為主，主要包括椎體成形術、手術切除轉移灶、體外放療等。
近年來，MTC 在生物學及治療方面取得了顯著進展。新的治療方法如分子靶向藥物、免疫療法等也在不斷研究當中[43-44]。凡德他尼（vandetanib）以及卡博替尼（cabozantinib）是 2 種多靶點 TKI 類藥物，經獲批使用于進展期或晚期、已經失去手術機會的 MTC 患者。臨床試驗[45-46]表明，與安慰劑相比，它們不僅能夠延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），而且可以提高腫瘤對于放療的敏感性。主要的副作用包括 QT 間期延長、胃腸道穿孔、乏力、高血壓等[43-47]。雖然 MTC 相較于 DTC 更易進展，但其生物學上仍屬于惰性腫瘤。因此，對于 MTC 出現遠處轉移的患者，應充分衡量手術獲益、手術風險及預后，嚴格掌握手術指征。
5 小結
MTC 出現淋巴結轉移早、對化療不敏感等生物學特性決定了其治療方案的選擇。雖然新興的藥物治療為 MTC 提供了更廣闊的治療思路，但手術仍然是 MTC 患者的一線治療手段。術前盡可能明確診斷并全面評估病情有助于選擇手術策略，由有經驗的醫師實施手術并徹底切除病變及淋巴組織，結合術后相關指標檢測，并選擇合適的隨訪或者治療方式有助于改善 MTC 患者的生存時間和生活質量。
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種源于濾泡旁細胞的神經內分泌腫瘤，文獻[1-2]報道，MTC 的發生率占全部甲狀腺惡性腫瘤的 1%～4%。MTC 的分化程度介于分化型與未分化型甲狀腺癌之間，屬于中度惡性腫瘤。根據遺傳特點可將 MTC 分為散發型 MTC（約占 75%）及遺傳型 MTC（約占 25%）[3]。與分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）相比，MTC 的淋巴結轉移出現更早，并且淋巴結轉移率與 MTC 的預后密切相關[4]。由于 MTC 細胞對于放療及化療均不敏感，手術成為唯一可能治愈 MTC 的治療方式。大多數學者認為，對于 MTC 患者初次手術時應行甲狀腺切除及中央組淋巴結清掃術[5-6]，但是否進行側方淋巴結清掃及其評估標準尚有爭議。對于初次手術范圍不足、MTC 術后復發及伴有遠處轉移的 MTC，合理的疾病管理方案及手術方式有待討論。筆者根據國內外學者對 MTC 手術治療的相關研究，就不同類型 MTC 的評估方法、治療時機及手術治療進行綜述，從而提出有針對性的圍手術期管理方案及合理的手術治療方法。
1 MTC 的初次手術治療
1.1 散發型 MTC
確診時的疾病分期及初次手術治療效果是影響散發型 MTC 患者預后的重要因素。研究[7]表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期 MTC 患者的 10 年生存率分別為 100%、93%、71% 及 21%。由于濾泡旁細胞散在分布于甲狀腺組織中，且濾泡旁細胞增生是 MTC 的先期過程，臨床中約 20% 的散發型 MTC 表現為多灶性腫瘤[5]。因此，大部分學者主張所有 MTC 或可疑 MTC 患者均應進行甲狀腺全切除術，并根據術前超聲結果、降鈣素水平等指標決定具體的頸部淋巴結清掃范圍[8-9]。
與 DTC 相比，MTC 的淋巴結轉移出現更早。文獻[10]報道，約有 81% 的 MTC 患者在發現甲狀腺結節時即存在頸部淋巴結轉移。研究[6]表明，與僅接受甲狀腺全切除術的患者相比，同時進行頸部中央組淋巴結清掃患者的術后治愈率更高，復發率更低。該結論得到了 2015 年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[3]及 2016 年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[11]的共同推薦。ATA 指南[3]指出，臨床上診斷為 MTC 或高度懷疑 MTC 的患者，若原發腫瘤沒有局部侵犯依據，體檢和頸部超聲檢查也沒有證據證實頸部淋巴結轉移（cN0），則應行甲狀腺全切除術和預防性頸中央區淋巴結清掃，系 B 級推薦。
1.2 遺傳型 MTC
遺傳型 MTC 可見于多發性內分泌腺瘤病 2A 型（multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN2A）、多發性內分泌腺瘤病 2B 型（multiple endocrine neoplasia type 2B，MEN2B）及家族性 MTC（familial MTC，FMTC），均與 RET 基因的錯義突變相關。MEN2A 主要包括 MTC、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）、原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）等。FMTC 是 MEN2A 的臨床變異型，但不合并 PHEO 或 PHPT，侵襲性較低。MEN2B 伴發的髓樣癌發病早，腫瘤侵襲性高，不合并甲狀旁腺功能亢進，常常伴有明顯發育缺陷，約 40% 的患者合并 PHEO[12]。對合并有 PHEO 的 MEN2A 或 MEN2B 患者，應先治療 PHEO。
2015 年 ATA 指南[3]將遺傳型 MTC 劃分為最高風險（highest risk，HST）、高風險（high risk，H）以及中等風險（moderate risk，MOD）3 個等級。HST 等級患者中包含 MEN2B 患者或 RET 基因 M918T 突變患者，H 等級患者含有 634 位點上的所有突變以及 A883F 突變，MOD 患者包含除上述之外的其他基因突變患者。依據分級不同干預策略也有所不同。
MEN2B 患者通常在 1 歲時即可有 MTC 相關臨床表現并多伴有淋巴結轉移，因此建議，在 ATA 指南中分級為 HST 級的患兒在 1 歲內即進行甲狀腺全切除術，根據是否有淋巴結轉移及能否保留甲狀旁腺功能決定是否行中央組淋巴結清掃術[5]。嬰兒的甲狀旁腺很小且經常被突出的頸部胸腺組織覆蓋，給辨認帶來很大困難，因此尤其強調應由有經驗的外科醫師進行手術。如果術中不能夠確定保存了甲狀旁腺，應暫不行中央組淋巴結清掃，視病情適當推遲手術時間，在 2 歲內進行手術[13-14]。嬰幼兒術后應進行足量的甲狀腺激素替代治療，避免因甲狀腺激素缺乏帶來的生長遲緩、腦發育異常等問題。雖然存在 RET 基因 M918T 突變患者的預后更差，但近年來也有臨床試驗[15]表明，這部分患者對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）療法更加敏感。
H 及 MOD 等級的患兒一般建議在 5 歲前行預防性甲狀腺全切除術，依據降鈣素水平及影像學依據決定是否行中央組淋巴結清掃術[2]。雖然 MOD 級且降鈣素水平低于 40 pg/mL 的患兒在 5 歲前發生淋巴結轉移的概率較低，但也有研究[16]表明，預防性手術時間延后可能會增加術后復發率。
1.3 頸側方淋巴結的清掃指征
如果術前頸部超聲檢查提示側方有可疑轉移淋巴結，術中應對相應區域進行選擇性淋巴結清掃術。根據超聲表現，術前及術中可初步判斷頸部淋巴結是否存在轉移。Kim 等[8]通過回顧性分析散發型 MTC 患者的超聲結果，發現有“惡性”特點（如實性、分葉狀或邊緣毛糙、顯著低回聲伴有鈣化等）的甲狀腺 MTC 結節更有可能伴隨頸側方淋巴結轉移（17.1% 比 39.0%，P=0.014）。Shepet 等[16]對比分析了 26 例 MTC 合并頸部淋巴結轉移患者及 47 例 MTC 無頸部淋巴結轉移患者的術前臨床資料及超聲表現后認為，以下特點中具有 2 個或者2 個以上者，頸部淋巴結轉移的風險較高：術前降鈣素水平大于 65 pg/mL；腫瘤直徑大于 1.5 cm；腫瘤形狀不規則；腫瘤邊緣毛刺狀；腫瘤位于包膜下。少于 2 個預測指標可以不進行預防性淋巴結清掃[9]。
術前降鈣素水平有助于確定淋巴結清掃范圍。在一項針對 300 例 MTC 患者的回顧性分析[17]中，患者均接受甲狀腺全切除術及區域性淋巴結清掃術，隨血降鈣素水平上升，患側側方、對側中央組、對側側方及縱隔淋巴結的轉移風險增加。2015 年 ATA 指南提出：對于術前患側有可疑轉移表現而對側沒有可疑轉移表現，且血降鈣素大于 200 pg/mL 的患者，可考慮行預防性對側頸側方淋巴結清掃術（C 級推薦）[3]。對于超聲檢查沒有發現可疑淋巴結轉移但血降鈣素明顯升高的患者是否應行預防性頸側方淋巴結清掃，目前存有爭議。與 2009 年 ATA 指南相比，2015 年 ATA 指南[3]提出，對于術前評估沒有明確頸部及遠處轉移、而血降鈣素大于 200 pg/mL 的患者，可考慮行患側側方淋巴結清掃術，但編寫組成員并沒有就這一推薦達成共識。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平也是 MTC 預后的重要指標，但 CEA 的特異度及靈敏度不及降鈣素，臨床上仍有約 70% 的病例存在 CEA 升高，且當 CEA 水平大于 30 ng/mL 時，約有 70% 的患者存在淋巴結轉移[2]。
Moley[10]對 195 例 MTC 術后患者進行回顧性分析后發現，隨著中央組陽性淋巴結數增加，頸側方淋巴結受累風險隨之升高。Machens 等[18]對 195 例 MTC 患者的手術病理學結果進行回顧性分析后發現，在中央組淋巴結陰性患者中，有 10% 的患者存在患側方淋巴結轉移，而在中央組陽性淋巴結數大于 4 枚的患者中，有 98% 的患者存在患側頸淋巴結轉移（P=0.001）；中央組陽性淋巴結數的增加也會提高對側頸部淋巴結的轉移風險；中央組陰性及陽性淋巴結數大于 10 枚的患者中，存在對側淋巴結轉移的比例分別為 4.9% 及 77%（P=0.009）。由此該學者[18]提出，中央組淋巴結受累情況也對側方淋巴結是否需進行清掃有重要的提示作用，但這一結論并沒有得到指南推薦。
近年來，針對側方淋巴結是否存在轉移，有研究提出了新的評估方法。Puccini 等[19]提出，在術中切除前哨淋巴結進行活檢，認為能夠提供更加準確的 TNM 分期，從而更加明確初次手術的淋巴結清掃范圍。Jiang 等[20-21]認為，術前血小板與淋巴細胞的比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可能是影響側方淋巴結轉移及疾病復發的獨立因素，高水平的 PLR 提示可能合并頸側方淋巴結轉移及包膜侵犯。De Crea 等[22]對 11 例散發型 MTC 患者行甲狀腺全切除術及中央組淋巴結清掃術，術中進行大劑量鈣刺激試驗，并測定腫瘤切除后第 2、5 及 10 min 的血清降鈣素水平，以預測頸側方淋巴結轉移情況。Aubert 等[23]分析了 54 例 MTC 標本的資料后提出，腫瘤組織中 microRNA-21 以及促結締組織增生蛋白含量的升高提示合并有頸部淋巴結轉移（P=0.000 8，P=0.000 6）。但這些研究均缺乏多中心大樣本的臨床試驗進行驗證，因而尚未得到廣泛認可。
1.4 甲狀旁腺功能減低及喉返神經損傷
甲狀腺全切除聯合淋巴結清掃術后可能會導致甲狀旁腺功能減低及喉返神經損傷。術中應盡可能保護甲狀旁腺功能及喉返神經，是選擇原位保留甲狀旁腺還是選擇將腺體切除后行自體移植，目前尚無定論[24]。如前所述，雖然 MOD 級且降鈣素水平低于 40 pg/mL 的患兒在 5 歲前發生淋巴結轉移的概率較低，但也有研究[16]表明，預防性手術時間延后可能會增加術后復發率。
2 初次手術范圍不足的 MTC
臨床中，初次手術沒有切除全部甲狀腺或同時清掃中央組淋巴結的 MTC 患者并非個例[25]。術前診斷散發型 MTC 或可疑 MTC 較為困難。細針穿刺活檢（fine needle aspiration，FNA）對于 MTC 的靈敏度很低（有文獻[26-27]報道僅為 46%），多數患者無法通過 FNA 進行術前診斷及評估。雖然近年來有研究指出，血清降鈣素較 FNA 更加敏感（98.7% 比 51.3%[28]），但由于 MTC 僅占全部甲狀腺惡性腫瘤的 1%～4%[2]，針對術前是否常規測定血清降鈣素水平，目前仍有爭議。
單側甲狀腺切除術后經病理學檢查及基因檢測證實的散發型 MTC 患者，是否需立刻行甲狀腺全切除及頸中央區淋巴結清掃術尚無定論。近年來有研究者認為，雖然手術范圍的擴大可以提高 MTC 的整體生存率[26]，但對于病變局限的患者而言，再次手術對于疾病的預后沒有幫助，反而會帶來手術風險[29]。因此，有學者[30-32]提出，對于經術后病理學檢查確診且沒有病變殘留依據的散發型 MTC，如果在初次手術時沒有達到指南的推薦范圍，可以定期觀察而非立刻進行再次手術。在判斷患者可以隨訪觀察之前，必須嚴格排除患者存在殘留病灶或是患有遺傳型 MTC 的可能，包括進行基因檢測、頸部超聲檢查、生化指標檢驗（如降鈣素及 CEA）等。如不能排除，則應按照指南推薦范圍進行再次手術[30]。
3 持續或復發型 MTC
MTC 初次手術后，降鈣素水平持續或反復升高提示腫瘤殘余或復發。MTC 患者的生存期與生化指標水平及影像學提示的病灶緩解程度有關，達到生化治愈患者的 10 年生存率可達 100%，而對于沒有達到生化治愈的患者而言，10 年生存率僅為 73%[33]。因此，所有 MTC 患者應在術后 3 個月內開始進行降鈣素及 CEA 水平的監測，并在此后每半年隨訪 1 次以評估腫瘤負荷情況。Siironen 等[34]通過隨訪 54 例 MTC 術后患者發現，術后降鈣素水平升高的患者多合并有淋巴結轉移（P<0.001）以及遠處轉移（P=0.033）。降鈣素的倍增時間也是預測 MTC 病情變化的有效指標。近期一項研究[35]表明，降鈣素倍增時間長于 2 年的患者，其 10 年生存率為 100%，而倍增時間短于 6 個月的患者，10 年生存率僅為 8%。
有研究[36]表明，經驗豐富的主刀醫生可提高約 1/3 的生化治愈率。Machens 等[37]回顧性分析了 334 例術后降鈣素升高的病例后認為：MTC 復發患者能夠從再次手術清掃頸部淋巴結中獲得更高的生化治愈率（12% 比 44%）。再次手術的目的是徹底清除剩余的淋巴結組織以便有效降低降鈣素水平，包括對頸部中央組及側方所有淋巴結及脂肪組織進行徹底地清掃，必要時應考慮正中開胸以切除上縱隔淋巴結。再次手術出現胸導管漏、喉返神經損傷、甲狀旁腺功能低下等并發癥的風險明顯提高[38]。在 Machens 等[37]的研究中，有 18% 的患者術后表現為永久性單側喉返神經麻痹。連續的術中神經監測可能降低這一并發癥的發生概率[39]。
4 伴有遠處轉移的 MTC
一般認為，MTC 出現遠處轉移是無法治愈的。手術范圍的擴大更多地改善了局部病變患者的生存率，而對于存在遠處轉移的患者而言，生存率的改善更多地依賴于近年來系統療法的進步。姑息性腫瘤切除術可能對于已有全身癥狀（如腹瀉和疼痛）及腫瘤已侵犯氣道及大血管的患者有所幫助，其目的是緩解癥狀和保存主要功能（如發聲、吞咽、呼吸等），以提高生存質量。對于腫瘤復發的患者，再次手術前建議進行腫瘤轉移篩查，如腹腔鏡探查肝臟表面可能發現常規檢查不能發現的轉移性病灶。MTC 遠處轉移多見于肺、骨、肝、腦、皮膚等[40]。MTC 肺轉移多呈多灶性并合并縱隔淋巴結轉移，如累及中央氣道，可考慮激光治療、射頻消融、氣道支架置入術等。進展期 MTC 患者約有 45% 合并肝轉移，大且孤立的肝轉移灶可考慮手術切除，播散型轉移灶多采取栓塞化療或射頻消融治療[41-42]。骨轉移的治療以緩解癥狀為主，主要包括椎體成形術、手術切除轉移灶、體外放療等。
近年來，MTC 在生物學及治療方面取得了顯著進展。新的治療方法如分子靶向藥物、免疫療法等也在不斷研究當中[43-44]。凡德他尼（vandetanib）以及卡博替尼（cabozantinib）是 2 種多靶點 TKI 類藥物，經獲批使用于進展期或晚期、已經失去手術機會的 MTC 患者。臨床試驗[45-46]表明，與安慰劑相比，它們不僅能夠延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），而且可以提高腫瘤對于放療的敏感性。主要的副作用包括 QT 間期延長、胃腸道穿孔、乏力、高血壓等[43-47]。雖然 MTC 相較于 DTC 更易進展，但其生物學上仍屬于惰性腫瘤。因此，對于 MTC 出現遠處轉移的患者，應充分衡量手術獲益、手術風險及預后，嚴格掌握手術指征。
5 小結
MTC 出現淋巴結轉移早、對化療不敏感等生物學特性決定了其治療方案的選擇。雖然新興的藥物治療為 MTC 提供了更廣闊的治療思路，但手術仍然是 MTC 患者的一線治療手段。術前盡可能明確診斷并全面評估病情有助于選擇手術策略，由有經驗的醫師實施手術并徹底切除病變及淋巴組織，結合術后相關指標檢測，并選擇合適的隨訪或者治療方式有助于改善 MTC 患者的生存時間和生活質量。