引用本文： 宋春峰, 劉滿想, 倪傳斗, 楊明軍, 邢鵬, 張巍. 術前 TSH 水平與甲狀腺結節惡性風險的相關性. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1060-1064. doi: 10.7507/1007-9424.201802004 復制
甲狀腺結節是臨床常見疾病，雖然惡變率不足 5%，但甲狀腺癌在內分泌惡性腫瘤中所占的比例高達 95%[1-2]。甲狀腺癌的年患病率正在呈上升的趨勢[3-4]。既往研究[5]表明，致使甲狀腺組織形態和結構發生變化的臨床因素有內分泌激素、接觸放射線、攝入碘劑、遺傳因素、基因突變等，而在內分泌激素中最為重要的是 TSH。最近幾年，TSH 與甲狀腺癌的聯系逐漸引起醫學界的關注。李進等[6]的一項研究顯示，術前血清中 TSH 的表達濃度和甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的發生及 PTC 組織中血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGR）的表達水平有一定的相關性。Hoelting 等[7]的研究結果表明，TSH 不僅可以促進 PTC 細胞的生長，還可以誘導 PTC 組織血管的形成。Kebebew 等[8]的研究表明，TSH 可延緩 PTC 細胞的凋亡。此外，有研究[9-10]已證明，對于術后的 PTC 患者，給予抑制 TSH 的內分泌治療可明顯抑制 PTC 的復發，改善預后。以上各研究都暗示了 PTC 的發生可能與術前 TSH 的濃度存在聯系。基于此，眾多學者進行了多項研究，其結論仍未統一。為了更深入探究術前 TSH 水平與甲狀腺結節惡性風險的相關性，本研究回顧分析了于沈陽軍區總醫院行甲狀腺手術患者的病例資料，希望可以為 PTC 的早期診療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：2015 年 1 月至 2017 年 5 月期間于沈陽軍區總醫院入院治療的甲狀腺結節患者，在手術前均接受常規體格檢查、甲狀腺+雙頸部淋巴結超聲及 TSH 測定，術后均有組織病理學報告。
排除標準：① 術前曾口服甲狀腺素制劑和（或）接受過131I 治療；② 繼發甲狀腺功能亢進，伴有甲狀腺炎；③ 曾經頸部有手術和（或）射線治療史；④ 術后病理學診斷惡性腫瘤為非 PTC 者；⑤ 患者病理信息不全者。
1.2 臨床資料
2015 年 1 月至 2017 年 5 月期間于沈陽軍區總醫院入院治療的 1 035 例甲狀腺結節患者中，959 例符合標準，納入本研究分析。959 例患者中，男 302 例，女 657 例；年齡 14～95 歲、（52±12）歲；術前 TSH 水平 0.01～9.78 mU/L，中位數為 1.58 mU/L；術后病理學檢查示 PTC 213 例，良性結節 746 例（良性結節中，結節性甲狀腺腫 668 例，其中男 223 例，女 445 例；甲狀腺腺瘤 78 例，其中男 25 例，女 53 例）。
1.3 收集資料
① 患者就診信息（性別、年齡、個人史等）；② 超聲報告（結節大小及數量）；③ 術后病理學結果（腫瘤直徑、免疫組化結果等，均來自于沈陽軍區總醫院病理科）；④ 術后手術記錄（淋巴結轉移情況、病灶個數和鄰近組織累及情況）。
1.4 實驗室檢查
患者的術前血清 TSH 水平由筆者所在醫院檢驗科采用核醫發光學檢測，正常參考值范圍為 0.3～3.6 mU/L。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，統計學分析應用成組 t 檢驗，率的比較用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析（篩選方法為后退法）。繪制血清 TSH 水平診斷 PTC 的受試者工作特征（ROC）曲線。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術前 TSH 水平和甲狀腺結節性質的關系
PTC 組［（2.32±1.65）mU/L］與良性組［（1.76±1.20）mU/L］相比，PTC 組的術前 TSH 濃度較高（P<0.001）。
2.2 血清 TSH 水平與 PTC 腫瘤直徑、病灶數量和淋巴結轉移情況的相關性
TSH 水平與 PTC 患者的腫瘤直徑、多灶性和淋巴結轉移情況均無關（P>0.05），見表 1。
表1
血清 TSH 水平與 PTC 腫瘤直徑、病灶數量和淋巴結轉移情況的關系
2.3 各 TSH 水平段的 PTC 分布情況
根據臨床經驗，將 TSH 水平劃分成 5 段，相應地研究對象劃分成 5 組：0～0.30 mU/L 組，0.31～1.00 mU/L 組，1.01～1.90 mU/L 組，1.91～3.60 mU/L 組及>3.60 mU/L 組。結果表明，隨 TSH 水平上升，PTC 所占比例逐漸增加（χ2=81.268，P<0.001），具體見表 2。
表2
各 TSH 水平段中 PTC 的分布［例（%）］
2.4 各年齡段的 PTC 分布情況
根據年齡不同將納入的研究對象劃分成 5 組，結果表明，隨年齡增長，PTC 的發病風險相對降低（χ2=81.268，P<0.001），見表 3。
表3
各年齡段中 PTC 的分布［例（%）］
2.5 logistic 回歸分析
① 自變量：血清 TSH 水平、性別（賦值：男性=1，女性=0）及年齡；② 因變量：結節良惡性（賦值：PTC=1，良性結節=0）。logistic 回歸分析結果顯示：血清 TSH 水平、年齡及性別是預測 PTC 的獨立影響因素，見表 4。
表4
PTC 影響因素的 logistic 回歸分析結果
2.6 TSH 水平對 PTC 的診斷價值
ROC 結果顯示，最佳診斷界值下（1.575 mU/L），TSH 預測 PTC 有一定的敏感度（62.0%）和特異度（53.4%），ROC 曲線下面積為 0.602 ［95% CI 為（0.559, 0.645），P<0.001］，見圖 1。
圖1
示 TSH 水平診斷 PTC 的 ROC 曲線
3 討論
眾所周知，甲狀腺癌大部分具有分化好、惡性度低、治愈率高等特點。但是，近幾年甲狀腺癌的發病率逐漸增加，我國女性惡性腫瘤中甲狀腺癌已位居前列。雖然甲狀腺癌患者絕大多數有著較好的預后，但其較高的發病率影響了很大一批人的生活質量。甲狀腺結節患者大多沒有明顯的不適癥狀，所以很容易導致漏診及誤診，且有 5%～15% 的甲狀腺結節可發生惡變[11]。因此，如何從高危人群中早期發現甲狀腺癌患者已成為亟待解決的重要的臨床問題之一。此外，如何對甲狀腺腫瘤患者進行恰當的診斷和治療后監測同樣至關重要。
近幾年，已有研究表明，惡性甲狀腺結節患者的術前血清 TSH 水平高于良性甲狀腺結節[12]，術前血清 TSH 水平可以作為甲狀腺結節惡變的獨立預測指標[13]。如 Boelaert 等[14]進行的一項研究，其結果不僅表明甲狀腺結節中惡性腫瘤的風險隨著血清 TSH 水平在正常范圍內的增加而增加，血清 TSH 水平是甲狀腺惡性腫瘤的獨立預測因子，還提出了 TSH 水平的一些參考界限。該研究者[14]認為，術前血清中 TSH 水平小于 0.4 mU/L 的甲狀腺結節患者的惡變風險最低；TSH 水平大于 0.9 mU/L 時，甲狀腺結節惡變的風險隨著血清 TSH 水平的增加而增加；若甲狀腺結節患者同時患有亞臨床甲狀腺功能減低，其 TSH 水平大于 5.5 mU/L 時，結節惡變的風險極高。雖然，這些研究結果目前仍存爭議，但亦暗示著 TSH 在識別高風險的甲狀腺結節方面可能有著很好的臨床應用價值。因為，TSH 測量方法相比傳統的細針穿刺細胞學檢查以及診斷性手術而言，其不僅價格低廉而且無創傷性，更易于普及。黃靜等[15]的研究表明，促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）表達于濾泡上皮細胞表面，且在 PTC 細胞表面也有較高表達。TSH 與甲狀腺濾泡上皮細胞的 TSHR 結合，通過一系列信號轉導通路發揮生物學效應，不僅可以增進甲狀腺激素的合成和釋放，而且可誘導細胞增生。有證據[16]表明，對于 PTC 術后患者，給予抑制 TSH 的內分泌治療可明顯抑制 PTC 的復發，改善預后。TSH 與甲狀腺癌的形成與進展，不是局限在某一特定數值，而是在一定范圍內誘導癌癥的發生[17]。為了更深入地探究此問題，筆者進行了該項研究。
TSH 是由腺垂體在促甲狀腺激素釋放激素的調控下合成和釋放的激素。它是一種雙亞單位糖蛋白，包括 α 亞單位和 β 亞單位。其中，α 亞單位與黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）等化學結構類似；TSH 的特異主要體現在β 亞單位上。TSH 是甲狀腺細胞的生長因子，它通過與甲狀腺細胞（主要是甲狀腺濾泡細胞）上的 TSHR 結合發揮作用；長期暴露于較高水平的 TSH 環境下，會促使甲狀腺細胞增生、肥大甚至惡變[13]。有研究[18]表明，TSH 并非對甲狀腺癌直接起刺激作用，因為 TSH 水平與甲狀腺癌的腫瘤直徑大小并非呈直線關系。也有研究者[19]認為，較高水平的 TSH 會使早期的隱匿性微小癌生長到可檢測的大小。另外，體外實驗研究[20]表明，TSH 刺激了癌細胞的侵襲和生長，特別是通過蛋白激酶刺激。雖然這些研究針對 TSH 與甲狀腺癌的關系都做了相關性分析，但 TSH 在甲狀腺癌中的致癌作用及其生物學機制仍不清楚。
本研究回顧性分析了 959 例甲狀腺結節患者的病例資料，其中良性組 746 例，PTC 組 213 例。研究結果表明，PTC 組的 TSH 水平高于良性組，并隨 TSH 水平上升 PTC 的患病風險增加。Boelaert[21]較早發現，較高的 TSH 水平或許會增加 PTC 的患病風險，且 TSH 水平越高，PTC 的患病風險亦越高。此外，Kim 等[22]和 Fiore 等[23]的 2 項試驗結果也表明，TSH 水平與 PTC 的發病有一定的聯系。Khan 等[24]的研究亦得出與本文類似的結果。Jin 等[25]發現，TSH 水平與 PTC 的發病風險呈正相關。但學者陳興等[26]的研究提出，TSH 水平尚不能作為 PTC 的預測指標。Rinaldi 等[27]認為，低水平的 TSH 會導致 PTC 的發病。
一些報道顯示，高 TSH 水平下，甲狀腺癌腺體外侵犯[22]和淋巴結轉移[28]的風險增加。Danilovic 等[18]的研究表明，較高的 TSH 水平增加甲狀腺結節的惡性風險，并影響其預后，而且增加了淋巴結轉移的機會。然而，本研究結果卻表明，腫瘤直徑、淋巴結轉移情況以及病灶個數與 TSH 水平無關。其阿米西·別孜爾見等[29]的研究中也證實了 TSH 水平與腫瘤直徑無相關性。在本研究中筆者還探究了 PTC 與年齡的相關性。結果表明，PTC 組患者的年齡小于良性組，并且隨年齡的增加 PTC 患病風險下降。
總之，本研究結果初步提示，TSH 水平是 PTC 發生的獨立危險因素，且隨著 TSH 水平上升，PTC 的患病風險增加。
甲狀腺結節是臨床常見疾病，雖然惡變率不足 5%，但甲狀腺癌在內分泌惡性腫瘤中所占的比例高達 95%[1-2]。甲狀腺癌的年患病率正在呈上升的趨勢[3-4]。既往研究[5]表明，致使甲狀腺組織形態和結構發生變化的臨床因素有內分泌激素、接觸放射線、攝入碘劑、遺傳因素、基因突變等，而在內分泌激素中最為重要的是 TSH。最近幾年，TSH 與甲狀腺癌的聯系逐漸引起醫學界的關注。李進等[6]的一項研究顯示，術前血清中 TSH 的表達濃度和甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的發生及 PTC 組織中血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGR）的表達水平有一定的相關性。Hoelting 等[7]的研究結果表明，TSH 不僅可以促進 PTC 細胞的生長，還可以誘導 PTC 組織血管的形成。Kebebew 等[8]的研究表明，TSH 可延緩 PTC 細胞的凋亡。此外，有研究[9-10]已證明，對于術后的 PTC 患者，給予抑制 TSH 的內分泌治療可明顯抑制 PTC 的復發，改善預后。以上各研究都暗示了 PTC 的發生可能與術前 TSH 的濃度存在聯系。基于此，眾多學者進行了多項研究，其結論仍未統一。為了更深入探究術前 TSH 水平與甲狀腺結節惡性風險的相關性，本研究回顧分析了于沈陽軍區總醫院行甲狀腺手術患者的病例資料，希望可以為 PTC 的早期診療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：2015 年 1 月至 2017 年 5 月期間于沈陽軍區總醫院入院治療的甲狀腺結節患者，在手術前均接受常規體格檢查、甲狀腺+雙頸部淋巴結超聲及 TSH 測定，術后均有組織病理學報告。
排除標準：① 術前曾口服甲狀腺素制劑和（或）接受過131I 治療；② 繼發甲狀腺功能亢進，伴有甲狀腺炎；③ 曾經頸部有手術和（或）射線治療史；④ 術后病理學診斷惡性腫瘤為非 PTC 者；⑤ 患者病理信息不全者。
1.2 臨床資料
2015 年 1 月至 2017 年 5 月期間于沈陽軍區總醫院入院治療的 1 035 例甲狀腺結節患者中，959 例符合標準，納入本研究分析。959 例患者中，男 302 例，女 657 例；年齡 14～95 歲、（52±12）歲；術前 TSH 水平 0.01～9.78 mU/L，中位數為 1.58 mU/L；術后病理學檢查示 PTC 213 例，良性結節 746 例（良性結節中，結節性甲狀腺腫 668 例，其中男 223 例，女 445 例；甲狀腺腺瘤 78 例，其中男 25 例，女 53 例）。
1.3 收集資料
① 患者就診信息（性別、年齡、個人史等）；② 超聲報告（結節大小及數量）；③ 術后病理學結果（腫瘤直徑、免疫組化結果等，均來自于沈陽軍區總醫院病理科）；④ 術后手術記錄（淋巴結轉移情況、病灶個數和鄰近組織累及情況）。
1.4 實驗室檢查
患者的術前血清 TSH 水平由筆者所在醫院檢驗科采用核醫發光學檢測，正常參考值范圍為 0.3～3.6 mU/L。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，統計學分析應用成組 t 檢驗，率的比較用成組 χ2 檢驗，多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析（篩選方法為后退法）。繪制血清 TSH 水平診斷 PTC 的受試者工作特征（ROC）曲線。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術前 TSH 水平和甲狀腺結節性質的關系
PTC 組［（2.32±1.65）mU/L］與良性組［（1.76±1.20）mU/L］相比，PTC 組的術前 TSH 濃度較高（P<0.001）。
2.2 血清 TSH 水平與 PTC 腫瘤直徑、病灶數量和淋巴結轉移情況的相關性
TSH 水平與 PTC 患者的腫瘤直徑、多灶性和淋巴結轉移情況均無關（P>0.05），見表 1。
表1
血清 TSH 水平與 PTC 腫瘤直徑、病灶數量和淋巴結轉移情況的關系
2.3 各 TSH 水平段的 PTC 分布情況
根據臨床經驗，將 TSH 水平劃分成 5 段，相應地研究對象劃分成 5 組：0～0.30 mU/L 組，0.31～1.00 mU/L 組，1.01～1.90 mU/L 組，1.91～3.60 mU/L 組及>3.60 mU/L 組。結果表明，隨 TSH 水平上升，PTC 所占比例逐漸增加（χ2=81.268，P<0.001），具體見表 2。
表2
各 TSH 水平段中 PTC 的分布［例（%）］
2.4 各年齡段的 PTC 分布情況
根據年齡不同將納入的研究對象劃分成 5 組，結果表明，隨年齡增長，PTC 的發病風險相對降低（χ2=81.268，P<0.001），見表 3。
表3
各年齡段中 PTC 的分布［例（%）］
2.5 logistic 回歸分析
① 自變量：血清 TSH 水平、性別（賦值：男性=1，女性=0）及年齡；② 因變量：結節良惡性（賦值：PTC=1，良性結節=0）。logistic 回歸分析結果顯示：血清 TSH 水平、年齡及性別是預測 PTC 的獨立影響因素，見表 4。
表4
PTC 影響因素的 logistic 回歸分析結果
2.6 TSH 水平對 PTC 的診斷價值
ROC 結果顯示，最佳診斷界值下（1.575 mU/L），TSH 預測 PTC 有一定的敏感度（62.0%）和特異度（53.4%），ROC 曲線下面積為 0.602 ［95% CI 為（0.559, 0.645），P<0.001］，見圖 1。
圖1
示 TSH 水平診斷 PTC 的 ROC 曲線
3 討論
眾所周知，甲狀腺癌大部分具有分化好、惡性度低、治愈率高等特點。但是，近幾年甲狀腺癌的發病率逐漸增加，我國女性惡性腫瘤中甲狀腺癌已位居前列。雖然甲狀腺癌患者絕大多數有著較好的預后，但其較高的發病率影響了很大一批人的生活質量。甲狀腺結節患者大多沒有明顯的不適癥狀，所以很容易導致漏診及誤診，且有 5%～15% 的甲狀腺結節可發生惡變[11]。因此，如何從高危人群中早期發現甲狀腺癌患者已成為亟待解決的重要的臨床問題之一。此外，如何對甲狀腺腫瘤患者進行恰當的診斷和治療后監測同樣至關重要。
近幾年，已有研究表明，惡性甲狀腺結節患者的術前血清 TSH 水平高于良性甲狀腺結節[12]，術前血清 TSH 水平可以作為甲狀腺結節惡變的獨立預測指標[13]。如 Boelaert 等[14]進行的一項研究，其結果不僅表明甲狀腺結節中惡性腫瘤的風險隨著血清 TSH 水平在正常范圍內的增加而增加，血清 TSH 水平是甲狀腺惡性腫瘤的獨立預測因子，還提出了 TSH 水平的一些參考界限。該研究者[14]認為，術前血清中 TSH 水平小于 0.4 mU/L 的甲狀腺結節患者的惡變風險最低；TSH 水平大于 0.9 mU/L 時，甲狀腺結節惡變的風險隨著血清 TSH 水平的增加而增加；若甲狀腺結節患者同時患有亞臨床甲狀腺功能減低，其 TSH 水平大于 5.5 mU/L 時，結節惡變的風險極高。雖然，這些研究結果目前仍存爭議，但亦暗示著 TSH 在識別高風險的甲狀腺結節方面可能有著很好的臨床應用價值。因為，TSH 測量方法相比傳統的細針穿刺細胞學檢查以及診斷性手術而言，其不僅價格低廉而且無創傷性，更易于普及。黃靜等[15]的研究表明，促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）表達于濾泡上皮細胞表面，且在 PTC 細胞表面也有較高表達。TSH 與甲狀腺濾泡上皮細胞的 TSHR 結合，通過一系列信號轉導通路發揮生物學效應，不僅可以增進甲狀腺激素的合成和釋放，而且可誘導細胞增生。有證據[16]表明，對于 PTC 術后患者，給予抑制 TSH 的內分泌治療可明顯抑制 PTC 的復發，改善預后。TSH 與甲狀腺癌的形成與進展，不是局限在某一特定數值，而是在一定范圍內誘導癌癥的發生[17]。為了更深入地探究此問題，筆者進行了該項研究。
TSH 是由腺垂體在促甲狀腺激素釋放激素的調控下合成和釋放的激素。它是一種雙亞單位糖蛋白，包括 α 亞單位和 β 亞單位。其中，α 亞單位與黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）等化學結構類似；TSH 的特異主要體現在β 亞單位上。TSH 是甲狀腺細胞的生長因子，它通過與甲狀腺細胞（主要是甲狀腺濾泡細胞）上的 TSHR 結合發揮作用；長期暴露于較高水平的 TSH 環境下，會促使甲狀腺細胞增生、肥大甚至惡變[13]。有研究[18]表明，TSH 并非對甲狀腺癌直接起刺激作用，因為 TSH 水平與甲狀腺癌的腫瘤直徑大小并非呈直線關系。也有研究者[19]認為，較高水平的 TSH 會使早期的隱匿性微小癌生長到可檢測的大小。另外，體外實驗研究[20]表明，TSH 刺激了癌細胞的侵襲和生長，特別是通過蛋白激酶刺激。雖然這些研究針對 TSH 與甲狀腺癌的關系都做了相關性分析，但 TSH 在甲狀腺癌中的致癌作用及其生物學機制仍不清楚。
本研究回顧性分析了 959 例甲狀腺結節患者的病例資料，其中良性組 746 例，PTC 組 213 例。研究結果表明，PTC 組的 TSH 水平高于良性組，并隨 TSH 水平上升 PTC 的患病風險增加。Boelaert[21]較早發現，較高的 TSH 水平或許會增加 PTC 的患病風險，且 TSH 水平越高，PTC 的患病風險亦越高。此外，Kim 等[22]和 Fiore 等[23]的 2 項試驗結果也表明，TSH 水平與 PTC 的發病有一定的聯系。Khan 等[24]的研究亦得出與本文類似的結果。Jin 等[25]發現，TSH 水平與 PTC 的發病風險呈正相關。但學者陳興等[26]的研究提出，TSH 水平尚不能作為 PTC 的預測指標。Rinaldi 等[27]認為，低水平的 TSH 會導致 PTC 的發病。
一些報道顯示，高 TSH 水平下，甲狀腺癌腺體外侵犯[22]和淋巴結轉移[28]的風險增加。Danilovic 等[18]的研究表明，較高的 TSH 水平增加甲狀腺結節的惡性風險，并影響其預后，而且增加了淋巴結轉移的機會。然而，本研究結果卻表明，腫瘤直徑、淋巴結轉移情況以及病灶個數與 TSH 水平無關。其阿米西·別孜爾見等[29]的研究中也證實了 TSH 水平與腫瘤直徑無相關性。在本研究中筆者還探究了 PTC 與年齡的相關性。結果表明，PTC 組患者的年齡小于良性組，并且隨年齡的增加 PTC 患病風險下降。
總之，本研究結果初步提示，TSH 水平是 PTC 發生的獨立危險因素，且隨著 TSH 水平上升，PTC 的患病風險增加。
